藥物合成反應(yīng)5

1、2021-11-14第五章 縮合反應(yīng)2021-11-14 定義：定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳鍵或碳碳鍵或碳-雜鍵雜鍵 反應(yīng)類型：反應(yīng)類型： -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) -羥烷基、羥烷基、 -羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng) , -環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)2021-11-14第一節(jié)第一節(jié) 醛

2、酮化合物之間的縮合一、羥醛縮合反應(yīng) 含有-活潑氫的醛或酮，在堿或酸催化下，與另一分子醛或酮進(jìn)行相互作用，形成-羥基醛或酮，然后失去一分子水，得到、 -不飽和醛或酮，這類反應(yīng)即為羥醛縮合反應(yīng)。 酸催化常用催化劑為硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、lewis酸； 堿催化常用催化劑有氫氧化鉀(鈉)、乙醇鈉、叔丁醇鋁、碳酸鉀等，一般根據(jù)反應(yīng)物的活性，選擇適當(dāng)?shù)拇呋瘎?021-11-141、醛或酮的自身縮合 利用該反應(yīng)可制備各種、-不飽和羰基化合物。+5naoh10%ch3cohch2chohch3choch2choh2021-11-14機(jī)理：機(jī)理：ch3cho+ ohch2cho慢h2och2

3、chochch3o快ch3cho+h2o快ch2chochch3ohch3ch ch2cho+ oh2021-11-14活性：酮活性：酮 brch2cooc2h5clch2cooc2h5xc cooc2h5r1r2chcooc2h5xr1xch2cooc2h5ch3cho + brch2cooc2h5zn/(ch3o)3b/thfr.t.ch3ch ch2cooc2h5oh(95%)2021-11-14除除zn以外，還可用以外，還可用mg、li、al等金屬等金屬如：如：ch2cooc2h5c6h5chohhnsi(ch3)32+lich2cooc2h5-78thf+-78thflich2coo

4、c2h5linsi(ch3)32c6h5choch3cooc2h5chcooc4h9tc(c6h5)2ohch3+(c6h5)2coch3chcooc4h9tbrmg +(81%)(91%)2021-11-14reformatsky的應(yīng)用的應(yīng)用 合成合成 -羥基羧酸酯羥基羧酸酯 合成合成 -羥基羧酸羥基羧酸 醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一2021-11-14chochcooc2h5brr+zn/phh/et2och chcooc2h5ohrh2och ccooc2h5r還原ch2chch2ohr氧化ch2chchor2021-11-14二、二、氯甲基化反應(yīng)和氨甲基化反應(yīng)氯甲基

5、化反應(yīng)和氨甲基化反應(yīng) 1. blanc氯甲基化反應(yīng)氯甲基化反應(yīng) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及芳香化合物用甲醛、氯化氫及zncl2或或alcl3或質(zhì)子酸處或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為blanc氯甲基化反應(yīng)。氯甲基化反應(yīng)。arhhchohclzncl2arch2clh2o+供電子基取代有利于反應(yīng)進(jìn)行；吸電子基取代不利于反應(yīng)進(jìn)行。供電子基取代有利于反應(yīng)進(jìn)行；吸電子基取代不利于反應(yīng)進(jìn)行。2021-11-14為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)coch3ohclch2ch2clcoch3ohclch2hcho/hclcoch3oh25302021-11-1

6、4arch2cl可轉(zhuǎn)化為：可轉(zhuǎn)化為：arch2oh, arch2or, archo, arch2cn, arch2nh2(r2)及延長(zhǎng)碳鏈及延長(zhǎng)碳鏈2021-11-14ch2clkcnch2(cooc2h5)2/etoch2cnch2coohch2clch2ch(cooc2h5)2ch2ch2cooh2021-11-142. mannich氨甲基化反應(yīng)氨甲基化反應(yīng) 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被結(jié)果活潑氫原子被 -氨甲基取代，得到氨甲基取代，得到 -氨基酮類化合物氨基酮類化合物(常稱為常稱為mannich堿堿)的反應(yīng)

7、稱為的反應(yīng)稱為mannich氨甲基化反應(yīng)。氨甲基化反應(yīng)。.hcl+rcoch2ch2nch3ch3h2o.hclhnch3ch3hchorcoch32021-11-14.hcl+rcoch2ch2nch3ch3h2o.hclhnch3ch3hchorcoch32021-11-14含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨胺可以是：仲胺、伯胺及氨2021-11-

8、14機(jī)理：機(jī)理：h+r2n ch2+h+hchorch2nr2ch2nr2rhh2or2nch2r2nch2ohr2nh親電取代反應(yīng)親電取代反應(yīng)2021-11-14nch3oh, co2nch3ocoohcooh+-2ph=5coohcoohoh2nch3ch2ch2chocho(90%)2021-11-143040nh(ch3)2nhhoacnhch2n(ch3)2+ hcho+(95%)2021-11-14用途用途制備制備c-氨甲基化產(chǎn)物氨甲基化產(chǎn)物michael 加成的反應(yīng)物加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換如親核試劑置換)制備多一個(gè)碳的同系物制備多一個(gè)碳的同系物2021-11-14n

9、hch2coohhcl/h2onch2cnnacn/h2o/etohnhch2n(ch3)2(70%)2021-11-14oh(ch3)2nhohch2n(ch3)2h2/ni,etoh+ hcho+ohch3(42%)2021-11-14三、其他縮合反應(yīng)三、其他縮合反應(yīng)1.wittig羰基成烯反應(yīng)羰基成烯反應(yīng) 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱wittig羰基成烯反應(yīng)，其羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三

10、苯膦稱為中烴代亞甲基三苯膦稱為wittig試劑。試劑。2021-11-14c or3r4(r)3pcr1r2+cr3r4r2r1c(r)3po+r：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等r1,r2,r3,r4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官 能團(tuán)的芳基和烷基等。能團(tuán)的芳基和烷基等。2021-11-14c or3r4(c6h5)3pcr1r2+cr3r4r2r1c(c6h5)3po(c6h5)3pocr1r2r4r3cr4r3cr2r1c+(c6h5)3po2021-11-14wittig反應(yīng)的特點(diǎn)：反應(yīng)的特點(diǎn)： 羰基被碳羰基

11、被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類 和和 -不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4-加成，加成， 可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素維生素a等的合成等的合成 合成的雙鍵能位于在能量不利的位置合成的雙鍵能位于在能量不利的位置2021-11-142.darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)縮水甘油酸酯的合成反應(yīng) 醛或酮在堿存在的條件下和醛或酮在堿存在的條件下和 -鹵代酯縮合生成鹵代酯縮合生成 , -環(huán)氧環(huán)氧羧酸酯羧酸酯(縮水甘油酸酯縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱為的反應(yīng)稱為darzens縮水甘油

12、酸酯的合縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)。成反應(yīng)。2021-11-14+rohnaxc crrr2ocooc2h5+ronar2chcooc2h5xc orrchrrcr2oco2c crrr2ocooh水解2021-11-143.diels-alder反應(yīng)反應(yīng) 含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為稱為diels-alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。用范圍廣，是合成

13、環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。2021-11-14rr1+r1rr1為吸電子基有利：為吸電子基有利： 如如-cho, -cor, -coor, -cn等等r為供電子基有利為供電子基有利2021-11-14順式加成順式加成:hhphph+oooccoohhphphhho2021-11-14內(nèi)向加成內(nèi)向加成:hhhhooo+ooo+2021-11-144、普爾金(perkin)反應(yīng)n芳香醛和酸酐在相應(yīng)羧酸鈉芳香醛和酸酐在相應(yīng)羧酸鈉( (鉀鉀) )存在下加熱縮存在下加熱縮合，得到合，得到、-不飽和芳香酸不飽和芳香酸( (肉桂酸肉桂酸) )，這，這種反應(yīng)叫普爾金反應(yīng)。反應(yīng)一般在種反應(yīng)叫普爾金反應(yīng)。反

14、應(yīng)一般在150150200200之間進(jìn)行。之間進(jìn)行。2021-11-145.克腦文蓋爾(knoevenagel)反應(yīng)n醛或酮在弱堿性(胺，吡啶或氨)催化劑存在下，與具有活潑h的化合物，例如丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯等，發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的、-不飽和化合物，這一反應(yīng)稱為克腦文蓋爾(knoevenagel)反應(yīng)：2021-11-146.克萊森(claisen)酯縮合反應(yīng)n在堿催化劑存在下，具有- h的酯與另一相同或不相同的酯羰基進(jìn)行縮合，脫去一分子醇，生成、-酮酸酯的反應(yīng)稱為克萊森(claisen)酯縮合反應(yīng)：n常用的催化劑為醇鈉。具有兩個(gè)、-h的酯用醇鈉處理，一般都可以順利發(fā)生酯縮合，

15、通式是：2021-11-14n第二節(jié)第二節(jié) 碳環(huán)化合物的合成碳環(huán)化合物的合成n1 1、三元環(huán)衍生物、三元環(huán)衍生物 n（1 1）1 1，3 3消去反應(yīng)消去反應(yīng)n在強(qiáng)堿存在下，從在強(qiáng)堿存在下，從-鹵代酸酯、鹵代酸酯、 -鹵代腈、鹵代腈、 -鹵代硫醚和鹵代硫醚和-鹵代砜等具有活潑鹵代砜等具有活潑h h的化合物起的化合物起-消去反應(yīng)，脫去鹵化氫生成三元環(huán)衍生物消去反應(yīng)，脫去鹵化氫生成三元環(huán)衍生物 。也。也可用其他的離去基團(tuán)合成三元環(huán)，例如用亞磺酸酯可用其他的離去基團(tuán)合成三元環(huán)，例如用亞磺酸酯或氧化三苯基瞵。或氧化三苯基瞵。2021-11-14菊酸酯的合成 n天然殺蟲(chóng)劑除蟲(chóng)菊酯的組分，二氯乙烯基二甲基環(huán)

16、丙烷羧酸，在結(jié)構(gòu)上，類似菊酸。在合成時(shí)，可以通過(guò)“1，3消去反應(yīng)”生成環(huán)丙烷。 2021-11-14(2)1+2環(huán)加成制備環(huán)丙烷n大多數(shù)涉及卡賓對(duì)烯鍵的加成。如果乙炔用于這種反應(yīng)，可以得到環(huán)丙烯衍生物。相應(yīng)的溴乙烯或乙酸烯醇酯可以制取雜原子取代的環(huán)丙烷或乙烯基環(huán)丙烷。 2021-11-14合成環(huán)丙烷所需的卡賓的合成方法n鹵代烴用強(qiáng)堿進(jìn)行-消除，脫去鹵化氫；n重氮化合物用銅催化分解；n偕二碘化物通過(guò)還原消除碘等。n一般在反應(yīng)物(烯烴)存在下，當(dāng)即形成卡賓中間體，一旦形成，迅速與烯反應(yīng)： 2021-11-14另外制備環(huán)丙烷的方法n一是利用兩個(gè)鹵素原子連在c1，c3上用鋅粉脫鹵素，可得環(huán)丙烷；n另一

17、方法是利用硫內(nèi)翁鹽對(duì)、不飽和羰基化合物的加成。未被活化的雙鍵不與硫內(nèi)翁鹽反應(yīng)，由于cs鍵的長(zhǎng)度超常，硫原子相對(duì)遠(yuǎn)離于與它相連的碳原子。所以在這些反應(yīng)中，主體位阻的重要性不大。 2021-11-142、四元環(huán)衍生物n1，3二鹵代烷對(duì)活性亞甲基化合物進(jìn)行分子內(nèi)烷基化，例如在強(qiáng)堿下，丙二酸酯與1，3二溴丙烷成環(huán)，生成環(huán)丁烷衍生物。 2021-11-143、五元環(huán)化合物 n用含有醛、酮和酯等雙官能團(tuán)直鏈狀化合物，如己二酸酯在堿（如乙醇鈉）的作用下進(jìn)行分子內(nèi)的clainsen縮合稱為dieckman反應(yīng)，得到環(huán)戊酮-2-二甲酸乙酯。2021-11-144、環(huán)己烷和環(huán)己烯衍生物n（1）diels-alde

18、r反應(yīng)（4十2）環(huán)加成反應(yīng)n diels-alder反應(yīng)具有高度的立體選擇性（順式加成)，是合成環(huán)己烷的最有效反應(yīng)之一： 2021-11-14（2）robinson增環(huán)反應(yīng)n活潑亞甲基化合物與、不飽和酮、酯、腈等起michael反應(yīng)，繼之起醇醛縮合反應(yīng)稱之為robinson增環(huán)反應(yīng)。在合成六元環(huán)烴，特別在甾體化合物有重要作用。2021-11-14（3）金屬有機(jī)化合物催化的環(huán)化反應(yīng)2021-11-14(4)苯環(huán)稠合的五元和六元環(huán)化合物n利用多聚磷酸使 或芳基烷酸起分子內(nèi)的friedel-crafts反應(yīng)，可以容易地合成2，3-二氫-1-茚酮和-四氫萘酮。n例如：雌性激素的重要原料6甲氧基2四氫萘酮的合成。 2021-11-14第三節(jié) 雜環(huán)化合物的合成n合成雜環(huán)化合物的方法很多，一般將雜環(huán)化合物解剖成兩部分，用一些常用的加成、縮合等反應(yīng)，由兩個(gè)開(kāi)鏈化合物合成。n一、五元雜環(huán)化合物合成n1、呋喃由糠醛去羰基或由1，4-二酮制得。n糠醛可用農(nóng)副產(chǎn)品稻糠、玉米芯處理得到。 2021-11-142、噻吩環(huán)合成n噻吩用丁烷與硫，丁烯與二氧化硫在高溫下反應(yīng)制得。n1，4-二酮與五硫化二磷一起加熱縮合，則生成噻吩環(huán)。2021-11-143、吡咯環(huán)合成