抗氧化應(yīng)激治療與糖尿病并發(fā)癥的防治

1、1抗氧化應(yīng)激治療抗氧化應(yīng)激治療與糖尿病并發(fā)癥的防治與糖尿病并發(fā)癥的防治本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供在線咨詢醫(yī)生在線咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：網(wǎng)址：http:/2主要內(nèi)容主要內(nèi)容 糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo)糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo) 高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros) 氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥 -硫辛酸，氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑 -硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：sydney trial3受累組織或器官 發(fā)生的變化并發(fā)癥 眼睛眼睛視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和小視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和小血管受損血管受損 視力下降，白內(nèi)障，視力下降，白內(nèi)障，最終可能失明最終可能失明腎臟腎臟腎臟的血管變厚，血液不能腎臟的血

2、管變厚，血液不能正常濾過(guò)正常濾過(guò) ；蛋白漏入尿中；蛋白漏入尿中腎臟功能減退；腎衰腎臟功能減退；腎衰竭竭 皮膚皮膚皮膚的血供變差，感覺(jué)喪失，皮膚的血供變差，感覺(jué)喪失，導(dǎo)致重復(fù)受傷導(dǎo)致重復(fù)受傷 潰瘍、深部的感染潰瘍、深部的感染（糖尿病潰瘍）；愈（糖尿病潰瘍）；愈合差合差 糖尿病導(dǎo)致的器官并發(fā)癥 4受累組織或器官 發(fā)生的變化 并發(fā)癥 血管血管大、小血管壁受損大、小血管壁受損,以致血管不能正常以致血管不能正常輸送氧氣輸送氧氣,并可能發(fā)生滲漏并可能發(fā)生滲漏.動(dòng)脈粥樣硬動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成并阻塞大中型動(dòng)脈化斑塊形成并阻塞大中型動(dòng)脈循環(huán)不良導(dǎo)致傷口愈合差，循環(huán)不良導(dǎo)致傷口愈合差，心臟病、卒中、手足壞疽、心臟

3、病、卒中、手足壞疽、陽(yáng)痿及感染陽(yáng)痿及感染 神經(jīng)神經(jīng)葡萄糖代謝異常及血液供應(yīng)不足導(dǎo)致葡萄糖代謝異常及血液供應(yīng)不足導(dǎo)致神經(jīng)病變神經(jīng)病變 一側(cè)或兩側(cè)下肢突然或逐一側(cè)或兩側(cè)下肢突然或逐漸無(wú)力；手足感覺(jué)減退或漸無(wú)力；手足感覺(jué)減退或疼痛；神經(jīng)的慢性損害疼痛；神經(jīng)的慢性損害 自主神經(jīng)自主神經(jīng)調(diào)控血壓及消化過(guò)程的神經(jīng)受損調(diào)控血壓及消化過(guò)程的神經(jīng)受損 血壓波動(dòng)；吞咽困難及消血壓波動(dòng)；吞咽困難及消化道功能改變，伴有腹瀉化道功能改變，伴有腹瀉 糖尿病導(dǎo)致的器官并發(fā)癥 5如果如果 “如果糖尿病沒(méi)有血管并發(fā)癥，糖尿病將不再是一個(gè)重大的公共健康難題” 第64屆ada大會(huì)banting獎(jiǎng)得主brownlee博士6糖尿病的治

4、療目標(biāo)糖尿病的治療目標(biāo) 控制血糖 飲食調(diào)整和身體鍛煉 血糖的藥物控制 胰島素替代治療 口服降血糖藥物：促泌劑、增敏劑、糖苷酶抑制劑等 控制血糖的主要目的是預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生 并發(fā)癥的治療7診斷診斷-治療技術(shù)的發(fā)展治療技術(shù)的發(fā)展igr(igf/igt)代謝綜合征血糖控制并發(fā)癥治療和預(yù)防l血糖水平的診斷切割點(diǎn)在逐漸向低處移動(dòng)l臨床分型在向著病因?qū)W分型方向邁進(jìn)l并發(fā)癥的治療和預(yù)防越來(lái)越受到重視*8主要內(nèi)容主要內(nèi)容 糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo)糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo) 高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros) 氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥 -硫辛酸，硫辛酸，氧化應(yīng)

5、激的強(qiáng)效抑制劑氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑 -硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：sydney trial9回顧：自由基的生成回顧：自由基的生成 + e- + e- + e- + e - o2 o2-. h2o2 oh h2o 超氧化物自由基超氧化物自由基過(guò)氧化氫自由基過(guò)氧化氫自由基羥自由基羥自由基2h+h-,h2oh-10反應(yīng)性氧自由基反應(yīng)性氧自由基 (ros, reactive oxygen species) 由氧誘發(fā)的自由基稱為反應(yīng)性氧自由基由氧誘發(fā)的自由基稱為反應(yīng)性氧自由基 如超氧陰離子（如超氧陰離子（o2-）、羥自由基（）、羥自由基（oh）等非脂性自由基。）等非脂性自由基。 氧自由基與多聚不

6、飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物如烷自由基（如烷自由基（l-）、烷氧基（）、烷氧基（lo-）、烷過(guò)氧基（）、烷過(guò)氧基（loo-）等屬于脂性自由基等屬于脂性自由基 反應(yīng)性氧自由基的性質(zhì)極為活潑，易于失去電子反應(yīng)性氧自由基的性質(zhì)極為活潑，易于失去電子（氧化）或奪取電子（還原），特別是其氧化作用（氧化）或奪取電子（還原），特別是其氧化作用強(qiáng)，具有強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、葡萄糖氧化等作強(qiáng)，具有強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、葡萄糖氧化等作用用11高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros)來(lái)源來(lái)源 共同機(jī)制共同機(jī)制線粒體超氧化物生成過(guò)多線粒體

7、超氧化物生成過(guò)多ref: brownlee m. nature. 2001, 13; 414(6865): 813-20 12細(xì)胞代謝過(guò)程中，線粒體將葡萄糖和氧細(xì)胞代謝過(guò)程中，線粒體將葡萄糖和氧轉(zhuǎn)換為能量。氧自由基也作為通常的副轉(zhuǎn)換為能量。氧自由基也作為通常的副產(chǎn)品形成。產(chǎn)品形成。高反應(yīng)性氧自由高反應(yīng)性氧自由基可與其他分子基可與其他分子綁縛在一起，損綁縛在一起，損傷細(xì)胞蛋白和細(xì)傷細(xì)胞蛋白和細(xì)胞膜。線粒體內(nèi)胞膜。線粒體內(nèi)的的dna分子本身分子本身也非常易感也非常易感線粒體內(nèi)dna損害細(xì)胞核內(nèi)dna損害細(xì)胞膜損害細(xì)胞膜染色體線粒體能量氧自由基（超氧化物）氧自由基（超氧化物）與未配對(duì)電子（黑點(diǎn)）與未

8、配對(duì)電子（黑點(diǎn)）超氧化歧化酶防御氫過(guò)氧化物過(guò)氧化氫酶機(jī)體抗氧化防御通過(guò)壓制大多數(shù)但不是所有的自由基機(jī)體抗氧化防御通過(guò)壓制大多數(shù)但不是所有的自由基來(lái)限制損害。例如，超氧化歧化酶幫助將氧自由基超來(lái)限制損害。例如，超氧化歧化酶幫助將氧自由基超氧化物轉(zhuǎn)換為氫過(guò)氧化物（也有害），氫過(guò)氧化物接氧化物轉(zhuǎn)換為氫過(guò)氧化物（也有害），氫過(guò)氧化物接著在過(guò)氧化氫酶幫助下被轉(zhuǎn)換為氧分子和水分子著在過(guò)氧化氫酶幫助下被轉(zhuǎn)換為氧分子和水分子ros的損害及機(jī)體的生理防御的損害及機(jī)體的生理防御13rosros的危害的危害細(xì)胞膜磷脂蛋白質(zhì)合成dna 合成14ros過(guò)多，氧化應(yīng)激引起鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng)過(guò)多，氧化應(yīng)激引起鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng)超氧陰離

9、子（超氧陰離子（o2-)羥自由基（羥自由基（oh）h2o2氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激（osos）氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大activating stress sensitive pathways高血糖高血糖葡萄糖代謝異常葡萄糖代謝異常反應(yīng)性氧自由基（反應(yīng)性氧自由基（ros）產(chǎn)生過(guò)多）產(chǎn)生過(guò)多或抗氧化酶類活性下降或抗氧化酶類活性下降糖尿病并發(fā)癥直接破壞血管細(xì)胞間接破壞細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)15 過(guò)度熱量攝入過(guò)度熱量攝入/ /運(yùn)動(dòng)減少引起細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和游離脂運(yùn)動(dòng)減少引起細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發(fā)肪酸增高，引發(fā)氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 細(xì)胞細(xì)胞氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激功能降低，發(fā)生糖尿病功能降低，發(fā)生糖尿病 肌肉

10、、脂肪肌肉、脂肪組織氧化應(yīng)激組織氧化應(yīng)激胰島素抵抗胰島素抵抗 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào) 動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生心血管疾病發(fā)生心血管疾病 3 3者之間的互動(dòng)加重?fù)p害者之間的互動(dòng)加重?fù)p害細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的結(jié)局細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的結(jié)局antonio ceriello ，atvb. 2004;24:81616人體自行制造的抗氧化物質(zhì)人體自行制造的抗氧化物質(zhì)antioxidant insides the body 人體內(nèi)有數(shù)種自行制造的抗氧化物質(zhì)，是人體人體內(nèi)有數(shù)種自行制造的抗氧化物質(zhì)，是人體對(duì)抗過(guò)氧化物（自由基）的第一道防線對(duì)抗過(guò)氧化物（自由基）的第一道防線 可以在

11、過(guò)氧化物產(chǎn)生時(shí)即刻發(fā)揮作用可以在過(guò)氧化物產(chǎn)生時(shí)即刻發(fā)揮作用 利用氧化利用氧化-還原作用，將過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為毒害還原作用，將過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為毒害較低或無(wú)害的物質(zhì)較低或無(wú)害的物質(zhì)17人體自行制造的抗氧化物質(zhì)人體自行制造的抗氧化物質(zhì)antioxidant insides the body 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, sod) 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase, gshp) 過(guò)氧化氫酶（過(guò)氧化氫酶（catalase） 低分子抗氧化物質(zhì)：低分子抗氧化物質(zhì)：vit c, vit e, gsh 清除對(duì)細(xì)胞有毒性作

12、用的自由基清除對(duì)細(xì)胞有毒性作用的自由基 生理狀態(tài)下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)生理狀態(tài)下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)平衡狀態(tài)18氧自由基 ( ros )o2 （超氧陰離子）ho （羥自由基 ）o1/2 （單線態(tài)氧） h2o2 （過(guò)氧化氫）loo （烷過(guò)氧基）抗氧化防御系統(tǒng)超氧化物歧化酶（sod）過(guò)氧化氫酶（cat）谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（gst ）vit evit cgsh機(jī)體的氧化與抗氧化19體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的局限體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的局限 不可口服補(bǔ)充不可口服補(bǔ)充 進(jìn)入胃時(shí)會(huì)被胃酸破壞而失效進(jìn)入胃時(shí)會(huì)被胃酸破壞而失效20主要內(nèi)容主要內(nèi)容 糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo)糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療

13、目標(biāo) 高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros) 氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥 -硫辛酸，硫辛酸，氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑 -硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：sydney trial21氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（os，oxidative stress ） 氧化應(yīng)激是指組織或細(xì)胞中自由基氧化應(yīng)激是指組織或細(xì)胞中自由基/ /抗氧化物比值不抗氧化物比值不平衡的狀態(tài)平衡的狀態(tài)尤指自由基過(guò)剩，抗氧化物被過(guò)度耗損的失衡狀態(tài)尤指自由基過(guò)剩，抗氧化物被過(guò)度耗損的失衡狀態(tài) 氧化傷害氧化傷害多鏈不飽和脂肪酸、糖類、蛋白質(zhì)及核酸多鏈不飽和脂肪酸、糖類、蛋白質(zhì)及核酸

14、對(duì)細(xì)胞氧化還原、離子平衡、細(xì)胞訊號(hào)及基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影對(duì)細(xì)胞氧化還原、離子平衡、細(xì)胞訊號(hào)及基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響響 氧化應(yīng)激嚴(yán)重傷害細(xì)胞周期及凋亡過(guò)程22ros損傷的主要靶器官損傷的主要靶器官v血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞等。血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞等。v內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的第一道防線。內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的第一道防線。v糖尿病早期既已存在內(nèi)皮功能降低糖尿病早期既已存在內(nèi)皮功能降低v在糖尿病前期亦存在內(nèi)皮功能降低在糖尿病前期亦存在內(nèi)皮功能降低2324硝基酪氨酸硝基酪氨酸 ( mol/l)r=0.38p0.02血糖血糖 (mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化應(yīng)激型糖尿病患者的氧化應(yīng)激隨

15、血糖水平升高而增加隨血糖水平升高而增加ceriello a et al. circulation 2002;106:1211-8.25高血糖引起高血糖引起ros增多的原因增多的原因 葡萄糖的自氧化葡萄糖的自氧化:有研究證實(shí)高糖環(huán)境下的內(nèi)有研究證實(shí)高糖環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞，可通過(guò)皮細(xì)胞，可通過(guò)pkc依賴的依賴的nadph氧化酶的氧化酶的激活來(lái)刺激激活來(lái)刺激ros的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。 糖基化及晚期糖基化終產(chǎn)物的形成糖基化及晚期糖基化終產(chǎn)物的形成:age可與可與rage相互作用并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加相互作用并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加vcam-1的表達(dá)，并增加單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮的表達(dá)，并增加單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮 多元醇

16、途徑多元醇途徑 :26ros增多的病理生理意義增多的病理生理意義 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損血管內(nèi)皮細(xì)胞受損 ：ros可釋放到細(xì)胞外，可釋放到細(xì)胞外，失活失活no而損傷內(nèi)皮功能而損傷內(nèi)皮功能 血管平滑肌受損血管平滑肌受損 ：平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、：平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、移行及肥大移行及肥大 age與與nfb ： 它激活那些與炎性過(guò)程有關(guān)它激活那些與炎性過(guò)程有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，如的基因轉(zhuǎn)錄，如tnf-、細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞粘附分子1及血及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。 對(duì)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用對(duì)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用 27糖尿病的血管并發(fā)癥 血管內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于高血糖環(huán)境中，是高血管內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于

17、高血糖環(huán)境中，是高血糖的所致氧化應(yīng)激主要靶細(xì)胞血糖的所致氧化應(yīng)激主要靶細(xì)胞ros通過(guò)激活聚（adp-核糖基）聚合酶(parp)抑制gapdh細(xì)胞漿細(xì)胞漿高血糖ros parp細(xì)胞核細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶活性下降gapdh ageage形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥多元醇通路多元醇通路 活活性性 pkcpkc激活激活 nf-nf-b b adapted from presentation of michael brownlee,64th ada,2004線粒體線粒體29高血糖導(dǎo)致組織損害的高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑大途徑 多元醇途徑激活多元醇途徑激活 age增加增

18、加 pkc激活激活 己糖胺途徑激活己糖胺途徑激活30營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及運(yùn)動(dòng)缺乏及運(yùn)動(dòng)缺乏細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及葡萄糖及ffa增高、超載增高、超載氧化氧化應(yīng)激應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞受損受損細(xì)胞細(xì)胞胰島素分泌胰島素分泌功能受損功能受損肌肉及肌肉及脂肪組織脂肪組織胰島素抵抗胰島素抵抗心血管疾病心血管疾病代謝綜合征代謝綜合征igt（餐后高血糖）（餐后高血糖）糖尿?。ㄩL(zhǎng)期高血糖）糖尿病（長(zhǎng)期高血糖）arterioscler thromb vasc biol. 2004;24:816-823.氧化應(yīng)激-引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”31rosstress32ada 2004年年banting

19、 獎(jiǎng)獎(jiǎng)the pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制33氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路己糖胺通路活性age 形成多元醇通路活性視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變腎臟病變腎臟病變血管病變血管病變白內(nèi)障白內(nèi)障神經(jīng)病變神經(jīng)病變高血糖高血糖糖尿病晚期并發(fā)癥氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激pkc 激活氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激34過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的gapdh(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過(guò)度利用。磷酸甘油醛脫氫

20、酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過(guò)度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑增加激活己糖胺和多元醇途徑,此時(shí)細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（此時(shí)細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（dhap）轉(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停ǎ┺D(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停╠ag）增加，激活）增加，激活pkc；丙糖過(guò)多轉(zhuǎn)化；丙糖過(guò)多轉(zhuǎn)化為為age的前體甲基乙二醛；的前體甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖n n乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸brownlee m. nature. 2001,13;414(6865):813-20. 甲基乙二醛35多元醇途徑醛糖還

21、原酶以nadph為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山梨醇。如果細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性過(guò)高，耗盡了還原型谷胱甘肽（gsh），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。山梨醇脫氫酶（sdh）以nad為輔酶，將山梨醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰?6多元醇途徑的新發(fā)現(xiàn)葡萄糖葡萄糖 山梨醇山梨醇 果糖果糖nadph nadp+nad+ nadhage途徑途徑nadh / nad+ 磷酸甘油醛磷酸甘油醛脫氫酶（脫氫酶（gapdh）磷酸丙糖磷酸丙糖age前體前體甲基乙二醛甲基乙二醛二?；视投；视蚫agnadphgssgss抗氧化劑抗氧化劑gsh gsh xpkc途徑氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激age前體損傷血管細(xì)胞的

22、前體損傷血管細(xì)胞的3個(gè)途徑個(gè)途徑細(xì)胞內(nèi)age前體前體細(xì)胞內(nèi)蛋白細(xì)胞內(nèi)蛋白共價(jià)修飾共價(jià)修飾 蛋白功能改變蛋白功能改變age前體前體共價(jià)修飾共價(jià)修飾 細(xì)胞基質(zhì)蛋白細(xì)胞基質(zhì)蛋白膠原蛋白交聯(lián)膠原蛋白交聯(lián)細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì) 血漿血漿 age前體前體共價(jià)修飾共價(jià)修飾 血漿蛋白血漿蛋白靶細(xì)胞靶細(xì)胞ageage受體受體級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)ros 38ages形成的作用：氧化應(yīng)激效應(yīng)放大形成的作用：氧化應(yīng)激效應(yīng)放大 直接作用直接作用 ages造成毛細(xì)血管基底膜增厚，管腔狹窄，最終造成毛細(xì)血管基底膜增厚，管腔狹窄，最終引起糖尿病并發(fā)癥引起糖尿病并發(fā)癥 間接作用間接作用 ages的自氧化以及與其細(xì)胞膜上的的自氧化以及與其

23、細(xì)胞膜上的ages受體受體（rage）結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)）結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子激活轉(zhuǎn)錄因子nfkb，改變細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)，改變細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)39pkc激活：高血糖增加了二酯酰甘油（dag)含量，激活pkc、，產(chǎn)生一系列效應(yīng)血流異常血流異常血管滲透性血管生成血管滲透性血管生成毛細(xì)血管閉塞毛細(xì)血管閉塞血管閉塞血管閉塞炎癥前基因表達(dá)炎癥前基因表達(dá)多重作用多重作用膠原質(zhì)輔酶氧化酶纖維蛋白原溶解作用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因-核轉(zhuǎn)錄因子 纖溶酶原激活劑抑制因子-1 二酯酰甘油40己糖胺途徑激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（gfat）的作用下轉(zhuǎn)變成6磷酸葡

24、糖胺。在o-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（ogt)作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上n乙酰葡糖胺（glcnac）。過(guò)多的glcnac可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)pai-1、tgf1的產(chǎn)生41氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路己糖胺通路活性age 形成多元醇通路活性視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變腎臟病變腎臟病變血管病變血管病變白內(nèi)障白內(nèi)障神經(jīng)病變神經(jīng)病變高血糖高血糖糖尿病晚期并發(fā)癥氧化應(yīng)激放大氧化應(yīng)激放大pkc 激活氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激42氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大 oxidative stress - pathways阻斷上述途徑可以減輕糖尿病并發(fā)癥43醛糖

25、還原酶抑制劑可防止糖尿病引起的神經(jīng)醛糖還原酶抑制劑可防止糖尿病引起的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢傳導(dǎo)速度減慢age抑制劑可阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的晚期抑制劑可阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的晚期結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變pkc抑制劑可阻斷早期糖尿病視網(wǎng)膜改變抑制劑可阻斷早期糖尿病視網(wǎng)膜改變證據(jù)：上述途徑的阻斷可以減輕糖尿病并發(fā)癥44治療并發(fā)癥的新靶點(diǎn)治療并發(fā)癥的新靶點(diǎn) 代謝信號(hào)通道阻斷劑代謝信號(hào)通道阻斷劑 vitb1衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛和衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛和6磷酸果磷酸果糖的形成，減少糖的形成，減少age和和pkc途徑損害；苯磷硫胺可阻斷視途徑損害；苯磷硫胺可阻斷視網(wǎng)膜病變）網(wǎng)膜病變） parp抑

26、制劑（可全面阻斷抑制劑（可全面阻斷4大代謝途徑）大代謝途徑） 氧自由基清除劑氧自由基清除劑 右旋右旋硫辛酸（硫辛酸（可全面阻斷可全面阻斷4大代謝途徑，大代謝途徑，可阻斷腎小球系可阻斷腎小球系膜基質(zhì)增生）膜基質(zhì)增生） 超氧化物歧化酶或催化類似物（可預(yù)防糖尿病腎?。┏趸锲缁富虼呋愃莆铮深A(yù)防糖尿病腎病）45氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大氧化應(yīng)激效應(yīng)的放大 -阻斷多途徑氧化應(yīng)阻斷多途徑氧化應(yīng)激效應(yīng)的進(jìn)程激效應(yīng)的進(jìn)程高血糖葡萄糖自氧化氧化應(yīng)激糖尿病并發(fā)癥多元醇途徑age形成阻斷多途徑阻斷多途徑阻斷多途徑阻斷多途徑氧氧氧化應(yīng)激奧力寶奧力寶(-硫辛酸硫辛酸)阻斷多途徑氧化應(yīng)激效應(yīng)的進(jìn)程阻斷多途徑氧化應(yīng)激效應(yīng)的

27、進(jìn)程46主要內(nèi)容主要內(nèi)容 糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo)糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo) 高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros) 氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥 -硫辛酸，硫辛酸，氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑 -硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：sydney trial47抗氧化劑抑制氧化應(yīng)激的基本模式抗氧化劑抑制氧化應(yīng)激的基本模式48l自由基清除作用的特異性l金屬螯合能力l與其它抗氧化劑相互作用l對(duì)基因表達(dá)的效應(yīng)l考慮其防治作用的另外一些重要判定條件：l可吸收性和生物利用度l在組織、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液中的濃度l作用環(huán)境（在液相還是膜微區(qū)中/兩者中均可

28、） 抗氧化劑的判定條件49硫辛酸的藥代動(dòng)力學(xué)硫辛酸的藥代動(dòng)力學(xué) -硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，t1/2=0.5h 肝臟可能是硫辛酸的主要消除器官肝臟可能是硫辛酸的主要消除器官 主要代謝物為主要代謝物為4，6-二甲基巰基己酸二甲基巰基己酸 -硫辛酸主要以其代謝物的形式經(jīng)尿排泄硫辛酸主要以其代謝物的形式經(jīng)尿排泄50硫辛酸：獨(dú)特的氧化還原劑硫辛酸：獨(dú)特的氧化還原劑 氧化氧化-還原態(tài)可逆變化還原態(tài)可逆變化 當(dāng)硫辛酸遇到一個(gè)自由基，連接硫原子的鍵就會(huì)打開(kāi)，每當(dāng)硫辛酸遇到一個(gè)自由基，連接硫原子的鍵就會(huì)打開(kāi)，每個(gè)硫原子同一個(gè)電子結(jié)合在一起，硫辛酸（個(gè)硫原子同一個(gè)電子結(jié)合在一起，硫辛酸（a

29、la）二氫二氫硫辛酸（硫辛酸（dhla） 當(dāng)二氫硫辛酸碰到需要電子的自由基，它就釋放電子重新當(dāng)二氫硫辛酸碰到需要電子的自由基，它就釋放電子重新生成硫生成硫-硫鍵，二氫硫辛酸（硫鍵，二氫硫辛酸（dhla）硫辛酸（硫辛酸（ala）- 2 e+ 2 e51硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-還原態(tài)對(duì)能夠清除多種還原態(tài)對(duì)能夠清除多種ros氧化劑 硫辛酸（ala）二氫硫辛酸（dhla）過(guò)氧化氫 單線態(tài)氧 -羥自由基 一氧化氮自由基 超氧化物自由基- 次氯酸 過(guò)氧亞硝酸 氫過(guò)氧自由基- 52硫辛酸硫辛酸的生理與臨床意義的生理與臨床意義 全能抗氧劑，細(xì)胞內(nèi)外阻斷氧化應(yīng)激全能抗氧劑，細(xì)胞內(nèi)外阻斷氧化應(yīng)激 基因保護(hù)基因保

30、護(hù) 心臟保護(hù)心臟保護(hù) 神經(jīng)再生神經(jīng)再生 阻止白內(nèi)障形成阻止白內(nèi)障形成53心臟自主神經(jīng)病變心臟自主神經(jīng)病變 在心臟自主神經(jīng)病變患者中在心臟自主神經(jīng)病變患者中(德國(guó)心臟自主神德國(guó)心臟自主神經(jīng)病變研究，經(jīng)病變研究，dekan)，每天口服硫辛酸，每天口服硫辛酸800mg共共4個(gè)月可顯著改善心率變異和個(gè)月可顯著改善心率變異和qtqt間期間期校正值。校正值。 dekan研究研究(德國(guó)心臟自主神經(jīng)病變研究，德國(guó)心臟自主神經(jīng)病變研究，1997年年) 54 - -硫辛酸對(duì)于硫辛酸對(duì)于iiii型糖尿病葡萄糖代謝型糖尿病葡萄糖代謝及胰島素敏感性的作用及胰島素敏感性的作用 19951995年，年，jacobjacob

31、等人首次報(bào)道了單次靜脈應(yīng)用等人首次報(bào)道了單次靜脈應(yīng)用1000mg 1000mg - -硫辛酸可以明顯增加硫辛酸可以明顯增加iiii型糖尿病人型糖尿病人胰島素刺激的代謝清除率（胰島素刺激的代謝清除率（mcrmcr）以及胰島素）以及胰島素敏感性。研究病人（敏感性。研究病人（1313例）單純依靠飲食控制例）單純依靠飲食控制或飲食加格列苯脲，血糖控制良好。在或飲食加格列苯脲，血糖控制良好。在 - -硫硫辛酸治療后，葡萄糖輸注率增加辛酸治療后，葡萄糖輸注率增加4747（p p0.050.05），代謝清除率提高），代謝清除率提高5555（p p0.050.05），胰島素敏感性提高），胰島素敏感性提高575

32、7（p p0.050.05）。）。 55 - -硫辛酸可以作為一個(gè)安全有效的胰硫辛酸可以作為一個(gè)安全有效的胰島素增敏輔助治療藥物島素增敏輔助治療藥物 臨床研究顯示靜脈應(yīng)用臨床研究顯示靜脈應(yīng)用a-a-硫辛酸可以明顯提高硫辛酸可以明顯提高iiii型糖尿病患者的胰島素敏感性。而且，對(duì)型糖尿病患者的胰島素敏感性。而且，對(duì)a-a-硫辛酸用于糖尿病神經(jīng)病變的臨床研究也同樣硫辛酸用于糖尿病神經(jīng)病變的臨床研究也同樣提示效果顯著。提示效果顯著。a-a-硫辛酸可作為一個(gè)胰島素增硫辛酸可作為一個(gè)胰島素增敏的安全有效的附加治療劑。敏的安全有效的附加治療劑。 此外，此外， a-a-硫辛酸硫辛酸能一定程度降低血糖水平能一

33、定程度降低血糖水平56硫辛酸：氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制劑硫辛酸：氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制劑 雙重的兼容性 水脂兼溶，極易吸收 容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞內(nèi)外均能發(fā)揮抗氧化作用 清除多種ros 提高機(jī)體抗氧化防御功能 兼具氧化-還原作用的抗氧化劑 自身再循環(huán)和增加其他抗氧化劑的效果 增強(qiáng)抗氧化劑網(wǎng)絡(luò)（vc,ve,gsh）57硫辛酸（硫辛酸（alpha lipoic acid）小結(jié)）小結(jié) 強(qiáng)力抗氧化劑，清除多種自由基強(qiáng)力抗氧化劑，清除多種自由基 阻斷高血糖等病理因素導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài)阻斷高血糖等病理因素導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài) 治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病周圍神經(jīng)治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病周圍神經(jīng)病變等病變等

34、58主要內(nèi)容主要內(nèi)容 糖尿病：流行病學(xué)與治療目標(biāo)糖尿?。毫餍胁W(xué)與治療目標(biāo) 葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ros) 氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥 -硫辛酸，硫辛酸，氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑 -硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：硫辛酸的臨床評(píng)價(jià)：sydney trial59sydney trial the sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with -lipoic acid by the sydney trial study group, leaded by dan zige

35、ler md published: diabetes care, volume 26, number 3, march 200360sydney trial簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 ala治療糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀 方法：方法： 單中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)單中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn) 受試者：糖尿病周圍神經(jīng)病變病人，受試者：糖尿病周圍神經(jīng)病變病人，n=120 ala組：組：600 mg, iv. ，5天周，用藥天周，用藥14天。天。 n=60 pla組：安慰劑組：安慰劑 (核黃素核黃素0.04mg), n=60 觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)： tss（total sy

36、mptom score，癥狀總分），癥狀總分） nsc （ neuropathy symptom & change score神經(jīng)癥狀改善評(píng)分神經(jīng)癥狀改善評(píng)分 ）ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-661sydney trial：tss評(píng)分評(píng)分 評(píng)估的癥狀包括：刀割樣痛、燒灼感、針刺樣痛和麻木 tss 癥狀評(píng)分 （range：014. 64）3.332.331.330經(jīng)常經(jīng)常3.662.661.660持續(xù)持續(xù)3.002.001.000偶發(fā)偶發(fā)重度重度中度中度輕度輕度無(wú)無(wú)頻度頻度程程 度度癥狀：刀割樣痛3.332.331

37、.330經(jīng)常經(jīng)常3.662.661.660持續(xù)持續(xù)3.002.001.000偶發(fā)偶發(fā)重度重度中度中度輕度輕度無(wú)無(wú)頻度頻度程程 度度癥狀：燒灼感3.332.331.330經(jīng)常經(jīng)常3.662.661.660持續(xù)持續(xù)3.002.001.000偶發(fā)偶發(fā)重度重度中度中度輕度輕度無(wú)無(wú)頻度頻度程程 度度癥狀：針刺樣痛3.332.331.330經(jīng)常經(jīng)常3.662.661.660持續(xù)持續(xù)3.002.001.000偶發(fā)偶發(fā)重度重度中度中度輕度輕度無(wú)無(wú)頻度頻度程程 度度癥狀：麻木ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-662sydney trial：nsc評(píng)分評(píng)分 癥狀數(shù)目癥狀數(shù)目 ( number ) 癥狀嚴(yán)重度癥狀嚴(yán)重度(severity) 總嚴(yán)重度總嚴(yán)重度= 數(shù)目數(shù)目癥狀嚴(yán)重程度（癥狀嚴(yán)重程度（1=輕，輕，2=中，中，3=重）重） 癥狀變化癥狀變化 (change) 未變化：未變化：0 有好轉(zhuǎn)：有好轉(zhuǎn)：1=輕微好轉(zhuǎn)、輕微好轉(zhuǎn)、2=中度好轉(zhuǎn)、中度好轉(zhuǎn)、3=明顯好轉(zhuǎn)明顯好轉(zhuǎn) 惡化：分別為惡化：分別為-1、-2、-3 ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-663sydney trial：ala明顯改善明顯改善t