AS免疫機(jī)制學(xué)習(xí)課程

1、2005-8-151一、前 言 ASAS病變的炎癥性質(zhì)以及一系列炎性因子在ASAS病變形成中的關(guān)鍵作用幾已成為共識(shí)。 但數(shù)以百計(jì)的危險(xiǎn)因素如何啟動(dòng)炎癥過(guò)程而促成ASAS病變發(fā)生發(fā)展卻還是個(gè)未解的問(wèn)題。 天然免疫的模式識(shí)別理論的提出將開辟ASAS病變發(fā)生發(fā)展機(jī)理研究的新領(lǐng)域。第1頁(yè)/共55頁(yè)第一頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-152二、天然免疫模式識(shí)別理論要點(diǎn) 美國(guó)免疫學(xué)家JanewayJaneway提出天然免疫的模式識(shí)別理論，強(qiáng)調(diào)天然免疫對(duì)獲得性免疫的指導(dǎo)和調(diào)控作用，指出抗原遞呈細(xì)胞（APCAPC）是緊密地連接天然免疫與獲得性免疫的橋梁。 天然免疫系統(tǒng)通過(guò)APCAPC上的模式識(shí)別

2、受體(PRR)(PRR)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMP)(PAMP)，區(qū)別“自己”與“非己”及無(wú)害“非己”和病原體相關(guān)“非己”, ,并籍抗原遞呈和共刺激信號(hào)兩個(gè)環(huán)節(jié)賦予獲得性免疫識(shí)別“自己”“非己”的能力。第2頁(yè)/共55頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-153病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式（p pathogen-associated molecular patternathogen-associated molecular pattern） PAMPPAMP是指一大組或某幾大組病原體所共有的一種分子模式(molecule pattern)(molecule pattern)

3、，而非某一特定結(jié)構(gòu)。 PAMPPAMP是病原體的保守結(jié)構(gòu)成分且對(duì)其生存是必要的, ,如發(fā)生突變, ,將使病原體死亡或喪失致病性。 PAMPPAMP不同于宿主機(jī)體自身成分。 第3頁(yè)/共55頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-154 Janeway提出模式識(shí)別理論，將天然免疫針對(duì)的主要靶分子信號(hào)稱為病原相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP），將其相應(yīng)的識(shí)別受體稱為模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor,PRR）。 PAMP主要指廣泛存在于病原體細(xì)胞表面的分子標(biāo)志，如酵母細(xì)胞壁上的甘露糖、以

4、及各種細(xì)菌的細(xì)胞壁成分如脂多糖、多肽糖、胞壁酸等，這些分子在進(jìn)化過(guò)程中都趨于保守。第4頁(yè)/共55頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-155模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor)(pattern recognition receptor) 與PAMPPAMP相應(yīng)的識(shí)別受體稱為模式識(shí)別受體（PRRPRR）。 已克隆的PRRPRR大多屬于TollToll樣受體(TLRs)(TLRs)家族, , 清道夫受體特別是SR-A1SR-A1也具有PRRPRR功能。 TLRsTLRs廣泛表達(dá)在各種淋巴細(xì)胞表面，包括非特異性免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

5、、肥大細(xì)胞，和特異性免疫淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。 其中單核細(xì)胞分化的樹突狀細(xì)胞是唯一表達(dá)所有5 5種TLRTLR的細(xì)胞, ,也是唯一表達(dá)TLR3TLR3的細(xì)胞。 第5頁(yè)/共55頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1561.1.病原微生物感染 相關(guān)病原體的研究包括肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等。相關(guān)病原體的研究包括肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等。 其中肺炎衣原體在其中肺炎衣原體在ASAS斑塊發(fā)生中的作用已有較多研究，但現(xiàn)在認(rèn)為單一的病原體感染在斑塊發(fā)生中的作用已有較多研究，但現(xiàn)在認(rèn)為單一的病原體感染在ASAS中的作用可能

6、很中的作用可能很小，而多重感染并存則是影響心血管疾病的重要因素。小，而多重感染并存則是影響心血管疾病的重要因素。 第6頁(yè)/共55頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-157內(nèi)毒素的作用Control GroupEndotoxin Group第7頁(yè)/共55頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-158GroupvWF(%) tPA activity PAI activity (Iu/mg protein) (Au/mg protein)Endotoxin0.5560.048* 0.2270.048*5.360.28*Control0.1000.050 0.6430.08

7、01.250.40* P0.05 compared with control.內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響第8頁(yè)/共55頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-159ControlCoronary Artery from Patient 肺炎衣原體第9頁(yè)/共55頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1510Percentage of IntrocellularPercentage of IntrocellularCholesterol esterCholesterol ester12.612.636.836.854.878

8、.30 02020404060608080100100A1A1A2A2B1B1B2B2C1C1C2C2GroupGroupCE/TC(%)CE/TC(%)A1: ControlA2: 106 IFUs/L AR-39B1: 10 mg/L LDLB2: 10 mg/L LDL+ 106 IFUs/L AR-39C1: 10 mg/L oxLDLC2: 10 mg/L oxLDL+ 106 IFUs/L AR-39肺炎衣原體對(duì)細(xì)胞膽固醇蓄積的影響肺炎衣原體對(duì)細(xì)胞膽固醇蓄積的影響第10頁(yè)/共55頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1511A1:A1:對(duì)照組對(duì)照組 A2:cpn A2

9、:cpn B1:LDL B2:LDL+cpn B1:LDL B2:LDL+cpn C1:ox-LDL C2: ox-LDL +cpnC1:ox-LDL C2: ox-LDL +cpn肺炎衣原體對(duì)肺炎衣原體對(duì)C57 BL/6JC57 BL/6J小鼠腹膜巨噬細(xì)胞泡沫化的影響小鼠腹膜巨噬細(xì)胞泡沫化的影響第11頁(yè)/共55頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1512多重感染并存多重感染并存 流行病學(xué)資料顯示，冠心病患病危險(xiǎn)度與感染病原體的種類多少相關(guān)，而且存在多種感染是冠心病患者發(fā)生心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 現(xiàn)在認(rèn)為單一的病原體感染在AS中的作用可能很小，而多重感染并存則是影響心血管疾

10、病的重要因素。Circulation. 2001;103:45-51.Prospective Study of Pathogen Burden and Risk of Myocardial Infarction or Death第12頁(yè)/共55頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1513 2.2.氧化修飾低密度脂蛋白 A 對(duì)照組 B 實(shí)驗(yàn)組小鼠腹腔巨噬細(xì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞胞豬主動(dòng)脈平滑豬主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞肌細(xì)胞第13頁(yè)/共55頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1514人U937細(xì)胞透射電鏡照片人外周血單核巨噬細(xì)胞人THP-1細(xì)胞第14頁(yè)/共55頁(yè)第十四頁(yè)，編輯

11、于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1515Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 92, pp. 3893-3897, April 1995T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein第15頁(yè)/共55頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1516 ASAS患者血清和斑塊可檢測(cè)到患者血清和斑塊可檢測(cè)到oxLDLoxLDL抗體?？贵w。 斑塊中分離出的斑塊中分離出的CD4CD4+ + T T 細(xì)胞可識(shí)別細(xì)胞可識(shí)別oxLD

12、LoxLDL。 oxLDLoxLDL抗體可分為抗體可分為IgGIgG和和IgMIgM型。型。IgGIgG抗體水平增高與抗體水平增高與ASAS病變程度加重相關(guān)，而病變程度加重相關(guān)，而IgMIgM型型oxLDLoxLDL抗體與抗體與ASAS病變呈病變呈負(fù)相關(guān)。負(fù)相關(guān)。第16頁(yè)/共55頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1517 用用 o x L D Lo x L D L 免 疫 兔 可 減 少免 疫 兔 可 減 少4 0 %4 0 %50%AS50%AS病變，在病變，在apoEapoE和和LDLRLDLR敲敲除小鼠的研究中也獲得類似結(jié)果。除小鼠的研究中也獲得類似結(jié)果。 Shaw

13、Shaw 等人用肺炎鏈球菌感染等人用肺炎鏈球菌感染LDLRLDLR缺乏小鼠，誘導(dǎo)小鼠體缺乏小鼠，誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)高水平內(nèi)高水平IgMIgM型型oxLDLoxLDL抗體產(chǎn)生?？贵w產(chǎn)生。伴隨脾臟內(nèi)伴隨脾臟內(nèi)B B淋巴細(xì)胞持續(xù)分泌淋巴細(xì)胞持續(xù)分泌IgMIgM增高，增高，ASAS病變程度降低。病變程度降低。 用用apoB-100apoB-100肽鏈免疫肽鏈免疫apoEapoE缺缺陷小鼠，可減少陷小鼠，可減少60%60%的的ASAS病變病變形成，并特異性增加形成，并特異性增加IgGIgG抗體水抗體水平平77。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:879-884.Inh

14、ibition of Atherosclerosis in ApoE-Null Mice by Immunization with ApoB-100 Peptide Sequences第17頁(yè)/共55頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1518 斑塊內(nèi)的OxLDL可影響DC的成熟和活化，氧化過(guò)程產(chǎn)生的溶血磷脂酰膽堿（LPCLPC）可直接通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體途徑誘導(dǎo)DC成熟。 oxLDL還可以增加DC表面呈遞抗原以及協(xié)同信號(hào)分子的表達(dá)。The Journal of Immunology, 2002, 169: 16881695. Mature Dendritic Cell Gen

15、eration Promoted by Lysophosphatidylcholine第18頁(yè)/共55頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-15193.3.熱休克蛋白 HSPHSP可與多種抗原肽結(jié)合產(chǎn)生免疫原性，誘導(dǎo)抗原特異性免疫反應(yīng)。Berberian 最先報(bào)道在人類和兔斑塊中存在HSP70，而且HSP的分布與斑塊中細(xì)胞壞死、脂質(zhì)聚集相關(guān)。 Kleindienst 研究表明頸動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞HSP60表達(dá)量與ASAS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。斑塊中大量存在的T淋巴細(xì)胞對(duì)HSP60/65可發(fā)生特異性反應(yīng)。 臨床研究也表明HSP60抗體與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，是冠

16、脈臨床事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1547-1559.Role of Heat Shock Proteins in Atherosclerosis第19頁(yè)/共55頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1520 微生物HSP65/60HSP65/60和人HSP60HSP60的抗體之間存在交叉反應(yīng)，抗微生物HSP65/60HSP65/60的抗體可以引發(fā)自身免疫反應(yīng)。 除了廣泛關(guān)注的肺炎衣原體和巨細(xì)胞病毒編碼HSP60HSP60與人HSP60HSP60分子模擬作用。 除上述交叉反應(yīng)引起免疫反應(yīng)外，HSPHSP

17、可被TLR4TLR4識(shí)別通過(guò)天然免疫在ASAS發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1547-1559.Role of Heat Shock Proteins in Atherosclerosis第20頁(yè)/共55頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-15214.4.2糖蛋白I I 2糖蛋白是一種含326個(gè)氨基酸的血漿蛋白，主要合成部位在肝臟，一般以游離形式存在于血漿，少量與脂質(zhì)結(jié)合。 2GpI是抗磷脂綜合癥（APS）的主要抗原。多種炎癥性疾病，包括AS、狼瘡、APS血漿中都能檢測(cè)到抗2GpI抗體，人AS斑塊內(nèi)也檢測(cè)到2

18、GPI。 DOMAIN STRUCTURE OF 2-GLYCOPROTEIN I 第21頁(yè)/共55頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1522 GeorgeGeorge用人2 2GpIGpI免疫LDLRLDLR-/-/-鼠，抗2 2GpIGpI抗體顯著增高，血管內(nèi)皮下較多CD4CD4+ +T T細(xì)胞浸潤(rùn)，ASAS斑塊形成明顯加快。 用2 2GpIGpI免疫apoEapoE-/-/-鼠也同樣顯示斑塊形成速度加快，抗2 2GpIGpI抗體水平增高。Circulation. 1998;98:1108-1115.Induction of Early Atherosclerosis

19、 in LDL-ReceptorDeficient Mice Immunized With b2-Glycoprotein I第22頁(yè)/共55頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1523 用2 2GpIGpI免疫普通小鼠，再將其淋巴結(jié)和脾臟處的淋巴細(xì)胞注入LDLRLDLR-/-/-小鼠的腹腔，發(fā)現(xiàn)LDLRLDLR-/-/-小鼠早期ASAS斑塊增加。說(shuō)明2 2GpIGpI通過(guò)淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮作用。 Circulation. 2000;102:1822-1827.Adoptive Transfer of b2-Glycoprotein IReactive Ly

20、mphocytes Enhances Early Atherosclerosis in LDL ReceptorDeficient Mice第23頁(yè)/共55頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1524四、ASAS與天然免疫 天然免疫是機(jī)體的第一道防線，它通過(guò)天然免疫效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子發(fā)揮作用。 天然免疫效應(yīng)細(xì)胞包括單核/ /巨噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B1B1細(xì)胞等； 天然免疫效應(yīng)分子則有炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體等。 單核/ /巨噬細(xì)胞在ASAS發(fā)病中具有重要地位，其他效應(yīng)細(xì)胞同樣可能發(fā)揮一定作用。第24頁(yè)/共55頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-

21、8-1525 KristinaKristina用半定量PCRPCR和免 疫 組 化 方 法 發(fā) 現(xiàn) ，人ASAS斑塊中TLR1TLR1、TLR2TLR2、TLR4TLR4表達(dá)明顯增加，同時(shí)也伴隨有NF-NF-B B的表達(dá)。 推測(cè)TLRsTLRs在斑塊炎癥活化過(guò)程中天然免疫機(jī)制發(fā)揮作用。Circulation. 2002;105:1158-1161.Expression of Toll-Like Receptors in Human Atherosclerotic Lesions: A Possible Pathway for Plaque Activation第25頁(yè)/共55頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯

22、于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1526 TLRTLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) TLRTLR和PAPMsPAPMs結(jié)合后形成二聚體, ,隨后轉(zhuǎn)接蛋白MyD88MyD88通過(guò)C C末端的Toll/IL-1RToll/IL-1R（TIRTIR）結(jié)構(gòu)域與TLRTLR的胞內(nèi)段相互作用，介導(dǎo)LPSLPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞NF-BNF-B活化，激活細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)共刺激信號(hào)B7B7分子表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)APCAPC而活化細(xì)胞。 TLRTLR細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子MyD88MyD88參與ASAS進(jìn)程。MyD88MyD88缺乏可使斑塊面積縮小，脂質(zhì)成分降低，促炎介質(zhì)以及細(xì)胞因子和趨化因子如IL-IL-1212和MC

23、P-1MCP-1的表達(dá)減少。第26頁(yè)/共55頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1527 Frank Frank 分別以野生型牙齦卟啉單胞菌和毒性減弱的牙齦卟啉單胞菌菌毛缺失突變體(FimA-)(FimA-)感染apoE-/-apoE-/-小鼠。感染野生型牙齦卟啉單胞菌的apoE-/-apoE-/-小鼠ASAS斑塊增加，主動(dòng)脈壁TLR2TLR2和TLR4TLR4表達(dá)上調(diào)； 而后者盡管在apoE-/-apoE-/-小鼠血液和主動(dòng)脈弓組織內(nèi)檢測(cè)到FimA-FimA-突變株存在，但是沒(méi)有出現(xiàn)TLRsTLRs表達(dá)上調(diào)，斑塊病變無(wú)明顯進(jìn)展； 提示由TLRsTLRs介導(dǎo)的天然免疫在AS

24、AS發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Circulation. 2004;109:2801-2806.) Innate Immune Recognition of Invasive Bacteria Accelerates Atherosclerosis in Apolipoprotein EDeficient Mice第27頁(yè)/共55頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1528清道夫受體巨噬細(xì)胞清道夫受體在生物學(xué)方面的最新進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)，它既能識(shí)別感染性非自身物質(zhì)（病原體），又能識(shí)別修飾后自身物質(zhì)(凋亡樣細(xì)胞和修飾后LDL)，是模式識(shí)別受體家族中的一員。 AS斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量清道夫

25、受體。特別是SR-A，在天然免疫，凋亡樣細(xì)胞的清除，以及組織自穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮著重要作用。第28頁(yè)/共55頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1529SR-A1SR-A1轉(zhuǎn)基因鼠 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)SR-A1SR-A1的的C57BL/6C57BL/6小鼠喂養(yǎng)高脂飼料小鼠喂養(yǎng)高脂飼料2424周周后，主動(dòng)脈瓣膜附著后，主動(dòng)脈瓣膜附著處血管壁增厚，明顯處血管壁增厚，明顯的粘液樣變性，冠脈的粘液樣變性，冠脈內(nèi)膜增厚，泡沫細(xì)胞內(nèi)膜增厚，泡沫細(xì)胞聚集、中膜粘液樣變聚集、中膜粘液樣變性；主動(dòng)脈蘇丹性；主動(dòng)脈蘇丹染色染色表明有明顯的脂紋形成。表明有明顯的脂紋形成。第29頁(yè)/共55頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期五

26、：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1530Control grouptransgenic groupTransgenic highcholesterol groupHigh cholesterol group第30頁(yè)/共55頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1531小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 第31頁(yè)/共55頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1532SR-ASR-A對(duì)對(duì)ox-LDLox-LDL誘導(dǎo)誘導(dǎo)TPH-1TPH-1細(xì)胞細(xì)胞MMP-9MMP-9表達(dá)的影表達(dá)的影響響 明膠酶譜MMP-9活性1 1：對(duì)照2 2：OX-LDLOX-LDL3

27、3：OX-LDL+SR-AOX-LDL+SR-A正義寡核苷酸4 4：OX-LDL+ SR-AOX-LDL+ SR-A反義寡核苷酸5 5：OX-LDL+ SR-AOX-LDL+ SR-A抗體01002003004005001234512354第32頁(yè)/共55頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1533明膠酶譜MMP-2活性020406080100120140123451 1：對(duì)對(duì)照照2 2：O OX X- -L LD DL L3 3：O OX X- -L LD DL L+ + S SR R- -A A正正義義寡寡核核苷苷酸酸4 4：O OX X- -L LD DL L+ +

28、S SR R- -A A反反義義寡寡核核苷苷酸酸5 5：O OX X- -L LD DL L+ + S SR R- -A A抗抗體體12345SR-ASR-A對(duì)對(duì)ox-LDLox-LDL誘導(dǎo)誘導(dǎo)TPH-1TPH-1細(xì)胞細(xì)胞MMP-2MMP-2活性影響活性影響第33頁(yè)/共55頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1534SR-SR-對(duì)對(duì)ox-LDLox-LDL誘導(dǎo)誘導(dǎo)TPH-1TPH-1細(xì)胞細(xì)胞TIMP-1TIMP-1表達(dá)的影表達(dá)的影響響 1：對(duì)照2：OX-LDL3：OX-LDL+ SR-A正義寡核苷酸4：OX-LDL+ SR-A反義寡核苷酸5：OX-LDL+ SR-A抗體12

29、345010020030040050012345第34頁(yè)/共55頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1535肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞表達(dá)Fc-RFc-R，F(xiàn)c-RFc-R，TLR-2TLR-2，TLR-4TLR-4，作為微環(huán)境感應(yīng)細(xì)胞在天然免疫和獲得性免疫都起直接作用。 外源凝集素、補(bǔ)體活化產(chǎn)物C5a、C3a等多種刺激物均可通過(guò)Fc-激活肥大細(xì)胞。促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。 活化的肥大細(xì)胞脫顆粒釋放大量生物活性物質(zhì)，包括血管活性物質(zhì)、中性蛋白酶、炎癥因子和生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)AS病變形成和破裂。第35頁(yè)/共55頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1536Circulat

30、ion. 1996;94:2787-2792.) Mast Cells in Rupture-Prone Areas of Human Coronary Atheromas Produce and Store TNF- 第36頁(yè)/共55頁(yè)第三十六頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1537透射電鏡透射電鏡甲苯胺藍(lán)甲苯胺藍(lán)染色染色第37頁(yè)/共55頁(yè)第三十七頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1538 對(duì)照組 實(shí)驗(yàn)組 主動(dòng)脈病變HE染色 實(shí)驗(yàn)組 主動(dòng)脈甲苯胺藍(lán)染色Compound48/80Compound48/80對(duì)對(duì)apoEapoE基因敲除鼠主動(dòng)脈斑快的影響基因敲除鼠主動(dòng)脈斑

31、快的影響第38頁(yè)/共55頁(yè)第三十八頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1539 雖然NK細(xì)胞存在于斑塊處的直接證據(jù)很少，但最近報(bào)道NK細(xì)胞功能抑制時(shí)，LDLR-/-小鼠體內(nèi)AS病變減少，NK細(xì)胞可能有致AS的作用。 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1049-1054.Depletion of Natural Killer Cell Function Decreases Atherosclerosis in Low-Density Lipoprotein Receptor Null Mice第39頁(yè)/共55頁(yè)第三十九頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn)

32、 一分。2005-8-1540五、ASAS與抗原呈遞細(xì)胞 APC在連接天然免疫和獲得性免疫中起橋梁作用，它能攝取、加工、處理抗原并將抗原信息呈遞給淋巴細(xì)胞，促使特異性淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生獲得性免疫應(yīng)答。 巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞是專職抗原呈遞細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮及間皮細(xì)胞等抗原呈遞作用較弱，為非專職性抗原呈遞細(xì)胞。 第40頁(yè)/共55頁(yè)第四十頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1541 獲得性免疫應(yīng)答需要雙信號(hào)啟動(dòng)，即特異性抗原的刺激和來(lái)自抗原遞呈細(xì)胞的共刺激信號(hào)，這些信號(hào)多要APC APC 特別走DCDC提供。 APCAPC通過(guò)其PRRPRR的模式識(shí)別作用內(nèi)在化病原

33、體，并將其加工成MHCMHC：肽復(fù)合物，之后遞呈給ThTh細(xì)胞，并且只有在將某一物質(zhì)識(shí)別為有害物后才表達(dá)共刺激信號(hào)7 7分子。 第41頁(yè)/共55頁(yè)第四十一頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1542 人和鼠AS斑塊均可檢測(cè)到DC，并且DC與T淋巴細(xì)胞同時(shí)存在于易破裂的斑塊肩部。 DC還可能通過(guò)抗原呈遞作用刺激T淋巴細(xì)胞活化，影響斑塊的穩(wěn)定性。 DCDC在攝取微環(huán)境中的抗原后進(jìn)一步分化成熟，促進(jìn) T T淋巴細(xì)胞活化，激活獲得性免疫反應(yīng)。J Pathol. 2002 Dec;198(4):511-6.Human atherosclerotic plaques express DC-SIG

34、N, a novel protein found on dendritic cells and macrophages.第42頁(yè)/共55頁(yè)第四十二頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1543六、ASAS與獲得性免疫第43頁(yè)/共55頁(yè)第四十三頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1544 Zhou等將apoE-/-鼠與scid/scid免疫缺陷小鼠雜交其后代小鼠大動(dòng)脈斑塊面積與apoE-/-鼠相比減少73，而將apoE-/-鼠CD4T細(xì)胞移植到apoE-/-/scid/scid小鼠體內(nèi)，斑塊增加164。 Circulation. 2000;102:2919-2922. Tran

35、sfer of CD41 T Cells Aggravates Atherosclerosis in Immunodeficient Apolipoprotein E Knockout Mice第44頁(yè)/共55頁(yè)第四十四頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1545七、AS臨床事件與免疫反應(yīng) 免疫細(xì)胞在斑塊部位的聚集，提示免疫在AS發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起作用。 Yuri 發(fā)現(xiàn)，NKT細(xì)胞和DC在AS斑塊肩部聚集， CD1+NKT細(xì)胞參與AS斑塊的破裂，推測(cè)NKT細(xì)胞和DC間存在直接的聯(lián)系，共同參與AS斑塊破裂過(guò)程。J Histochem Cytochem. 2005 Jun;53(6):781

36、-5.Co-accumulation of dendritic cells and natural killer T cells within rupture-prone regions in human atherosclerotic plaques.第45頁(yè)/共55頁(yè)第四十五頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1546 而INF-抑制膠原合成，抑制SMCs增殖，還可以與TNF-和IL-1一起促進(jìn)SMCs凋亡，使纖維帽變薄，易于破裂。 免疫介質(zhì)可通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶和肥大細(xì)胞蛋白水解酶可降解纖維帽膠原的釋放影響斑塊的穩(wěn)定。 第46頁(yè)/共55頁(yè)第四十六頁(yè)，編輯于星期五：

37、十一點(diǎn) 一分。2005-8-1547 人AS晚期病變中T細(xì)胞數(shù)量占細(xì)胞總數(shù)的10到20，同時(shí)表達(dá)CD3、CD4和T細(xì)胞抗原受體（TCR+）的T細(xì)胞占所有CD3+T細(xì)胞的比例高達(dá)2/3（在apoE-/-鼠中可超過(guò)90）。 AS的大部分臨床并發(fā)癥都涉及血栓形成，T細(xì)胞在AS斑塊破裂處聚集可引發(fā)致命性的動(dòng)脈粥樣血栓形成。 先天性免疫介質(zhì)可影響血栓形成的一些環(huán)節(jié)，組織因子（TF）是動(dòng)脈粥樣血栓形成的主要因子，LPS、TNF-、IL-1、INF-和PTX-3都可誘導(dǎo)人ECs表達(dá)TF，CD40L可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞表達(dá)TF。第47頁(yè)/共55頁(yè)第四十七頁(yè)，編輯于星期五：十一點(diǎn) 一分。2005-8-1548 而在動(dòng)脈粥樣瘤內(nèi)M、Ecs、SMCs和活化的血小板都可以表達(dá)CD40L42。 可溶性細(xì)胞因子如IL-1和TNF-可改變纖維