抗凝藥物的種類(lèi)及合理使用

1、抗凝藥物的種類(lèi)及合理使用1.1 分類(lèi) （見(jiàn)表 1）肝素是機(jī)體自身存在的物質(zhì)。臨床使用的肝素是由豬腸粘膜或牛肺組織純化制得的一種多功能的酸性黏多糖，體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大的抗凝作用，口服無(wú)效，常用皮下注射或靜脈注射，可分為三類(lèi)。表1 肝素類(lèi)抗凝藥物的分類(lèi)類(lèi)別抗凝藥物代表藥物分子量（道爾頓）第一代普通肝素（ ufh）肝素12000-15000 第二代低分子肝素（ lmwh ）達(dá)肝素、依諾肝素、那屈肝素、亭扎肝素3000-8000 第三代肝素戊糖（ hps）磺達(dá)肝癸鈉1728 第一代普通肝素，平均分子量較大； 第二代為將普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量較第一代小；第三代為合成的肝素戊糖

2、，分子量最小，僅1728道爾頓。1.2 肝素類(lèi)藥物抗凝作用機(jī)制（見(jiàn)表 2）1.2.1 激活抗凝血酶（at-)肝素類(lèi)抗凝藥物能與抗凝血酶（at-）結(jié)合，催化滅活多種凝血因子。at有一個(gè)精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價(jià)結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子（ a、 a等）失去活性。在沒(méi)有肝素存在的情況下，at滅活凝血因子的速度非常緩慢。肝素可以和at的賴(lài)氨酸部位結(jié)合，使at的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，at由慢性凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿?，滅活凝血因子的速度可以增?000-2000倍。肝素和 at結(jié)合后可以脫落參與再利用。肝素-at復(fù)合物能夠滅活多種凝血因子，其中iia和 a最

3、易受抑制，但機(jī)制有所不同。1.2.1.1 滅活凝血因子a肝素、 at和凝血因子a只有形成三聯(lián)復(fù)合物，at才能發(fā)揮作用滅活a因子，而要形成三聯(lián)復(fù)合物肝素分子鏈必須有足夠的長(zhǎng)度，至少要達(dá)到 18個(gè)糖單位， 相對(duì)分子質(zhì)量要大于5400。而相對(duì)分子質(zhì)量小于5400的肝素分子由于不能形成三聯(lián)復(fù)合物，不能滅活a因子。1.2.1.2 滅活凝血因子a滅活凝血因子a，肝素分子只需和at結(jié)合不需要同時(shí)和a因子結(jié)合，不需要形成肝素、 at和 a因子三聯(lián)復(fù)合物，對(duì)肝素相對(duì)分子質(zhì)量大小沒(méi)有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖結(jié)構(gòu)就可滅活a因子。1.2.2 激活肝素輔因子肝素能激活肝素輔因子而直接滅活凝血因子a。該作

4、用是電荷依賴(lài)性的，不依賴(lài)戊糖結(jié)構(gòu)，需要較高的肝素濃度。肝素輔因子介導(dǎo)的凝血因子a的滅活是相對(duì)分子質(zhì)量依賴(lài)性的，需要至少24個(gè)糖單位（相對(duì)分子質(zhì)量7200以上） 。在嚴(yán)重 at缺乏時(shí)，肝素的這種機(jī)制可起作用。1.2.3 促進(jìn)組織因子途經(jīng)抑制物（tfpi ）釋放tfpi是體內(nèi)主要的生理抗凝物質(zhì)。肝素能夠促進(jìn)與內(nèi)皮結(jié)合的tfpi的釋放， tfpi與凝血因子 a結(jié)合并滅活 a，形成 tfpi/凝血因子 a復(fù)合物，滅活與組織因子結(jié)合的凝血因子a。肝素通過(guò)該途徑可抑制內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊破裂所導(dǎo)致的血栓形成。1.2.4 其它分子量較大的肝素還可與血小板結(jié)合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集與釋

5、放，與血小板4因子（ pf4）結(jié)合后可抑制pf4 依賴(lài)性血小板功能，引起出血。還可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生，抑制成骨細(xì)胞的合成，激活破骨細(xì)胞促進(jìn)骨質(zhì)丟失。 此外，肝素還具有抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用、免疫調(diào)節(jié)、 調(diào)節(jié)多肽生長(zhǎng)因子、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活性和藥理作用。表2 肝素類(lèi)抗凝藥物的作用特點(diǎn)比較項(xiàng)目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道爾頓）1200045001728（分子量）抗凝特性抗 a與抗 a相似抗 a抗 a 僅抗 a 抗 a/抗 a 1:1 2：1-4：1 1:0 抑制血小板聚集強(qiáng)弱無(wú)血小板 4因子結(jié)合力強(qiáng)弱無(wú)骨細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)弱無(wú)普通肝素是一種分子量不均一的混合物

6、，相對(duì)分子質(zhì)量范圍3000-30000不等， 絕大部分在5400以上，既可以滅活凝血因子a又可以滅活凝血因子a，抑制凝血因子a和凝血因子 a的作用相似， 且可抑制血小板聚集，與血小板 4因子以及骨細(xì)胞結(jié)合力較強(qiáng)，易引起出血及骨鈣流失。lmwh 相對(duì)分子質(zhì)量范圍4500-6500，平均 4500左右，大部分在5400以下，與肝素相比具以下作用特點(diǎn)：lmwh 的25-50%分子所含糖單位小于18（分子量小于5400） ，其更傾向于失活 xa而不是 iia，故其抗凝作用不以監(jiān)測(cè)aptt （部分凝血酶原時(shí)間）決定，而應(yīng)監(jiān)測(cè)xa活性；與血小板因子iv（pf4）親和力低，較少誘導(dǎo)血小板減少，其出血風(fēng)險(xiǎn)較普

7、通肝素低；可促組織型纖溶酶原激活物（t-pa）釋放，能縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，有助于血栓溶解；使骨骼鈣丟失比肝素少。肝素戊糖是一種新的選擇性凝血因子a抑制劑，但目前應(yīng)用較少。同時(shí)，低分子肝素相對(duì)較弱，肝素戊糖則無(wú)該作用。1.3 常用藥物我院現(xiàn)有的肝素類(lèi)藥物有：肝素鈉、低分子肝素鈣（那屈肝素鈣，速碧林）、依諾肝素鈉（克賽）、達(dá)肝素鈉（法安明） 。肝素鈉為普通肝素的鈉鹽，那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉則為低分子肝素的鈣鹽或鈉鹽。不同的低分子肝素是不同的藥物。（見(jiàn)表 3）表3 我院現(xiàn)有的肝素類(lèi)抗凝藥物品種藥物來(lái)源規(guī)格平均分子量抗 a/抗 a 肝素鈉 * 豬腸粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽

8、2ml：12500u120001.0：1 低分子肝素鈣（速碧林）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈣鹽0.4ml ：4100iu（抗 xa單位）3600-50003.2：1 依諾肝素鈉（克賽）經(jīng)芐基化后進(jìn)行堿解聚的肝素片段的鈉鹽0.4ml ：4000iu（抗 xa單位）3500-55004.1：1 達(dá)肝素鈉（法安明）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈉鹽0.2ml ：5000iu（抗 xa單位）50002.4：1 *注：我院肝素鈉尚有外用制劑，如肝素鈉乳膏（海普林）、復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠（康瑞保），因其具有抗凝、抗炎、抗過(guò)敏、抗增生及促進(jìn)組織水合的作用，能改善皮膚皮膚循環(huán)，促進(jìn)新陳代謝，并能使膠原結(jié)構(gòu)變疏松，

9、外用治療凍瘡、皸裂、潰瘍、淺表性靜脈炎、軟組織損傷、肥厚性瘢痕等皮膚病。在此主要介紹肝素鈉的注射制劑。三種 lmwh 的抗 a/抗iia值有細(xì)微差別，其中伊諾肝素鈉最高4.1：1，達(dá)肝素鈉略低為2.4：1。有研究表明，抗a/抗iia值越大，抗凝活性越強(qiáng)。但在臨床應(yīng)用低分子肝素基本無(wú)差別。1.4 藥代動(dòng)力學(xué)由于普通肝素和lmwh 相對(duì)分子量的不同，使兩者的抗凝作用靶點(diǎn)和強(qiáng)度有所不同。不同的 lmwh 制備工藝不同，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)上，它們雖有相同的主鏈，但末端側(cè)鏈都不相同，低分子肝素鈣和達(dá)肝素鈉均為5元環(huán)， 而依諾肝素鈉為6元環(huán)。因此肝素類(lèi)抗凝藥物有著不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。（見(jiàn)表 4）表4 肝素類(lèi)藥

10、物藥代動(dòng)力學(xué)比較參數(shù)肝素鈉低分子肝素低分子肝素鈣（速碧林）依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)弱弱弱t1/2（h）（以抗 a計(jì)，單次給藥）約1 3.5 4 2-4 tmax（h）2-4 3 3-5 3-4 生物利用度（ %）2030 近100 近100 90 血漿蛋白結(jié)合率高（約 80%）低低低通過(guò)胎盤(pán)或血腦屏障不通過(guò)不通過(guò)不通過(guò)不通過(guò)清除機(jī)制血管內(nèi)皮系統(tǒng)（部分經(jīng)腎臟）腎臟 （少量代謝形式或原型）40%腎臟（其中原型 10%）腎臟劑量依賴(lài)性消除是否否略相關(guān)由表 4可以看出，相對(duì)分子量大的普通肝素其藥代動(dòng)力學(xué)具以下特點(diǎn)：在體內(nèi)可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率高，

11、生物利用度下降，抗凝活性降低；與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)合力很強(qiáng)， 結(jié)合后即被滅活， 另有相當(dāng)大比例的普通肝素經(jīng)與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除（快速飽和機(jī)制），故血漿半衰期縮短；只有部分經(jīng)腎臟清除（慢速非飽和清除機(jī)制） ，且消除半衰期隨著劑量的增加而增大。這些特點(diǎn)使治療劑量下的普通肝素抗凝反應(yīng)為非線性，抗凝強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與劑量增加不成比例。相對(duì)分子量小的lmwh ，同普通肝素相比，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)為：與血漿蛋白結(jié)合力下降，生物利用度明顯提高，達(dá)90%以上，使其具有良好的劑效反應(yīng)關(guān)系；與血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)合較少，被細(xì)胞滅活少，半衰期是肝素的2-4倍；主要通過(guò)腎臟途徑清除，消除半衰期與給藥劑量不

12、相關(guān)或略相關(guān)。lmwh 中， 低分子肝素鈣和達(dá)肝素鈉的t1/2相似，依諾肝素鈉單一給藥t1/2與前兩者相似，但重復(fù)給藥后t1/2可延長(zhǎng)至 7h。低分子肝素鈣和依諾肝素鈉的消除不受劑量影響。達(dá)肝素鈉的生物利用度較低分子肝素鈣和依諾肝素鈉略低，且消除半衰期與給藥劑量略相關(guān)。普通肝素和低分子肝素均不能通過(guò)胎盤(pán)或血腦屏障。1.5 適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥1.5.1 肝素鈉適應(yīng)癥、用法用量、禁忌適應(yīng)癥： 血栓形成或栓塞性疾??；各種原因引起的dic ；血液透析、 體外循環(huán)、 導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝。用 法 用 量 ： 深 部 ih ： 首 次 500010000u ， 以 后

13、 每 8h 800010000u 或 每 12h 1500020000u； 24h總量 3000040000u ； iv：首次 500010000u后，或每 4h100u/kg ，ns稀釋?zhuān)?ivgtt ： 2000040000u/d ，加至 ns1000ml 持續(xù)滴注；滴注前先iv5000u 作為初始劑； 預(yù)防性治療：防止腹部術(shù)后深部靜脈血栓，術(shù)前2h先 5000u皮下注射，但應(yīng)避免硬膜外麻醉，然后每隔812h 5000u ，共約 7日。禁忌癥：對(duì)本品過(guò)敏、有自發(fā)出血傾向、血液凝固遲緩、活動(dòng)性出血及嚴(yán)重肝功能不全者禁用。1.5.2 低分子肝素藥物的適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥（見(jiàn)表 5）表5 低

14、分子肝素類(lèi)抗凝藥物的適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥適應(yīng)癥低分子素鈣（速碧林）依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）預(yù)防中 度 血 栓 形 成 危險(xiǎn)手術(shù)（腹部等手術(shù)）2850iu（0.3ml）/d ih，首次約術(shù)前 2h給藥。平均時(shí)間使用 10日。0.2ml或 0.4ml ， ih qd（術(shù)前 2h第1次給 藥 ） 一 般 持 續(xù)7-10天術(shù) 前 1-2h 2500iu ih，術(shù)后每日晨2500iu ih，直到可以活動(dòng)（一般5-7日或更長(zhǎng)），后 5000iu ih，qd，持續(xù)12-14日。高度血栓形成危險(xiǎn)手術(shù)髖、膝關(guān)節(jié)置換等矯形外科術(shù)）38iu/kg/d 。術(shù)前 12h、術(shù)后12h各一次。 后每天 1次

15、用 3 日 ， 第 4 日 起57iu/kg/d ； 可持續(xù)使用或隨后口服抗凝。0.4ml ih qd （術(shù)前12h第1次給藥），可持續(xù)連續(xù) 3周術(shù)前晚間 5000iu ih ， 術(shù)后每晚 5000iu ih，直到可以活動(dòng)（一般5-7日） ，也可術(shù)前 1-2h 2500iu ih，術(shù)后 8-12h 2500iu ih ，后每日晨 5000iu ih ，最多持續(xù) 5周。其他2850iu（0.3ml） ，ih qd，使用時(shí)間小于 10日內(nèi)科：有血栓栓塞疾病史等患者2850iu（0.3ml） ，ih qd 0.4ml ih qd ，持續(xù)6-14日（至患者不需臥床為止）血液透析血管注射。 無(wú)出血危險(xiǎn)或

16、血透持續(xù) 4h者，透析開(kāi)始動(dòng)脈端單次注射 65iu/kg 100iu/kg；高度出血 傾 向 ， 雙 側(cè)50iu/kg 或 單 側(cè)75iu/kg ；出 現(xiàn) 纖維 蛋 白 環(huán) ， 再 給50-100iu/kg 。慢性腎衰：血透不超過(guò) 4h， 30-40iu/kg或快速 iv5000iu ；血透超過(guò) 4h，快速iv 30-40iu/kg ， 繼 以 10-15iu/kg/h ivgtt ；急性腎衰：快速iv 5-10iu/kg ，繼以每小時(shí) 4-5iu/kg ivgtt 。治療性深靜脈血栓形成0.1ml/10kg ih q12h ，不應(yīng)超過(guò) 10日。150axaiu/kg ih qd或100axa

17、iu/kg ih bid，持續(xù) 10日ih qd: 200iu/kg 18000iu/d ；ih bid : 100iu/kg （出血風(fēng)險(xiǎn)較高者）ivgtt : 100iu/kg ，q12h；用本品的同時(shí)可立即口服vitk ，聯(lián)合治療至少 5天。不穩(wěn)定心絞痛和非q波性心梗聯(lián) 合 阿 司 匹 林 ( 推 薦725-325mg） ，86iu/kg ih或iv，q12h，盡早使用， 6日達(dá)穩(wěn)定。100axaiu/kg ih q12h，與阿司匹林同 用 。 一 般 療 程2-8日。5000iu ih q12h （體重 80kg女性和體重 70kg男性）；7500iu ih q12h （體重80kg女性

18、和體重70kg男性）。最大 10000iu/12h 。至少持續(xù) 6日。若需延長(zhǎng)，推薦使用固定劑量作為延長(zhǎng)期治療， 直至進(jìn)行血管重建操作。總周期 45日。禁忌：對(duì)低分子肝素或其其中任何賦形劑過(guò)敏者禁用；有使用低分子肝素發(fā)生血小板減少的病史者、與止血異常有關(guān)的活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)增加者、可能引起出血的器質(zhì)性損傷、出血性腦血管意外、嚴(yán)重腎功能損害、未控制的高血壓者禁用。1.6 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)1.6.1 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)（見(jiàn)表 6）表6 肝素類(lèi)抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)注意事項(xiàng)過(guò)量處理特殊人群肝素鈉自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折；肝功能不良者長(zhǎng)期使用可有 at-耗竭而血栓形成

19、傾向。 用藥前及用藥期間定時(shí)測(cè)定凝血時(shí)間。 開(kāi)始治療 1個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)1%魚(yú)精蛋白溶液緩慢滴注。1mg可中和 100u肝素鈉。妊娠后期和產(chǎn)后婦女慎用 60歲以上，尤其是老年婦女，減量并加強(qiáng)用藥隨訪。低分子肝素鈣（速碧林）不同部位出血，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，注射部位小血腫、反應(yīng)。治療前測(cè)定血小板計(jì)數(shù)，用藥后biw 監(jiān)測(cè)，持續(xù) 21日，此后需延長(zhǎng)者，每周測(cè)定。如第5-21日血 小 板 數(shù) 量 下 降 至 基 礎(chǔ) 值30-50%、出現(xiàn)血栓或原血栓惡化、 dic 須停用；有肝素引起血小板減少病史， 需qd進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)和血小板計(jì)數(shù)評(píng)估肝功能不全、 嚴(yán)重動(dòng)脈性高血壓、可能引起出血器質(zhì)性損傷史、絨毛膜

20、 -視網(wǎng)膜血管疾病、腦部 /脊髓或眼外科術(shù)后須注意有高血鉀風(fēng)險(xiǎn)者監(jiān)測(cè)血鉀與腰穿、 脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足夠的使用間隙低體重者（女性45kg，男性57kg） ，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。只有情況嚴(yán)重時(shí)考慮使用硫酸魚(yú)精蛋白。0.6ml 中 和 約 950iu 抗a活性。不建議妊娠期和哺乳期婦女使用腎功能輕度損害者不需減量； 30 ml/min ccr50ml/min時(shí)， 劑量減少25-33%。依諾肝素鈉（克賽）出血；部分注射部位瘀點(diǎn)、瘀斑；治療幾個(gè)月后有骨質(zhì)疏松傾向，轉(zhuǎn)氨酶升高。緩慢靜脈注射魚(yú)精蛋白。 1mg中和 1mg抗凝作用，中和抗a活性最大 60%。 老 年 人 如 腎 功 能 正常，預(yù)防量無(wú)需調(diào)整孕婦權(quán)

21、衡利弊，哺乳期停止哺乳兒童禁用腎功能不全，qd，預(yù)防2000iu ，治療 1000iu ，輕中度嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能不全須注意。達(dá)肝素鈉（法安明）大劑量引起出血；注射部位皮下血腫和暫時(shí)性輕微的血小板減少癥（型）凝血時(shí)間延長(zhǎng)可被完全中和，抗a活性只被中和約 25-50%。1mg抑制 100iu 抗xa活性。不推薦孕婦使用。1.6.2 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)比較（見(jiàn)表 7）表7 肝素類(lèi)抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)比較項(xiàng)目肝素鈉低分子肝素那屈肝素鈣（速碧林）依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）血小板減少癥1-3% 0.1% 0.1% 0.1% 骨質(zhì)疏松癥高低低低監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始治療 1個(gè)月內(nèi)治療前，治療中一治療前，治療中治療前，治療中定定期周2次，共 21日期，特別是第一周魚(yú)精蛋白中和（抗 a活性）完全部分60% 25-50% 低分子肝素的不良反應(yīng)較普通肝素少，血小板減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低，其不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)抗凝活性，但必須在治療前和治療中監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，而普通肝素用藥期