鉑類(lèi)抗癌藥物

1、整理課件鉑類(lèi)抗癌藥物鉑類(lèi)抗癌藥物整理課件引言 癌癥（cancer） ：為由控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引起的疾病。 癌細(xì)胞的特點(diǎn)是：無(wú)限制、無(wú)止境地增生，使患者體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗；癌細(xì)胞釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀；癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致人體消瘦、無(wú)力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等等。 整理課件鉑類(lèi)抗癌藥物 鉑配合物的作用機(jī)理是使腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制停止,阻止細(xì)胞分裂。鉑配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成水合物,該水合物進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子,這些離子均活潑,在體內(nèi)與DNA 的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基N27位絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán),從而破壞了兩條多核苷

2、酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵,擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu),使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力,從而達(dá)到抗癌效果。 整理課件 順鉑：順式-二氨二氯合鉑（），又稱(chēng)順氯氨鉑，縮寫(xiě)為DDP。 最早于1844制得，1898 年分離得到順?lè)串悩?gòu)體，直到1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無(wú)此作用，并于1969年開(kāi)始應(yīng)用于臨床。 整理課件特點(diǎn)主要有： （l）抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高。 （2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐，毒性譜與其它藥物有所不同，因此易與其它抗癌藥物配伍，包括與其它鉑類(lèi)抗癌藥物配伍。 （3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合

3、用藥。整理課件 主要用于治療： 睪丸腫瘤 卵巢癌 道癌 非小細(xì)胞肺癌 與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期小細(xì)胞肺癌 順鉑加5-氟脲嘧啶方案治療晚期胃癌 整理課件順鉑的現(xiàn)狀 順鉑已被收入中、美、英等多國(guó)藥典，世界上有數(shù)十家企業(yè)生產(chǎn)?，F(xiàn)在我國(guó)市場(chǎng)上有國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口順鉑藥品，制劑主要有粉針劑、注射劑。為提高順鉑的療效，降低毒副作用，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家還研究開(kāi)發(fā)了多種新劑型，如速溶干粉劑、混懸液、栓、植入劑、脂質(zhì)體、白蛋白微球和聚乳酸微球等。順鉑雖然有諸多毒副作用，但由于其療效比較確切，價(jià)格相對(duì)低廉，目前仍是使用量較大的品種。2000年6月順鉑被列入我國(guó)基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中抗腫瘤藥物的乙類(lèi)品種中，預(yù)計(jì)今后其

4、市場(chǎng)仍會(huì)有很大空間。整理課件 卡鉑：名為1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑（），縮寫(xiě)為CBDCA ,分子式是Pt (NH3) 2CBDCA ,是白色粉末。 特點(diǎn)主要有 （1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過(guò)自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；（3）作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療；（4）與非鉑類(lèi)抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用，對(duì)光敏感,易分解,抗腫瘤活性高于順鉑,除造血系統(tǒng)外,其他毒副作用低于順鉑，屬第二代鉑族抗癌藥物。 整理課件 是美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所以及Johnson Matthey公

5、司于80年代合作開(kāi)發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物，有機(jī)鉑族化合物卡鉑（如圖1所示） 整理課件卡鉑主要治療 非小細(xì)胞肺癌 肝胚細(xì)胞瘤 膀胱癌 子宮頸癌 食道癌 頭頸部癌 胃癌 不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng),前者表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少；其次還有腎毒性、耳毒性、血液等方面的毒性及神經(jīng)毒性和過(guò)敏反應(yīng)。 整理課件卡鉑的現(xiàn)狀 目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。1996年，美國(guó)施貴寶公司的卡鉑銷(xiāo)售額達(dá)到3.71億美元，比上年增長(zhǎng)了87.8，1997年銷(xiāo)售額達(dá)到4.37億美元，比上年又增長(zhǎng)了17.2，目前已超過(guò)5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。 我國(guó)于1990年開(kāi)發(fā)成功卡鉑，目前全國(guó)有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的

6、原料藥廠6家，主要生產(chǎn)廠為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。原料藥年產(chǎn)量90年代初為50公斤左右，目前為30公斤左右。此外，還有大量進(jìn)口卡鉑制劑產(chǎn)品在我國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售。目前卡鉑列我國(guó)十大城市醫(yī)院用藥領(lǐng)先的二十個(gè)抗腫瘤藥物中，200O年6月，在我國(guó)基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中，卡鉑被列入抗肝瘤藥物的甲類(lèi)品種，預(yù)計(jì)今后市場(chǎng)還有很大發(fā)展空間。 整理課件 奈達(dá)鉑：名為順式-乙醇酸-二氨合鉑（），Nedaplatin整理課件 是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。用于治療：用于治療： 頭頸部腫瘤 小細(xì)胞 非小細(xì)胞肺癌 食道癌 膀胱癌 睪丸癌 子宮頸癌等。整理課件 奈達(dá)鉑對(duì)

7、頭頸部腫瘤有40以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對(duì)肺癌療效和順鉑相當(dāng)，對(duì)食道癌的有效率大于50，較順鉑高約20，對(duì)子宮頸癌有40以上的有效率。 奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80，血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前，奈達(dá)鉑其它期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。整理課件 奧沙利鉑奧沙利鉑 名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，Oxaliplatin，縮寫(xiě)為L(zhǎng)OHP ,本品為白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物或粉末. 分子式：C8H14N2O4Pt,分子量：397.29，化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定,水中溶解度為8mg/ ml ,是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗

8、癌藥。 是已上市的第一個(gè)環(huán)已烷二氨基絡(luò)鉑類(lèi)化合物，也是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類(lèi)烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。整理課件主治大腸癌非小細(xì)胞肺癌卵巢癌乳腺癌等多種動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤細(xì)胞株非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效 整理課件 它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。同時(shí)，奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑及第二代的卡鉑明顯減輕，耐受性良好。 由于奧沙利鉑在治療中、晚期結(jié)（直）腸癌中有很好的效果，而結(jié)（直）腸癌為幾大死亡率最高的癌種之一（美國(guó)每年死于結(jié)腸癌人數(shù)就有5萬(wàn)人），所以

9、今后奧沙利鉑的市場(chǎng)前景十分廣闊。 整理課件 樂(lè)鉑樂(lè)鉑 名為1，2-雙胺甲基環(huán)丁烷鉑（）乳酸鹽，Lobaplatin11，是由德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制的又一個(gè)第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。整理課件 研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同, 另外通過(guò)對(duì)DDP 耐藥的卵巢癌、睪丸癌細(xì)胞系和P388/ DDP 模型證實(shí)無(wú)交叉耐藥。 我國(guó)于1998年批準(zhǔn)樂(lè)鉑進(jìn)口，山東等地醫(yī)院采用進(jìn)口樂(lè)鉑進(jìn)行鱗癌和腺癌的臨床試驗(yàn)并取得了較好的效果。目前，正在進(jìn)行樂(lè)鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療食道癌的臨床實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)不久樂(lè)鉑將獲準(zhǔn)上市。 整理課件 JM-216 全稱(chēng)為順式-二氯-反式-乙酸（氨

10、環(huán)已胺）合鉑（）， JM-216 不是第一個(gè)進(jìn)入臨床的四價(jià)鉑配合物，但，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑（）藥物。由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)Johnson Matthey公司和癌癥研究所共同開(kāi)發(fā)。與順鉑無(wú)交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，期單藥臨床研究表明，該藥對(duì)小細(xì)胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對(duì)其它一些癌種的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。 整理課件其他鉑類(lèi)抗癌藥物： 環(huán)鉑環(huán)鉑 全稱(chēng)為丙二酸（氨環(huán)戊胺）合鉑（），Cycloplatin，順鉑類(lèi)化合物，俄羅斯Kurharow普通和無(wú)機(jī)化學(xué)研究所開(kāi)發(fā)，已進(jìn)入期臨床。 SKI2053R 全稱(chēng)為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（）、韓國(guó)Sun

11、kyong工業(yè)研究中心開(kāi)發(fā)。順鉑類(lèi)化合物，期臨床實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制 整理課件 L-NDDP 全稱(chēng)為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑（）。由美國(guó)脂質(zhì)體公司開(kāi)發(fā)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑同系物。與順鉑無(wú)交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。L-NDDP 是制成脂質(zhì)體的二氨基環(huán)己烷類(lèi)鉑配合物,是通過(guò)脂質(zhì)體改變生物利用度,降低毒性,通過(guò)二氨基環(huán)己烷(DACH) 克服耐藥性。1999 年Fox等用健康貓進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn),證實(shí)給予有效化療劑量的L2NDDP 時(shí)未產(chǎn)生腎臟毒性。整理課件 TRK-710 全稱(chēng)為-乙酰-甲基四酸鹽（1，2-環(huán)己二胺）合鉑（），由日本 Tora

12、yl工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，作用機(jī)制不同于順鉑，與順鉑無(wú)交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床。TRK-710 是日本合成的, 臨床前研究證實(shí)對(duì)L1210/ DDP 模型有效,說(shuō)明與DDP 無(wú)交叉耐藥。腎和骨髓毒性較低。期臨床試驗(yàn)已在日本開(kāi)始,劑量初步定為20mg/ m2 ,靜脈給藥1 小時(shí)以上。 整理課件其他鉑類(lèi)配合物：其他鉑類(lèi)配合物：整理課件整理課件具有空間位阻的鉑類(lèi)抗癌藥物整理課件結(jié)論和展望結(jié)論和展望 近年來(lái),對(duì)鉑配合物的設(shè)計(jì)思想已經(jīng)不僅僅拘泥于經(jīng)典鉑的構(gòu)效關(guān)系,大量生物活性分子、手性分子等作為配體引入,希望得到高效低毒、水溶性好、選擇性高、與順鉑無(wú)交叉耐藥或可口服給藥的新型鉑類(lèi)藥物,但是所得到的大部分化合物抗腫瘤細(xì)胞活性都不盡人意,小部分也很難有足夠的希望取得臨床研究的突破進(jìn)展,這說(shuō)明簡(jiǎn)單的組合化學(xué)設(shè)計(jì)、靠機(jī)遇篩選的模式有很大的局限性。隨著分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展,人們對(duì)鉑類(lèi)抗腫瘤藥物與DNA 作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)不斷加深,能從藥理作用模式和分子角度出發(fā)去設(shè)計(jì)和篩選出具有新的作用模式的鉑類(lèi)配合物,提高鉑類(lèi)化合物的抗腫瘤活性和克服彼此的交叉耐藥性 。整理課件 通過(guò)近3