藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)工作指導(dǎo)原則

1、藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)工作指導(dǎo)原則一、藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草及復(fù)核的技術(shù)要求制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時，既應(yīng)綜合考慮不同生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的共性問題，又應(yīng)考慮各種生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的特殊性問題，還應(yīng)考慮藥用輔料在貯存、流通和使用過程中的降解和微生物污染等問題，應(yīng)盡可能采用國外通用藥典較先進(jìn)的技術(shù)方法，結(jié)合國內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)實際情況，實事求是地反映我國藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)狀，同時，在通過嚴(yán)格的方法學(xué)驗證前提下，及時收載我國自己研究的檢測技術(shù)方法。標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核工作是對起草的標(biāo)準(zhǔn)從方法學(xué)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、合理性、可操作性和標(biāo)準(zhǔn)的通用性等方面進(jìn)行驗證，以實驗為手段對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面復(fù)核。1、標(biāo)準(zhǔn)的增修訂應(yīng)遵循以下原則：(1) 參考美歐日藥典，增補藥典

2、輔料品種的規(guī)格，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； (2) 參考美歐日藥典，對比國內(nèi)情況，對新增品種進(jìn)行起草，保證標(biāo)準(zhǔn)的可行性。(3) 應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中可增加制法項。如果能明確工藝，應(yīng)針對工藝可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行分析，必要時增加檢查項目，對有毒有害雜質(zhì)應(yīng)制訂嚴(yán)格的控制方法,博納西亞臨床試驗。(4) 參考藥用輔料性能指標(biāo)研究指導(dǎo)原則（草案），增訂和修訂相關(guān)功能性檢查項目。2、標(biāo)準(zhǔn)的起草、編寫原則以及文字表達(dá)、計量單位、符號和數(shù)值以及檢測方法中的注意事項均應(yīng)參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊中正文各論編寫細(xì)則、現(xiàn)版藥典及其附錄、輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則（草案）進(jìn)行。3、在輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草過程中，檢測方法盡量采用藥典通用方

3、法，若非藥典方法應(yīng)考慮所用儀器的適用性；博納西亞所用對照品應(yīng)考慮來源問題；標(biāo)準(zhǔn)中用到的試藥、試液應(yīng)盡量采用藥典附錄收載的試藥和試液。4、標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫應(yīng)參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊中起草說明編寫細(xì)則進(jìn)行，另要求提供制定標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)，并應(yīng)如實記錄樣品收集、方法學(xué)驗證、參考標(biāo)準(zhǔn)等信息。如果參考國外藥典等其他標(biāo)準(zhǔn)制定標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用列表的方式對標(biāo)準(zhǔn)項目進(jìn)行比較，明確標(biāo)準(zhǔn)中限度值確定的依據(jù)。5、標(biāo)準(zhǔn)的實驗工作應(yīng)參照中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行。6、實驗方法的建立均須進(jìn)行方法學(xué)驗證。7、有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，博納西亞起草單位和復(fù)核單位應(yīng)盡可能考察不同廠家的產(chǎn)品，以確保標(biāo)準(zhǔn)的通用性。起草說明和復(fù)核意見中應(yīng)附

4、樣品來源情況。8、對一些收集不到樣品，或樣品代表性不足、工藝路線不清楚的品種，可嘗試參考國外藥典標(biāo)準(zhǔn)等其他產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)起草相關(guān)輔料標(biāo)準(zhǔn)草案。在此種情況下，標(biāo)準(zhǔn)草案應(yīng)遵循“就高不就低”的原則，經(jīng)公示征求意見后，再結(jié)合各方面反饋意見，綜合考慮確定最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9、新增對照物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，起草單位要負(fù)責(zé)提供實物對照或協(xié)助中檢所解決好對照物質(zhì)的供應(yīng)，否則，該項標(biāo)準(zhǔn)不考慮增訂。10、復(fù)核單位不僅關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)所用方法的重現(xiàn)性，還應(yīng)對檢測項目的合理性等提出審核意見，如有增補項目，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗證。必要時收集樣品進(jìn)行復(fù)核。11、 復(fù)核單位根據(jù)試驗對起草標(biāo)準(zhǔn)做出的修改應(yīng)有說明，對方法的修訂要提供修訂依據(jù)、方法來源、方法學(xué)

5、驗證數(shù)據(jù)（包含圖譜）以及用修訂方法檢驗藥用輔料（多家企業(yè)）的數(shù)據(jù)，還應(yīng)與國外藥典本項目比較。12、復(fù)核結(jié)果應(yīng)列出標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的檢驗數(shù)據(jù)、圖譜，對實驗中出現(xiàn)的現(xiàn)象應(yīng)進(jìn)行真實、詳細(xì)的描述，如發(fā)現(xiàn)起草標(biāo)準(zhǔn)有異議處，亦應(yīng)指出。13、上報的送審稿必須同時上報標(biāo)準(zhǔn)起草說明，由負(fù)責(zé)品種標(biāo)準(zhǔn)起草的單位匯總復(fù)核意見后一并上報藥典會博納西亞（要求書面文稿和電子文本同時報送）。具體詳見資料要求。二、起草與復(fù)核工作流程及上報資料要求（一）起草工作要求1、起草單位應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)的技術(shù)要求(參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊)，對標(biāo)準(zhǔn)中的項目逐一進(jìn)行研究，完成起草工作。2、形成供復(fù)核用資料，將資料及其電子文本轉(zhuǎn)交復(fù)核單位，同時抄

6、送國家藥典委員會（僅請復(fù)核公文），供復(fù)核用資料由下述內(nèi)容組成。(1) 請復(fù)核公文。(2) 標(biāo)準(zhǔn)初稿。(3) 起草說明(項目和方法確定依據(jù)及相應(yīng)的驗證試驗結(jié)果、相應(yīng)的圖譜或彩色照片)。(4) 復(fù)核用供試品的檢驗數(shù)據(jù)。(5) 復(fù)核用供試品（對于生產(chǎn)企業(yè)較多的樣品，起草單位應(yīng)向復(fù)核單位提供部分起草用樣品及未經(jīng)試驗的樣品）。(6) 涉及新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時，由起草單位同時落實標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的候選物，進(jìn)行初步標(biāo)化，并暫時使用初步標(biāo)化的量值。初步標(biāo)化完成后，標(biāo)化報告等相應(yīng)資料及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的候選物送中檢所，由中檢所最終完成標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立，相應(yīng)費用由中檢所承擔(dān)。(7) 復(fù)核用對照品 (如是中檢所能提供的對照品，由復(fù)

7、核所自行購買，如是新增對照品，已在中檢所備案而中檢所未能提供的，由起草單位提供給復(fù)核所) 。（二）復(fù)核工作要求3、復(fù)核單位首先應(yīng)審核起草單位提供的資料是否符合要求，確認(rèn)資料完整后安排復(fù)核工作，否則應(yīng)向起草單位提出補充資料的要求。4、復(fù)核工作重點關(guān)注：項目設(shè)置的完整性；項目增、修訂的必要性；限度的合理性；方法的可操作性，并根據(jù)復(fù)核結(jié)果對初稿中各項內(nèi)容提出同意或修訂的意見。5、形成復(fù)核資料，將資料及其電子文本轉(zhuǎn)交起草單位，同時抄送國家藥典委員會（僅復(fù)核結(jié)果回復(fù)公文），復(fù)核資料由下述內(nèi)容組成。(1) 復(fù)核結(jié)果回復(fù)公文。(2) 標(biāo)準(zhǔn)(或項目)修訂稿。(3) 修訂說明，復(fù)核單位對標(biāo)準(zhǔn)初稿做出的修訂應(yīng)有詳

8、盡的說明，并提供依據(jù)、相關(guān)數(shù)據(jù)、實驗驗證方法和結(jié)果、色譜圖或光譜圖或其它圖譜或彩色照片。(4) 復(fù)核供試品的檢驗數(shù)據(jù)。（三）匯總及上報工作要求6、起草單位應(yīng)認(rèn)真研究復(fù)核單位的意見，逐條提出回復(fù)意見或進(jìn)行補充研究，無論結(jié)論是否采納復(fù)核單位意見，均要求正式行文答復(fù)復(fù)核單位，并報藥典會（僅答復(fù)公文），必要時再次進(jìn)行復(fù)核。有較大分歧的由藥典會安排第三方藥檢所進(jìn)行再復(fù)核，復(fù)核單位的再審或再復(fù)核要求同上。7、起草單位匯總資料，形成藥典標(biāo)準(zhǔn)起草資料，要求規(guī)范齊全，一式兩份(文本形式)，并同時以光盤或電子郵件形式報送電子版的申報資料(包括色譜圖、光譜圖和彩色照片等)。起草資料由下述內(nèi)容組成：(1) 起草單位完

9、成起草工作報送藥典會的公文。(2) 綜述包括國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對比表、任務(wù)情況、生產(chǎn)企業(yè)情況及樣品情況(列表說明)、有關(guān)文獻(xiàn)資料及起草復(fù)核過程。(3) 標(biāo)準(zhǔn)草案(包括電子文本的標(biāo)準(zhǔn)草案)。(4) 標(biāo)準(zhǔn)草案的英文稿。(5) 標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說明(附后)。(6) 光盤或發(fā)送電子郵件。8、結(jié)合起草工作，同步進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)草案的注釋工作。9. 標(biāo)準(zhǔn)草案的電子版格式(word文檔)要求(1)標(biāo)題為四號黑體；(2)英文名和漢語拼音名為小四號Times New Roman；(3)正文文字為五號宋體，數(shù)字和英文為五號Times New Roman；(4)段落的行間距為1.2倍行距；(5)標(biāo)準(zhǔn)項目使用【 】，字體為黑體。三、藥

10、用輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則1. 名稱（包括中文名、漢語拼音與英文名）：輔料的名稱應(yīng)采用INN名或中國藥品通用名稱。英文名采用國際非專利名或其他國家藥典的通用名。2. 結(jié)構(gòu)式：有結(jié)構(gòu)式者必須列出明確的結(jié)構(gòu)式，有些高分子物質(zhì)如聚合物如無明確的結(jié)構(gòu)式，則應(yīng)列出單體的排列順序及比例。3. 分子式/經(jīng)驗式：對于有明確分子式的，應(yīng)列出其分子式，若不能描述者，應(yīng)列出其經(jīng)驗式。4. 分子量：應(yīng)根據(jù)2011年IUPAC制定的原子量計算分子量，當(dāng)該物質(zhì)為大分子化合物或聚合物式，應(yīng)給出分子量范圍。5. CAS號：即美國化學(xué)文摘（CA）索引號，可從CA上檢索相關(guān)化合物的合成路線、制備方法、毒理、藥理、藥效等相關(guān)的文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)，

11、以便確認(rèn)某化合物的理化性質(zhì)及相關(guān)的功效。6. 來源與制法：輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與其來源和制法息息相關(guān)，在國家局未對輔料實行審批管理時，其來源和制法是保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用性的重要項目，建議明確輔料的來源和制法，特別是動物源性的輔料。7. 性狀：性狀項下記述輔料的外觀、臭、味和一般穩(wěn)定情況，溶解度，以及物理常數(shù)（相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度或旋光度、粘度、吸光系數(shù)、酸值、皂化值、羥值及碘值）等。8. 鑒別：鑒別試驗是指用理化方法或生物學(xué)方法來證明已知藥品的真實性。常用的方法有：測定生成物的熔點，呈色、沉淀或其他化學(xué)反應(yīng)，色譜法，紫外吸收光譜特性，紅外光譜特性，以及常見鹽基或酸根的一般鑒別試驗等。9檢查

12、： 檢查項下規(guī)定的各種雜質(zhì)檢查項目，系指該輔料在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。主要包括理化性質(zhì)的檢查、生物安全性的檢查及功能性檢查。檢查內(nèi)容歸納為：有效性試驗、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、無機(jī)陰離子、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重或水份、熾灼殘渣、金屬離子或重金屬、硒或砷鹽、安全性檢查及功能性試驗等十一大類。9.1 有效性檢查9.1 .1 粒徑 不同粒徑的輔料適宜的工藝是不同的，對按粒徑進(jìn)行分級的輔料進(jìn)行粒徑檢查。9.1.2 結(jié)晶性 用以檢查是否為晶體9.1.3 晶型度 輔料中存在同質(zhì)異晶現(xiàn)象，可用X-射線衍射儀、紅外或熔點等檢測手段。9.1.4錐入度 如用作軟膏基質(zhì)的

13、黃凡士林項下規(guī)定的物理性能要求。9.1.5 特性黏數(shù)或平均分子量 均為反映高分子聚合物物理性能的主要指標(biāo)。9.1.6 含氟量和氟 用于控制有機(jī)氟化物中的含氟量，也可作為雜質(zhì)檢查。9.1.7 含氯量 測定含氯化合物中的含氯量為內(nèi)容。9.1.8 含氮量 用于含氮有機(jī)輔料或蛋白質(zhì)類生化輔料，作為含量測定的補充。9.1.9 吸光度或雜質(zhì)吸光度 用指定濃度的供試品溶液在最大吸收波長處的吸光度，作類似于含量測定的質(zhì)量控制。 9.2 酸度、堿度或酸堿度 純凈的輔料，在加水溶解或制成過飽和的混懸液后，其水溶液的pH值應(yīng)較為恒定；如pH的測定值有較大的偏離時，即顯示其受有酸、堿物質(zhì)的污染，或有水解現(xiàn)象產(chǎn)生；尤其

14、是鹽類物質(zhì)，如在成鹽工藝中的酸堿配比不當(dāng)，將嚴(yán)重影響其成品的酸堿度，并進(jìn)而影響其制劑的質(zhì)量。因此，對于輔料，重點是鹽類、酯類、酰胺類，或在最后生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理的輔料，對其進(jìn)行酸堿度檢查，是保證該類輔料質(zhì)量的一項措施。9.3 溶液的澄清度與顏色 利用物質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，及其溶液對可見光波的吸收情況，可作為輔料的純度檢查之一，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色的物質(zhì)。9.4 無機(jī)陰離子 輔料中其他無機(jī)陰離子的混入，大多來自原材料和生產(chǎn)工藝，少數(shù)為其降解產(chǎn)物。除氯化物和硫酸鹽作為信號雜質(zhì)存在而進(jìn)行一般檢查外，對其他無機(jī)陰離子的檢查，要根據(jù)各自的情況，有選擇地加以制訂；操作方法要簡易，結(jié)果判斷要

15、明確，如能采用與對照比較并有數(shù)量要求則更好。9.5 有機(jī)雜質(zhì)與有關(guān)物質(zhì) 主要根據(jù)每一輔料的各自來源、生產(chǎn)工藝（如生產(chǎn)用的中間體、工藝中的副產(chǎn)物和殘留有機(jī)溶劑等）和貯藏過程（如降解產(chǎn)物）中可能引入的雜質(zhì)，而加制訂。其中有些是嚴(yán)重影響用藥安全的雜質(zhì)，應(yīng)嚴(yán)格控制其雜質(zhì)限量。9.6 干燥失重和水分 “干燥失重”系指按照附錄方法，在規(guī)定的條件下，測定輔料中所含能被驅(qū)去的揮發(fā)性物質(zhì)，既包括水，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。“水分”，則系指用附錄方法（主要是第一法）測得輔料中的吸附水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。對于某些無機(jī)輔料，往往采用“熾灼失重”。9.7 熾灼殘渣 根據(jù)附錄方法，藥典中的熾灼殘渣系指硫

16、酸化灰分，以轉(zhuǎn)化成硫酸鹽的重量計算，用以考查有機(jī)輔料中混入的各種無機(jī)雜質(zhì)，一般規(guī)定的限量為0.1%；這樣小量的雜質(zhì)，一般不易用色譜法檢測、或從含量測定的結(jié)果中反映出來，因而用熾灼殘渣來控制各種無機(jī)雜質(zhì)，是一種簡便的方法，屬于純度檢查。9.8 金屬離子與重金屬 輔料中對某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對性的；除堿金屬和堿土金屬的檢查主要用于無機(jī)輔料外，銅、鋅、鎳、鉛或鐵鹽的檢查用于有機(jī)輔料，大多系因原料中混入，或生產(chǎn)工藝中曾接觸過而可能殘留的品種；其中鋇鹽的存在，曾導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療事故；而鐵鹽的存在，則可能加速輔料的氧化、降解；因此，必須根據(jù)所用原材料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要

17、求。9.9 硒或砷鹽 硒和砷均為毒性雜質(zhì)。輔料中混入的微量硒，主要來自生產(chǎn)工藝，在生產(chǎn)過程中曾用二氧化硒脫氫，因而成品中有可能混入，而需進(jìn)行控制。砷鹽的檢測靈敏度高，限度要求嚴(yán)格，對于一些外用給藥或用量較小的口服給藥的輔料，可少用此項檢查。9.10 安全性檢查 輔料中存在的某些雜質(zhì)，有可能對人體產(chǎn)生特殊的生理作用，影響患者用藥安全。在輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定時，應(yīng)根據(jù)其來源、性質(zhì)、用途、用法用量，并配合理化分析方法，按照輔料通則中普遍性要求與具體輔料品種特殊性要求相結(jié)合的原則，設(shè)立必要的安全性檢查項目。如“微生物限度”及“無菌”、“異常毒性”、“熱原”（或“細(xì)菌內(nèi)毒素”）、“過敏反應(yīng)物質(zhì)”、“降壓/

18、升壓物質(zhì)”、“溶血和凝集”、“刺激性物質(zhì)”、“細(xì)胞毒性”檢查等。9.10.1 輔料應(yīng)根據(jù)性質(zhì)、工藝、用途及相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝，必要時設(shè)“微生物限度”或“無菌”檢查項；直接用于無菌分裝的制劑應(yīng)設(shè)“無菌”檢查項。9.10.2 來源和工藝中可能引入毒性雜質(zhì)，可能影響制劑安全性的輔料，必要時應(yīng)根據(jù)輔料的正常急性毒性數(shù)據(jù)（LD50或LD0）或臨床最大用量設(shè)“異常毒性”檢查項。9.10.3 用于注射劑的輔料除油劑，強酸堿、有機(jī)溶媒外，必要時應(yīng)根據(jù)臨床用量設(shè)“細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原”檢查項，根據(jù)在注射劑中的使用濃度和輔料的最高無溶血、凝集反應(yīng)濃度設(shè)“溶血和凝集”檢查項。9.10.4 來源于動植物、微生物發(fā)酵提取的

19、輔料，組分結(jié)構(gòu)不清晰或有可能混入異源蛋白或其他未知致敏物質(zhì)且缺乏相關(guān)理化分析方法，當(dāng)其用于注射劑時，必要時應(yīng)設(shè)“過敏反應(yīng)物質(zhì)”檢查項。9.10.5 來源于動植物、微生物發(fā)酵提取的輔料，組分結(jié)構(gòu)不清晰或有可能混入組胺、類組胺樣降血壓物質(zhì)或其他影響血壓物質(zhì)，用于注射劑時，必要時應(yīng)設(shè)“降 壓物質(zhì)/升壓物質(zhì)”檢查項。9.10.6 用于注射劑、眼用制劑，呼吸道吸入制劑及埋植制劑的輔料，必要時應(yīng)根據(jù)其最大使用濃度設(shè)“刺激性物質(zhì)”檢查項。9.10.7 成分復(fù)雜、用量大、長期使用的大分子輔料可考慮設(shè)“細(xì)胞毒性”檢查項（如埋植用輔料）。9.11 功能性試驗應(yīng)對輔料在特定制劑和制劑工藝中的相關(guān)功能的直接檢驗。輔料

20、的功能不僅取決于輔料的物理、化學(xué)性質(zhì)，同時也取決于輔料所應(yīng)用的制劑、輔料的用量及制劑生產(chǎn)工藝。對影響制劑性能的輔料性質(zhì)，應(yīng)建立其相應(yīng)的檢測方法及指標(biāo)。具體可參考藥用輔料性能指標(biāo)研究指導(dǎo)原則（討論稿）（見附）。10含量測定：方法有滴定、色譜等方法具體可參照中國藥典2010年版附錄。11類別：主要說明輔料在制劑中的用途，以“藥用輔料，×××劑等”方式表述。12規(guī)格：應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的實際情況，決定輔料分規(guī)格或分品種進(jìn)行起草。很多輔料會因為物理性質(zhì)的不同而表現(xiàn)不同的功能，如不同分子量的PEG可用于不同的制劑及給藥途徑，不同黏度的羥丙甲纖維素所應(yīng)用的制劑也不相同，為了方

21、便輔料的使用應(yīng)規(guī)定輔料的規(guī)格。在標(biāo)準(zhǔn)起草過程中可按不同規(guī)格分別起草，最后再視起草情況決定是否合并收載。（待定）13貯藏：鑒于有些輔料與作為藥品的原料同名，故在包裝上應(yīng)標(biāo)明其作為輔料使用。14. 標(biāo)示：描述有關(guān)用法、用量、安全性等方面的內(nèi)容。四、輔料標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說明要求（一）新增輔料標(biāo)準(zhǔn)起草說明1. 概況：說明本品的臨床用途；我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。2. 生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法時，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)

22、廠。3. 標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容對增修訂項目逐項說明。須有全部試驗和驗證數(shù)據(jù)及相應(yīng)的圖譜（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結(jié)果的統(tǒng)計）。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄的以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說明其原理，特別是操作中的注意事項應(yīng)加以說明。對個別進(jìn)行過方法學(xué)研究的項目，應(yīng)另附專題研究報告。要積極考慮應(yīng)用國內(nèi)外主要文獻(xiàn)刊載的研究成果。附有關(guān)的必要圖譜（紫外、紅外、滴定曲線和液相色譜圖等）。HPLC、TLC等圖譜要求：HPLC、TLC方法檢查有關(guān)物質(zhì)應(yīng)提供空白圖譜(輔料干擾圖譜)、系統(tǒng)適用性試驗圖譜(分離度、拖尾因子)、供試品及對照品圖譜(jpg格式)、測定波長選擇

23、依據(jù)、已知雜質(zhì)響應(yīng)校正因子等。HPLC方法進(jìn)行含量測定應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗證，包括系統(tǒng)適用性試驗(分離度、拖尾因子)、測定波長選擇圖(UV最大吸收掃描圖，一般提供對照品的即可)、空白圖譜(輔料干擾圖譜)，系統(tǒng)適用性試驗圖譜、供試品及對照品圖譜(jpg格式)。色譜圖要求采用工作站記錄色譜圖，并存儲為bmp格式或jpg格式的文件。除特殊情況外，一般在色譜圖上標(biāo)明各色譜峰對應(yīng)的已知組分或代號及相應(yīng)的保留時間，清楚標(biāo)注色譜圖坐標(biāo)。編輯文本時在圖像外空白處標(biāo)記各已知成分的保留時間、分離度和理論板數(shù)、供試品來源及批號。TLC圖譜（彩色照片）要求：TLC圖譜應(yīng)按中國藥典2005年版附錄要求提供系統(tǒng)適用性試驗圖譜（

24、包括檢測靈敏度和分離效能）、供試品及對照品圖譜。色譜成像和記錄應(yīng)采用數(shù)碼相機(jī)或數(shù)碼攝像設(shè)備記錄色譜圖像，并存儲為bmp格式或jpg格式的文件。安全性試驗劑量設(shè)定依據(jù)、給藥途徑、時間及實驗方法如與藥典附錄或注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則規(guī)定的要求不同，應(yīng)進(jìn)行實驗和說明。4. 與國外藥典或有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比較：可參照藥典委編制的“四國藥典原料藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比”一書的格式，采用列表方式與四國現(xiàn)行版藥典和原部頒標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，最后要有對本標(biāo)準(zhǔn)水平的估價。5起草單位和復(fù)核單位對本標(biāo)準(zhǔn)的意見（包括本標(biāo)準(zhǔn)中尚存在的問題，以及今后的改進(jìn)意見）。6. 主要參考文獻(xiàn)。（二）上版藥典已收載品種的修訂說明1.對修訂

25、部分，根據(jù)下列情況，分別說明。（1）對附錄方法有實質(zhì)性修改的項目（如崩解時限檢查法、栓劑、氣霧劑等？），應(yīng)說明照新附錄對產(chǎn)品進(jìn)行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)。（2）對原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗方法進(jìn)行過修改的項目，或新增的檢測項目，要說明增修訂的理由，方法的來源，并寫出產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)。含量測定方法的修改要附有專題研究材料。（3）對原標(biāo)準(zhǔn)的限度的修改，要說明理由并列表說明當(dāng)前產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)，以及與國外藥典本項目的比較。（4）起草單位或復(fù)核單位對修訂項目的意見。（5）主要參考文獻(xiàn)。（6）對不修訂的項目綜合說明不修訂的理由。2.對不修訂的品種，要寫出綜合材料說明不修訂的理由。？3.與國外藥典或有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比較同新增品

26、種。修訂和不修訂的品種都要附比較表。（三）對已收入上版藥典增補本的新增品種和修訂項目，同樣按上述要求編寫和修訂起草說明書。（四）起草說明和修訂說明的最后部分，應(yīng)寫明負(fù)責(zé)起草單位和撰寫人職稱、姓名和日期。16 / 16文檔可自由編輯打印附：藥用輔料性能指標(biāo)研究指導(dǎo)原則（討論稿）藥用輔料是藥物制劑的賦形劑，對于藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性和依從性具有一定的影響。藥用輔料按用途可以分為多個類別（見“藥用輔料”），為保證藥用輔料在制劑中發(fā)揮其賦形作用，在藥用輔料的正文中設(shè)置適宜的性能指標(biāo)（Functionality-related characteristics, FRCs）十分必要。性能指標(biāo)

27、的設(shè)置是針對特定用途的，同一輔料按性能指標(biāo)不同可以分級，藥用輔料使用者可根據(jù)用途選擇適宜性能的藥用輔料以保證制劑的質(zhì)量。本指導(dǎo)原則將按藥用輔料的用途介紹常用的性能指標(biāo)研究和建立方法。藥用輔料性能指標(biāo)主要針對一般的化學(xué)手段難以評價性能的藥用輔料，對于純化合物或性能可以通過相應(yīng)的化學(xué)手段衡量的輔料，如pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、螯合劑、絡(luò)合劑、矯味劑、香精、色素、增塑劑、抗氧劑、拋射劑等，不在本指導(dǎo)原則中列舉其性能評價方法。（一）稀釋劑稀釋劑也稱填充劑，指制劑中用來增加體積或重量的成分。常用的稀釋劑包括淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類和糖醇類等。在藥物劑型中稀釋劑通常占有很

28、大比例，其作用不僅保證一定的體積大小，而且減少主藥成分的劑量偏差，改善藥物的壓縮成形性。稀釋劑類型和用量的選擇通常取決于它的物理化學(xué)性質(zhì)，特別是性能指標(biāo)。稀釋劑可以影響制劑的成型性和制劑性能（如粉末流動性、濕法顆粒或干法顆粒成形性、含量均一性、崩解性、溶出度、片劑外觀、片劑硬度和脆碎度、物理和化學(xué)穩(wěn)定性等）。一些稀釋劑（如微晶纖維素）常被用作干黏合劑，因為它們在最終壓片的時候能賦予片劑很高的強度。稀釋劑性能指標(biāo)包括：（1）粒徑和粒徑分布（附錄 E）；（2）粒子形態(tài)（附錄 E）；（3）松密度/振實密度/真密度；（4）比表面積；（5）結(jié)晶性（附錄 D，F(xiàn)）；（6）水分（附錄 L，M）；（7）流動性

29、；（8）溶解度以及（9）壓縮性。（二）黏合劑黏合劑為處方中加入的、在與制粒液體（如水，含水酒精或者其他溶劑）混合過程中產(chǎn)生粘性，促進(jìn)粉末聚集成顆粒的物質(zhì)。黏合劑在制粒溶液中或溶解或分散，有些黏合劑為干粉。隨著制粒溶液的揮發(fā)，黏合劑使顆粒的各項性質(zhì)（如粒度大小及其分布、形態(tài)、含量等）符合要求。濕法制粒通過改善顆粒一種或多種性質(zhì)，如流動性、操作性、強度、抗分離性、含塵量、外觀、溶解度、壓縮性或者藥物釋放，使得顆粒的進(jìn)一步加工更為容易。黏合劑可以被分為：（1）天然高分子材料；（2）合成聚合物；或者（3）糖類。聚合物的化學(xué)屬性，包括結(jié)構(gòu)、單體性質(zhì)和聚合順序、功能基團(tuán)、取代度和交聯(lián)度將會影響制粒過程中的

30、相互作用。天然聚合物由于它們來源和合成的不同，它們的性質(zhì)尤其可能顯示出較大的變化。常用黏合劑包括淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠和其它一些黏合劑。黏合劑通過改變微粒內(nèi)部的粘附力生成了濕顆粒（聚集物）。它們可能還會改變界面性質(zhì)、粘度或其它性質(zhì)。在干燥過程中，它們可能產(chǎn)生固體橋，賦予干顆粒機(jī)械強度。黏合劑的性能指標(biāo)包括：（1）表面張力；（2）粒徑、粒徑分布（檢查法見附錄 E）；（3）溶解度；（4）粘度（檢查法見附錄 G）；（5）堆密度和振實密度。（三）崩解劑崩解劑是加入到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥物更快溶解的成分。當(dāng)崩解劑接觸水分、胃液或腸液時，它們通過吸收液體膨脹溶解或形成凝膠，引起

31、制劑結(jié)構(gòu)的破壞和崩解，促進(jìn)藥物的溶出。不同崩解劑發(fā)揮作用的機(jī)制主要有四種：膨脹、變形、毛細(xì)管作用和排斥作用。在片劑處方中，崩解劑的功能最好能具兩種以上。崩解劑的性能取決于多個因素，如它的化學(xué)特性、粒徑及分布以及粒子形態(tài)，此外還受一些重要的片劑因素的影響，如硬度和孔隙率。崩解劑包括天然的、合成的或化學(xué)改造的天然聚合物。常用崩解劑包括：干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等。崩解劑可為非解離型或為陰離子型加上反離子，如鈉、鈣或鉀。非解離態(tài)聚合物主要是多糖，如淀粉、纖維素、支鏈淀粉或交聯(lián)聚維酮。陰離子聚合物陰離子聚合物主要是化學(xué)改性纖維素的產(chǎn)物或者低交

32、聯(lián)的聚丙烯酸酯。離子聚合物應(yīng)該考慮其化學(xué)性質(zhì)。胃腸道pH的改變或者與離子型原料藥（APIs）形成復(fù)合物都將會影響崩解性能。與崩解劑性能相關(guān)的性質(zhì)包括：（1）粒徑及其分布（檢查法見附錄 E）;（2）水吸收速率;（3）膨脹率或膨脹指數(shù)；（4）粉體流動性。（四）潤滑劑潤滑劑的作用為減小顆粒間、顆粒和固體制劑制造設(shè)備如片劑沖頭和沖模的金屬接觸面之間的摩擦力。潤滑劑可以分為界面潤滑劑、流體薄膜潤滑劑和液體潤滑劑。界面潤滑劑為兩親性的長鏈脂肪酸鹽（如硬脂酸鎂）或脂肪酸酯（如硬脂酰醇富馬酸鈉），可附著于固體表面（顆粒和機(jī)器零件），減小顆粒間或顆粒、金屬間摩擦力而產(chǎn)生作用。表面附著受底物表面的性質(zhì)影響，為了最

33、佳附著效果，界面潤滑劑顆粒往往為小的片狀晶體；流體薄膜潤滑劑是固體脂肪（如氫化植物油，1型），甘油酯（甘油二十二烷酸酯和二硬脂酸甘油酯），或者脂肪酸（如硬脂酸），在壓力作用下會熔化并在顆粒和壓片機(jī)的沖頭周圍形成薄膜，這將有利于減小摩擦力。在壓力移除后流體薄膜潤滑劑重新固化；液體潤滑劑是在壓緊之前可以被顆粒吸收，而壓力下可自顆粒中釋放的液體物質(zhì)，也可用于減小制造設(shè)備的金屬間摩擦力。常用潤滑劑包括：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉。潤滑劑的主要性能指標(biāo)包括：（1）粒徑及其分布（檢查法見附錄 E）；（2）表面積；（3）水分（檢查法見附錄 L，M）；（4）多晶型（檢查法

34、見附錄 D，F(xiàn)）；（5）純度（例如硬脂酸鹽：棕櫚酸鹽比率）。（五）助流劑和抗結(jié)塊劑助流劑和抗結(jié)塊劑的作用是提高粉末流速和減少粉末聚集結(jié)塊。助流劑和抗結(jié)塊劑通常是無機(jī)物質(zhì)細(xì)粉。它們不溶于水但是不疏水。其中有些物質(zhì)是復(fù)雜的水合物。常用助流劑和抗結(jié)塊劑包括：硬脂酸鎂、微粉硅膠等無機(jī)物質(zhì)細(xì)粉。助流劑可吸附在較大顆粒的表面，減小顆粒間粘著力和內(nèi)聚力，使顆粒流動性好。此外，助流劑可分散于大顆粒之間，減小摩擦力?？菇Y(jié)塊劑可吸收水分以阻止結(jié)塊現(xiàn)象中顆粒橋的形成。助流劑和抗結(jié)塊劑的性能指標(biāo)包括：（1）粒徑及其分布（檢查法見附錄 E）；（2）表面積。（六）空心膠囊膠囊作為藥物粉末和液體的載體可以保證劑量的準(zhǔn)確和運

35、輸?shù)谋憷??？招哪z囊應(yīng)與藥物里的其他成分相容?？招哪z囊通常包括兩個部分（即膠囊帽和膠囊體），都是圓柱狀，其中稍長的稱為膠囊體，另一個稱為膠囊帽。膠囊帽和膠囊體緊密結(jié)合以閉合膠囊。軟膠囊的膠囊殼是單片的可能沿軸縫合或是不縫合的。空心膠囊分為（1）明膠空心膠囊，即由源于豬的、牛的、或魚的明膠制備，和（2）植物膠囊，即由非動物源的纖維素或多糖制備?？招哪z囊也含其他添加劑如增塑劑、著色劑和防腐劑?？招哪z囊是處方不可分割的一部分，因此應(yīng)按嚴(yán)格進(jìn)行制造和確定處方?？招哪z囊可裝填固體、半固體和液體制劑。傳統(tǒng)的空心膠囊應(yīng)在37 生物液體如胃腸液里迅速溶解?？梢杂媚c溶材料和控釋的聚合物來控制膠囊內(nèi)容物的釋放。水分

36、隨著膠囊類型而變化，一般硬膠囊水分為13%-16%，羥丙甲纖維素HPMC膠囊水分為4%-7%，而軟膠囊水分為6%-8%。水分對膠囊脆度有顯著的影響。平衡水分對劑型穩(wěn)定性有關(guān)鍵作用因為水分子可在膠囊內(nèi)容物和膠囊殼之間的遷移。透氣性是佷重要的一個指標(biāo)，因為HPMC膠囊有開放結(jié)構(gòu)，因而通常HPMC膠囊透氣性比一般膠囊更大。明膠膠囊貯藏于較高的溫度和濕度（如 40 /75% RH）下可產(chǎn)生交聯(lián)，而HPMC膠囊不會產(chǎn)生交聯(lián)。粉末內(nèi)容物里的乙醛成分因為能夠提高明膠交聯(lián)。明膠膠囊在 0.5%鹽酸條件和3638 但不低于30的條件下應(yīng)該能夠在15分鐘內(nèi)崩解。HPMC膠囊在30以下也能崩解。膠囊殼的性能指標(biāo)包括

37、：（1）水分(檢查法見附錄 L，M)；（2）透氣性；（3）崩解性(檢查法見附錄 B，C)；（4）脆度。（七）包衣材料包衣可以掩蓋藥物異味、改善外觀、保護(hù)活性成分、控制藥物釋放。包衣材料包括天然、半合成和合成材料。它們可能是粉末或者膠體分散體系（膠乳或偽膠乳），通常制成溶液或者水相及非水相體系的分散液。蠟類和脂類在其熔化狀態(tài)時可直接用于包衣，而不使用任何溶劑。包衣材料的性能研究應(yīng)針對：（1）溶解性，如腸溶包衣材料不溶于酸性介質(zhì)而溶于中性介質(zhì)；（2）成膜性；（4）粘度；（5）取代基及取代度。（八）潤濕劑和/或增溶劑增溶劑包含很多種不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和等級。某些增溶劑為非解離型表面活性劑，在水中自發(fā)形成

38、的膠束形態(tài)和結(jié)構(gòu)，起到增溶作用。增溶機(jī)理常常與難溶性藥物和增溶劑自組裝體（如膠束）形成的內(nèi)核間的相互作用力有關(guān)。還有一些類型的增溶劑利用與疏水性分子相互作用的聚合物鏈的變化，將難溶性藥物溶入聚合物鏈中從而增加藥物的溶解度。增溶劑包括固態(tài)、液態(tài)或蠟質(zhì)材料。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其物理特性。然而增溶劑的物理特性和功效取決于表面活性特性和親水親油平衡值（HLB）（檢查法見附錄 H）。HLB值低的可以用作乳化劑，而HLB值高的可以作為增溶劑。例如，十二烷基硫酸鈉（HLB值為40）是親水性的，易溶于水，一旦在水中分散，即自發(fā)形成膠束。增溶劑特殊的親水和親油特性可以由其臨界膠束濃度(CMC)來表征。增溶劑往往

39、可以作為潤濕劑。常用潤濕劑和/或增溶劑包括聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯 20，聚山梨酯 40，聚山梨酯 80，聚維酮等。與潤濕劑/增溶劑有關(guān)的性能指標(biāo)包括:(1)HLB值；（2）粘度；（3）組成。檢查法可參考：附錄，附錄 A，G， H，附錄 H，附錄 Q，附錄 E。（九）栓劑基質(zhì)栓劑基質(zhì)為制造直腸栓劑和陰道栓劑的基質(zhì)。常用栓劑基質(zhì)包括：油脂性基質(zhì)，如可可豆脂、半合成椰油酯、半合成或全合成脂肪酸甘油酯等；水溶性基質(zhì)，如甘油明膠、聚乙二醇、泊洛沙姆等。栓劑應(yīng)在略低于體溫（37°C）下融化而釋放藥物，如果藥物溶于基質(zhì)中其釋放機(jī)制為溶蝕或分配機(jī)制，如果藥物懸浮于基質(zhì)中則通過溶蝕和溶出機(jī)制釋放藥物。高