疾病診斷試驗研究和其評價

1、疾病診斷試驗研究和其評價提 綱 一、診斷試驗研究設(shè)計 二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標(biāo) 三、診斷指標(biāo)及其標(biāo)準(zhǔn)的確定方法 四、提高診斷質(zhì)量的方法 五、診斷試驗研究的評價標(biāo)準(zhǔn)第1頁/共73頁一、診斷試驗研究設(shè)計 （一）確定診斷試驗 （二）選擇研究對象 （三）估計樣本含量 （四）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷方法第2頁/共73頁（一）確定診斷性試驗1.充分的科學(xué)依據(jù)2.明確的試驗方法3.清晰的試驗程序第3頁/共73頁（二）選擇研究對象 為了保證研究對象具有較強的代表性，選擇研究對象應(yīng)把握以下要點。 1病例組應(yīng)當(dāng)包括該病的各種不同臨床類型：輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無并發(fā)癥；治療過、未治療過等。 2對

2、照組應(yīng)選自確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病，一般不能只選正常人做對照。 3病例組、對照組均應(yīng)是同期進(jìn)入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。第4頁/共73頁（三）估計樣本含量 診斷試驗的樣本含量取決于對試驗靈敏度、特異度、顯著性水平和容許誤差的要求。 l式中：u為正態(tài)分布中累積概率為/2時的u值； d為容許誤差，一般取值范圍是0.050.10； p為靈敏度或特異度，一般以靈敏度估計病例組樣本量，以特異度估計對照組樣本量。l適用條件：p值介于20%80%。22)1 (dppun第5頁/共73頁 當(dāng)預(yù)期靈敏度或特異度（當(dāng)預(yù)期靈敏度或特異度（p p）小于

3、小于20%20%或大于或大于80%80%時，資料呈偏態(tài)分布，應(yīng)采用以下時，資料呈偏態(tài)分布，應(yīng)采用以下反正弦轉(zhuǎn)換反正弦轉(zhuǎn)換公式計公式計算樣本量。算樣本量。212)1(sin3.57ppdun第6頁/共73頁（四）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷方法 建立并評價新診斷方法應(yīng)當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法進(jìn)行盲法比較。 標(biāo)準(zhǔn)診斷方法也稱為金標(biāo)準(zhǔn)”（gold standard）是指臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的當(dāng)前最客觀、最真實、最可靠的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用的金標(biāo)準(zhǔn)。病理學(xué)診斷（組織活檢或尸體解剖）；外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)；特殊的影像診斷（如冠狀動脈造影診斷冠心?。?；病原學(xué)診斷；臨床綜合診斷；長期隨訪獲得的肯定診斷。第7頁/共73頁二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標(biāo)

4、 （一）真實性 （二）可靠性 （三）預(yù)測值 （四）似然比 （五）受試者工作特性曲線第8頁/共73頁（一）真實性 1定義 2評價方法與指標(biāo) 3影響因素第9頁/共73頁1定義 真實性（validity）是指診斷試驗測量值與實際值的符合程度。 評價真實性的常用指標(biāo)包括靈敏度、特異度、誤診率、漏診率和正確診斷指數(shù)等。第10頁/共73頁2評價方法與指標(biāo) 要評價一個新的診斷試驗，必須選定一個金標(biāo)準(zhǔn)。兩種方法同步盲法同步盲法進(jìn)行。有病無病金標(biāo)準(zhǔn)陽性陰性試驗研究對象第11頁/共73頁表1 1 診斷性試驗評價整理表第12頁/共73頁（一）靈敏度與漏診率 靈敏度靈敏度(sensitivity)(sensitivi

5、ty)(真陽性率真陽性率) ) 即實際有病而被診斷性試驗地判為有病者的百分率。 漏診率漏診率(false negative rate)(false negative rate)(假陰性率、第二類假陰性率、第二類錯誤錯誤) ) 即實際有病，但被診斷性試驗地判為無病者的百分率。 %caa100靈敏度%cac100漏診率第13頁/共73頁（二）特異度與誤診率 特異度特異度(specificity)(specificity)(真陰性率真陰性率) ) 即實際無病被診斷性試驗地判為無病者的百分率。 誤診率誤診率(false positive rate)(false positive rate)(假陽性率、

6、第一類假陽性率、第一類錯誤錯誤) ) 即實際無病，但被診斷性試驗地判為有病者的百分率。 %100dbd特異度%dbb100誤診率第14頁/共73頁（三）正確診斷指數(shù) 也稱約登指數(shù)（YoudenYoudens indexs index）, ,是靈敏度和特異度之和減去1 1。 正確指數(shù) l l（假陽性率十假陰性率） 靈敏度十特異度 1 1 第15頁/共73頁 例例1 1 以收縮壓160mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢查10000人發(fā)現(xiàn)陽性病人25人，陰性（160mmHg）病人25人，陽性非病人995人，陰性非病人8955人。試評價其真實性？ 列四格表如表2所示。表 2 收縮壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為160mmHg 時試驗

7、真實性的評價 金標(biāo)準(zhǔn) 病人 非病人 合計 160mmHg 25 995 1020 診斷試驗 160mmHg 25 8955 8980 合計 50 9950 10000 靈敏度=252525100%=50% 特異度=89559958955100%=90% 誤診率=8955995995100%=10% 漏診率=252525100%=50% 正確診斷指數(shù)=0.5+0.9-1=0.4 第16頁/共73頁3影響因素 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)降低，使靈敏度升高，特異度下降，誤診率提高，漏診率下降。反之，診斷標(biāo)準(zhǔn)提高，使靈敏度降低，特異度上升，誤診率降低，漏診率上升。第17頁/共73頁第18頁/共73頁第19頁/

8、共73頁第20頁/共73頁表3 糖尿病血糖試驗不同血糖水平的靈敏度和特異度分布餐后2小時血糖mg/100ml）靈敏度（）特異度（）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0第21頁/共73頁 聯(lián)合試驗：串聯(lián)可以提高特異度。并聯(lián)試驗可以提高診斷試驗的敏感度。 參照標(biāo)準(zhǔn)能正確地區(qū)分有病和無病。參照標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)將影響敏感度和特異度 第22

9、頁/共73頁（二）可靠性 1定義 2評價方法與指標(biāo) 3影響因素第23頁/共73頁1定義 診斷試驗的可靠性（reliability）又稱精確性(precision) 或可重復(fù)性(reproducible)，是指診斷試驗在完全相同條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。第24頁/共73頁2 .評價方法與指標(biāo) （1）計量資料的評價方法 采用單因素方差分析，通過計算個體內(nèi)相關(guān)系數(shù)（p）評價此類數(shù)據(jù)的可靠性。一般地說，p0.7p0.7，表明數(shù)據(jù)可靠性較高。第25頁/共73頁（2）計數(shù)資料的評價方法 采用Kappa檢驗，通過計算Kappa系數(shù)可以評價計數(shù)資料的可靠性。其參考標(biāo)準(zhǔn)為：k0.40k0.40

10、表明可靠性差；0.40k0.750.40k0.6表示數(shù)據(jù)基本可靠，t0.8表示數(shù)據(jù)可靠性較好。第27頁/共73頁3影響因素所使用的儀器、藥品和試劑的變異；調(diào)查對象的生物學(xué)變異；觀察者的測量變異，包括： 不同觀察者間的變異（inter-individual variability） 觀察者本身的變異（intra-individual variability） 第28頁/共73頁（三）預(yù)測值 1定義 2評價方法與指標(biāo) 3影響因素第29頁/共73頁1定義 預(yù)測值(predictive value) 是指在已知試驗結(jié)果的條件下，表明有或無該病的概率，又稱預(yù)告值、診斷價值。 陽性預(yù)測值(positive

11、 predictive value)指試驗陽性者中患該病者的可能性。 陰性預(yù)測值(negative predictive value)指試驗陰性者中真正為非患者的可能性。第30頁/共73頁2.評價方法與指標(biāo) (1)陽性預(yù)測值：指真陽性數(shù)占陽性數(shù)的百分比。它說明被試人如為陽性時患該病的可能性有多大。%100baa陽性預(yù)測值%100dcd陰性預(yù)測值第31頁/共73頁3影響因素 （1）靈敏度與特異度 當(dāng)患病率穩(wěn)定時，若試驗的靈敏度越高，則陰性預(yù)測值越高；若試驗的特異度越高，則陽性預(yù)測值越高。 （2）患病率 當(dāng)靈敏度與特異度穩(wěn)定時，若患病率越高則陽性預(yù)測值越大；若患病率越低陰性預(yù)測值越高。 )1)(1

12、 (特異度患病率患病率靈敏度患病率靈敏度陽性預(yù)測值患病率靈敏度患病率特異度患病率特異度陰性預(yù)測值)1 ()1 ()1 (第32頁/共73頁摘自( (流行病學(xué)進(jìn)展第4 4卷，施侶元，1986)1986) 表表4 4 靈敏度、特異度和患病率不同時糖尿病診斷試驗結(jié)果靈敏度、特異度和患病率不同時糖尿病診斷試驗結(jié)果第33頁/共73頁（四）似然比 1定義 2評價方法與指標(biāo) 3影響因素第34頁/共73頁1定義 有病者得出某一試驗結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值，稱之為似然比（likelihood ratio，LR）。 是同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，似然比可以全面反映診斷試驗的診斷價值。第35頁/共

13、73頁陽性似然比：陽性似然比： 診斷性試驗結(jié)果的真陽性率與假陽性率之診斷性試驗結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比。比。 陽性似然比愈大，提示陽性結(jié)果的正確率愈高。陽性似然比愈大，提示陽性結(jié)果的正確率愈高。陰性似然比陰性似然比 診斷性試驗結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。診斷性試驗結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。 陰性似然比愈小，提示陰性結(jié)果的正確率愈高。陰性似然比愈小，提示陰性結(jié)果的正確率愈高。特異度靈敏度真陰性率假陰性率1LR特異度靈敏度假陽性率真陽性率1LR第36頁/共73頁3影響因素 似然比非常穩(wěn)定，不受診斷試驗診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨界值）變化的影響，亦不受患病率影響。第37頁/共73頁4.似然比的應(yīng)用 在已

14、知患者的病史、體征及其+LR的情況下，可根據(jù)其驗前概率計算驗后概率。 驗前概率是臨床醫(yī)生根據(jù)病史、體征等估計患者可能的患病概率。 +LR不變時，驗前概率越大則驗后概率越大；驗前概率不變時，+LR越大則驗后概率越大。驗前概率）（驗前概率驗前比數(shù)-1驗后比數(shù)）（驗后比數(shù)驗后概率1）（）（驗前比數(shù)驗后比數(shù)21LRLR第38頁/共73頁 已知5559歲男性人群冠心病患病率為3%，典型心絞痛、心電圖運動試驗ST段壓低2.5mm以上陽性似然比分別為115和39。某男57歲，以近1個月來出現(xiàn)間歇性胸痛為主訴就診內(nèi)科。醫(yī)生認(rèn)定其間歇性胸痛為典型心絞痛，進(jìn)一步做心電圖運動試驗發(fā)現(xiàn)ST段壓低2.6mm。問根據(jù)現(xiàn)有

15、病史及檢查結(jié)果，該病人患冠心病的可能性有多大？0309. 0%)31 (%3-1驗前概率）（驗前概率驗前比數(shù)5943.138391150309. 0LR2LR1）（）（驗前比數(shù)驗后比數(shù)%99.35943.13815943.138）（驗后概率因此，幾乎可以確診該病人患冠心病。 第39頁/共73頁（五）受試者工作特性曲線 受試者工作特性曲線是以取不同陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)時的靈敏度為縱坐標(biāo)，誤診率為橫坐標(biāo)繪制所得的曲線。它表示靈敏度與特異度之間的相互關(guān)系。第40頁/共73頁100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 1 特異度（%）圖1 診斷糖尿病中血糖測定的ROC曲線靈敏度（%

16、）第41頁/共73頁 ROCROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。第42頁/共73頁三、診斷指標(biāo)及其標(biāo)準(zhǔn)的確定方法 （一）診斷指標(biāo) （二）診斷標(biāo)準(zhǔn)第43頁/共73頁（一）診斷指標(biāo) 1客觀指標(biāo) 能用客觀儀器測定，很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識，如體溫、血紅蛋白等。 2主觀指標(biāo) 完全根據(jù)被診斷者的主觀感覺，如疼痛、愉快等。 3半主觀指標(biāo) 根據(jù)診斷者的主觀感知判斷，如腫物的硬度、中醫(yī)切脈等。 以上3類指標(biāo)以客觀指標(biāo)質(zhì)量最好，以主觀指標(biāo)質(zhì)量最差，在進(jìn)行診斷時，應(yīng)該盡可能選擇客觀指標(biāo)。第44頁/共73頁（二）診斷標(biāo)準(zhǔn) 1確定標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)遵循的原則 鑒別診斷

17、試驗的繁簡程度； 漏掉一個可能病例的后果是否嚴(yán)重，早診斷療效佳取高靈敏度，反之取高特異度； 隔一定間隔期后再一次檢查的可能性； 該病的患病率：患病率高時診斷標(biāo)準(zhǔn)要放寬，以減少假陰性；患病率低時診斷標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格，以減少假陽性。 一旦選定了標(biāo)準(zhǔn)，就必須嚴(yán)格執(zhí)行，不允許隨意更改。第45頁/共73頁2確定診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法 將普通作為正常 1）百分位數(shù)法：將被測量者的測量數(shù)值由小到大排列，并從小到大累積計數(shù)次序。若采用雙側(cè)檢驗，則從第2.5百分位數(shù)到第97.5百分位數(shù)為正常范圍；若采用單側(cè)檢驗，數(shù)值過小為異常時則正常下限取第5百分位數(shù)，數(shù)值過大為異常時則正常上限取第95百分位數(shù)。此方法適用于兩種類型的數(shù)據(jù)。

18、數(shù)值呈偏態(tài)分布；不能確定分布型數(shù)據(jù)。 2）平均值加減標(biāo)準(zhǔn)差法：通常以平均值之上或之下2個標(biāo)準(zhǔn)差作為截斷值。在正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差（2S）包括了95的數(shù)據(jù)。若資料呈正態(tài)分布，則在分布的兩側(cè)各有2.5%的人被確定為異常；若資料不呈正態(tài)分布，則應(yīng)對數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后再估計參考值范圍。第46頁/共73頁異常與疾病相聯(lián)系 繪制受試者工作特性曲線（receiver operator characteristic，ROC），取其左上角拐彎處之點作截斷值。 取正確診斷指數(shù)（Youdens index）最大時的測量值作為截斷值。第47頁/共73頁按可治療界值劃分 按研究者的意愿規(guī)定的數(shù)值作為

19、標(biāo)準(zhǔn)或人為決定。如根據(jù)在什么標(biāo)準(zhǔn)時進(jìn)行治療可以利大于弊。此時既要考慮并發(fā)癥發(fā)生率、病死率，又要考慮費用、效益等。第48頁/共73頁四、提高診斷質(zhì)量的方法 提高診斷質(zhì)量就是提高診斷指標(biāo)質(zhì)量、提高診斷方法的質(zhì)量與可靠性?？蓮囊韵聨讉€方面加以考慮。 1盡量選用客觀指標(biāo)。 2選擇正確而合適的指標(biāo)，對計量指標(biāo)則應(yīng)考慮合適的分界值，使其有盡可能高的靈敏度和特異性。 3對指標(biāo)的測量，要把方法及可能影響結(jié)果的步驟及條件都進(jìn)行標(biāo)化。第49頁/共73頁4聯(lián)合試驗(1)并聯(lián)試驗：這是1種同時做幾項診斷試驗，其中有任何一項陽性，即可診斷為患病。如乳腺癌篩檢，可先用觸診檢查，再用乳房X線攝片檢查，兩種方法有一種陽性即可

20、診斷乳腺癌。并聯(lián)提高了靈敏度，可減少漏診率，但卻增高了誤診率。聯(lián)合靈敏度（并聯(lián)）A靈敏度（1-A靈敏度）B靈敏度聯(lián)合特異度（并聯(lián)）=A特異度B特異度 臨床工作中遇到以下情況，可以用并聯(lián)方法。 1）必須迅速作出診斷； 2）目前尚無1種靈敏度很高的試驗； 3）靈敏度高的試驗費用昂貴且安全性差； 4）漏掉1個病人時后果嚴(yán)重時。第50頁/共73頁(2)串聯(lián)試驗：這是一種依次進(jìn)行的幾項試驗，是否做下一個試驗要根據(jù)上一個試驗結(jié)果來決定，在一系列多項試驗中，每1次試驗均為陽性，最后才判為陽性。如梅毒的診斷，首先有梅毒快速血漿反應(yīng)素（RPR）試驗，然后將所有陽性者再用熒光密螺旋體抗體吸收（FTA-ABS）試驗

21、。串聯(lián)提高了特異度，可以減少誤診率，但卻增高了漏診率。聯(lián)合靈敏度（串聯(lián)）A靈敏度B靈敏度聯(lián)合特異度（串聯(lián)）A特異度（A特異度）B特異度 臨床工作中遇到以下情況，可以用串聯(lián)方法。 1）不必迅速作出診斷； 2）目前對該病的幾種診斷方法特異度不太高； 3）必須做某些昂貴或不安全的試驗； 4）當(dāng)誤診一例帶來許多麻煩或不必要經(jīng)濟(jì)損失時。第51頁/共73頁復(fù)合試驗 并聯(lián)、串聯(lián)診斷指標(biāo)進(jìn)行合理組合再用于診斷。根據(jù)指標(biāo)的性質(zhì)與質(zhì)量的高低，將指標(biāo)有串聯(lián)有并聯(lián)結(jié)合起來應(yīng)用，以達(dá)到較好的結(jié)果。 例如有三項指標(biāo)，可定為有兩項陽性判斷為陽性，或第一項陽性再加上任何一項陽性可判斷為陽性，否則診斷為陰性。第52頁/共73頁

22、 5建立專科門診。 6轉(zhuǎn)診和會診。 7高危人群或有特殊臨床表現(xiàn)人群。第53頁/共73頁五、診斷試驗研究的評價標(biāo)準(zhǔn)1. 是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨立盲法比較；2. 研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚；3. 樣本含量是否足夠；4. 對“正?！敝档亩x是否準(zhǔn)確、合理；5. 診斷試驗的評價指標(biāo)是否合適；6. 診斷試驗的可靠性高低；7. 作為整組診斷試驗的組成部分的試驗應(yīng)檢測其貢獻(xiàn)率；8. 是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項；9. 是否進(jìn)行效用分析與適用性分析。第54頁/共73頁1. 1. 是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨立盲法比較 待評價診斷試驗或指標(biāo)應(yīng)與金標(biāo)準(zhǔn)同步盲法（獨立）測量與判斷。 閱讀診斷研究文獻(xiàn)時，首先要檢查

23、文章的作者是否對每一位被研究對象在進(jìn)行所考核的診斷試驗時，都采用了合適的金標(biāo)準(zhǔn)，并獨立判定結(jié)果。第55頁/共73頁2. 2. 研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚 研究對象來自哪類哪級醫(yī)院，其驗前概率（患病率）差別很大，從而影響試驗結(jié)果對疾病的預(yù)測值。 病例組是否包括該病的各種不同臨床類型病人（輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無并發(fā)癥；治療過、未治療過等）。 對照組是否包括了確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人。 病例組、對照組是否屬于同期進(jìn)入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。第56頁/共73頁3.3.樣本含量是否足夠 公式計算：診

24、斷試驗的樣本含量取決于對試驗靈敏度、特異度和容許誤差的要求。 經(jīng)驗數(shù)據(jù)：病例組、對照組一般分別不得低于100例，特殊情況下每組也至少30例以上。22)1 (dppun212)1 (sin3 .57ppdun第57頁/共73頁4.4.對“正?！敝档亩x是否準(zhǔn)確、合理 對“正常值”的定義直接影響診斷試驗的敏感度、特異度等指標(biāo)和新診斷實驗本身的真實性及其應(yīng)用價值，正常值的方法和診斷閾值的確定是否合理和可靠。第58頁/共73頁5. 5. 評價指標(biāo)是否合適并正確計算與解釋是否僅簡單計算兩組的集中趨勢及其變異系數(shù)或率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，并進(jìn)行相應(yīng)的t檢驗或2 檢驗。 診斷試驗的評價指標(biāo)應(yīng)采用真實性（靈敏度、特異度

25、、誤診率、漏診率、正確診斷指數(shù)）、似然比（陽性、陰性似然比）、預(yù)測值（陽性、陰性預(yù)測值）。第59頁/共73頁6.6.診斷試驗的可靠性高低 是否嚴(yán)格控制試驗條件和觀察者變異范圍，并應(yīng)詳細(xì)報道。 可靠性評價是否根據(jù)數(shù)據(jù)類型分別采用個體內(nèi)相關(guān)系數(shù)、Kappa系數(shù)、Kendall相關(guān)系數(shù)等指標(biāo)。第60頁/共73頁7.7.作為整組診斷試驗的組成部分的試驗應(yīng)檢測其貢獻(xiàn)率 如果是聯(lián)合診斷試驗，是否每一個試驗的敏感度和特異度等重要指標(biāo)都進(jìn)行了測量，對聯(lián)合試驗研究中每一個單獨的診斷試驗進(jìn)行全面評價，才能準(zhǔn)確判斷聯(lián)合試驗的真實性，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗的客觀依據(jù)。第61頁/共73頁8.8.是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項 新的診斷試驗?zāi)鼙谎杆倨占皯?yīng)用才能產(chǎn)生社會效益，使更多的病人得到及時正確診斷和治療，因此，是否詳細(xì)介紹診斷試驗的操作步驟、儀器設(shè)備、試劑、試驗條件、注意事項等，利于他人重復(fù)或應(yīng)用。第62頁/共73頁9.9.是否進(jìn)行