葉酸代謝簡(jiǎn)介

1、葉酸代謝王曉會(huì) 124120035 12 生 A葉酸簡(jiǎn)介：葉酸（folic acid, FA又稱蝶酰谷氨酸，由喋啶核、對(duì) 氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成，是一種水溶性B族維生素。人體自身 不能合成葉酸， 需從食物或消化過(guò)程中解體的微生物菌體獲得。 目前 人類所攝人的葉酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及藥物和強(qiáng)化 食品中所添加的氧化型葉酸（folic acid，F(xiàn)A）。飲食中不同類型的葉酸 在 體 內(nèi) 經(jīng) 肝 臟 代 謝 轉(zhuǎn) 化 形 成 5- 甲 基 四 氫 葉 酸 （5-methyltetrahydrofolate, 5-MeTHF）后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)被細(xì)胞吸收 利用。 FA 作為一類重要的微

2、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)保持染色體正常染色體構(gòu) 像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有眾多的衍生化合物，包 括蝶酰單谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及攜帶或不攜帶甲基的各種形 式，所有這些FA的衍生分子統(tǒng)稱folate（FL）植物或食品中的FL都以多 聚蝶酰谷氨酸形式存在， 被攝人體內(nèi)后， 大部分被還原為 5-甲基四氫 葉酸，5-methylTHF是進(jìn)入血液的主要FL 5-methylTHF進(jìn)入細(xì)胞后通 過(guò)一碳單位的若干傳遞過(guò)程，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸 （tetrahydrofolate， THF）。葉酸的代謝過(guò)程：葉酸主要涉及 DNA合成和DNA甲基化兩個(gè)重 要的生物化學(xué)過(guò)程，一方面涉及尿嘧啶脫氧核苷酸（dUT

3、P到胸腺嘧啶 脫氧核苷酸（dTTP）的合成。另一方面，通過(guò)同型半胱氨酸（HC）合成甲硫氨酸（Met ）、S腺苷甲硫氨酸（SMA）的生化過(guò)程進(jìn)而影響 DNA甲基化。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致dTTP合成受阻，dUTP積累并摻入 DNA,可在繼后的DNA修復(fù)和修復(fù)過(guò)程中誘發(fā)基因突變、DNA單雙 鏈斷裂、染色體的斷裂及等位基因穩(wěn)定性下降事件； 葉酸缺乏也可導(dǎo) 致SMA合成受阻，降低整體 DNA甲基化程度，甚至改變細(xì)胞中的特 異性甲基化模式，從而改變基因表達(dá)方式，DNA甲基化水平的降低還 可能導(dǎo)致著絲粒異染色質(zhì)凝聚水平下降， 從而在有絲分裂過(guò)程中引起 某些染色體分離異常，形成非整倍體。FL進(jìn)入葉酸循環(huán)后，所參

4、與的一碳單位傳遞轉(zhuǎn)移包括幾個(gè)關(guān)鍵步 驟：首先，一碳單位在 2 種不同氧化態(tài) （甲酸氧化態(tài)和甲醛氧化態(tài) ）的 4 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)入葉酸循環(huán)：攜帶甲酸氧化態(tài)一碳單位的FL 通過(guò)5-formylTHF（5-甲酰四氫葉酸）、10-formylTHF（10-甲酰四氫葉酸）、 5-formiminoTHF（5-亞胺甲基四氫葉酸）3個(gè)部位進(jìn)入葉酸循環(huán)；攜帶甲 醛氧化態(tài)一碳單位的FL通過(guò)5，10-methyleneTHF亞甲基四氫葉酸， 5, 10-MnTHF進(jìn)入葉酸循環(huán)。攜帶一碳單位的FL進(jìn)入葉酸循環(huán)以后， 隨即參與分子內(nèi)一碳單位的傳遞與轉(zhuǎn)換。 5， 1 0-甲基四氫葉酸一方面 作為甲基供體隨后被用于 dTMP

5、合成，參與 DNA 的合成，另一方面 用于 Met 合成，從而形成在各種反應(yīng)中所需的甲基供體之一的 SAM， 參與蛋白質(zhì)的合成或生物的甲基化。5-formylTHF及10-fomylTHF被轉(zhuǎn) 化為5，10-methenyl THF,后者隨即被還原為5，10-MnTHF。亞甲基 四氫葉酸還原酶將5，10-MnTHF還原為5-methylTHF,后者經(jīng)甲硫氨 酸合成酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)門HF,以接受下一個(gè)碳單位。S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosyl homocysteine, AdoHcy，SAH）可 逆水解生成腺苷（adenosine Ado）和高半胱氨酸（homocysteine, Hcy），

6、Hcy是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。在Met 合成酶的作用下，有葉酸、維生素 B12 的參與，經(jīng)過(guò)一系列代謝 過(guò)程，合成 Met ，進(jìn)而參與體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝。S- 腺苷甲硫氨酸( SAM )是一種存在于所有活細(xì)胞中的重要代 謝中間體。 SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶 EC2 516催化腺苷 三磷酸(ATP)和甲硫氨酸(Met)合成的。SAM所含的一個(gè)高能硫離子 能激活相鄰碳原子的親核攻擊反應(yīng)，使 SAM 在體內(nèi)主要起著轉(zhuǎn)甲 基、轉(zhuǎn)硫和轉(zhuǎn)氨丙基的作用。在多數(shù)細(xì)胞甲基化反應(yīng)中， SAM 是唯 一的甲基供體。 許多細(xì)胞含有不同甲基轉(zhuǎn)移酶， 這些酶轉(zhuǎn)移 SAM 的 甲基到蛋白

7、質(zhì)、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫 原子上，此類甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物都是腺苷高半胱氨酸 (SAH) 。 MTHFR 在葉酸代謝過(guò)程中能夠不可逆地催化5，1 0-亞甲基四氫葉酸 (5，10-MTHF) 轉(zhuǎn)變?yōu)?5-甲基四氫葉酸 (5- MTHF) ，后者作為葉酸在體內(nèi)的 主要存在形式為同型半胱氨酸循環(huán)提供甲基使其最終轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸 HCY 又稱高半胱氨酸 ,是甲硫氨酸去甲基后形成的 一種含硫氨基酸 ,屬于甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。 HCY 可被重新甲基 化為甲硫氨酸，此反應(yīng)又稱為再甲基化途徑 ,再甲基化反應(yīng)需要甲硫 氨酸合成酶參與 ,同時(shí)需要維生素 B12 作為輔

8、酶 ,在此條件下 ,HCY 與 5'-甲基四氫葉酸合成甲硫氨酸和四氫葉酸。上述葉酸代謝過(guò)程綜合為下圖 1。酸(folic acid)葉酸f10-甲臨四氫 葉町甲棘舉X卜腺昔甲敝澈¥«-*!I A腺昔高半胱氨酸 協(xié)黏質(zhì)甲基化、同型半殺THF5JQ亞甲基四氫葉酸二氫葉酸彳 亞甲基瞪 葉酸還硝躺多聚彼酸| Sr 10甲川四氫葉酸觀評(píng)八5-甲葉酸dUMPdTMPf 腑11葉酸牝謝示黑圖上圖中主要物質(zhì)代謝受阻引發(fā)的疾?。篎L缺乏可引起的一系列人類疾 病和腫瘤，其風(fēng)險(xiǎn)提高的主要病因與機(jī)制在于 FL對(duì)于維持DNA完整 性具有至關(guān)重要的作用。當(dāng)葉酸、維生素 B1 2缺乏時(shí)，代謝途徑

9、發(fā) 生障礙，Hey就會(huì)在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)為血漿Hey濃度升高，稱高同型 半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈硬化、心腦血管病(coronary heartdisease CHD)和高血壓等病的主要誘因， Hey代謝異?，F(xiàn)象，可能是導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁細(xì)胞膜組份發(fā)生改變的主要原因；SAM對(duì)肝病、抑郁癥、癡呆癥、關(guān)節(jié)炎和空泡脊髓炎等疾病有顯著 的治療作用；HCY可成為心、腦及外周血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 血管疾病遺傳性同型半胱氨酸尿患者除有精神發(fā)育遲緩、骨骼畸形等異常外 ,常常存在較廣泛和顯著的大小動(dòng)脈及靜脈血管病變,而血漿HCY濃度升高是此遺傳性疾病的唯一代謝紊亂；5-甲基四氫葉酸為同 型半胱氨

10、酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)變提供甲基， 5-甲基四氫葉酸的減少使得體 內(nèi)同型半胱氨酸升高及通用甲基供體 SAM 不足，最終導(dǎo)致 DNA 低 甲基化及一些由甲基化調(diào)控的相關(guān)原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌 及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高等。葉酸缺乏的危害： 葉酸受體表達(dá)變異與葉酸代謝葉酸參與體內(nèi)一 碳單位的傳遞過(guò)程，在 DNA 合成、修復(fù)、甲基化及基因表達(dá)中有很 重要的作用。 一方面，葉酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要輔助因子 。 胸腺嘧啶合成酶將 dUMP 轉(zhuǎn)化為 dTMP 的過(guò)程需 5，10-亞甲基四氫 葉酸為其提供甲基。 葉酸缺乏將導(dǎo)致 dUMP 積累，并錯(cuò)誤摻入 DNA。 大量摻入的 dUMP 在隨后的 DNA 復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中誘發(fā)基因突變、 DNA 單雙鏈斷裂、染色體斷裂等基因組穩(wěn)定性下降事件及細(xì)胞惡性 轉(zhuǎn)化。另一方面， 5-MeTHF 在 MS 催化下將甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨 酸上，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，隨即形成 S-腺苷甲硫氨酸，SAM是胞 嘧啶甲基化過(guò)程中重要的甲基供體 。葉酸攝人不足將導(dǎo)致一碳單位 代謝失調(diào)，降低甲硫氨酸循環(huán)中