芳胺類(lèi)藥物的分析專(zhuān)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1芳胺類(lèi)藥物的分析專(zhuān)芳胺類(lèi)藥物的分析專(zhuān)第1頁(yè)/共93頁(yè) 芳胺類(lèi)藥物：氨基直接與苯環(huán)相連。 如 :對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)、酰胺類(lèi)等芳烴胺類(lèi)藥物: 氨基在烴基側(cè)鏈上。如:苯乙胺類(lèi)分類(lèi)：COOR2R1NHNHCR2OR1R3R4CHCHOHNHR3R2.HX第2頁(yè)/共93頁(yè)l具有對(duì)氨基苯甲酸酯的基本結(jié)構(gòu)。1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第一節(jié) 芳胺類(lèi)藥物的分析COOR2R1NH第3頁(yè)/共93頁(yè)NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2COOCH2CH3鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因第4頁(yè)/共93頁(yè)2、化學(xué)性質(zhì)（1） 具有芳伯氨基或潛在的芳伯氨基，可用重氮化偶合反應(yīng)鑒別或亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量；可與芳醛發(fā)生縮

2、合生成Schiff堿；易氧化變色。 （2） 酯鍵易水解（3）具脂烴胺側(cè)鏈，弱堿性，可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別或非水堿量法測(cè)定含量。（4）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。第5頁(yè)/共93頁(yè)ArNH2HClNaNO2重氮鹽橙黃猩紅色萘酚OH- 直接：鹽酸普魯卡因、對(duì)氨基水楊酸鈉 、苯佐卡因第6頁(yè)/共93頁(yè)苯佐卡因、鹽酸普魯卡因 ChP（2005）鑒別 （1）本品顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)（附錄） 取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。 第7頁(yè)/共93頁(yè)第8頁(yè)/共9

3、3頁(yè)N H2CO O C2H5+ N aO HN H2CO O N a+ C2H5O H C 2 H 5 O H + I 2 + N a O H C H 3 I + H C O O N a + H 2 O 黃色 第9頁(yè)/共93頁(yè)B.鹽酸普魯卡因 ChP（2005）鑒別 取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于過(guò)量的鹽酸。 第10頁(yè)/共93頁(yè)NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2COOCH2CH2N(C2H5

4、)2NaOH N a O H N H 2 C O O N a + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 可 使 濕 潤(rùn) 的 紅 色 石 蕊 試 紙 變 藍(lán) H C l N H 2 C O O H H C l 白色 N H 2 C O O H . H C l 2-二乙氨基乙醇過(guò)量第11頁(yè)/共93頁(yè)硫氰酸鹽衍生物 鹽酸丁卡因 ChP（2005）鑒別 取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過(guò)，結(jié)晶用水洗滌，在80干燥，依法測(cè)定（附錄C），熔點(diǎn)約為131。 （3）制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)第12頁(yè)/共93頁(yè)第13頁(yè)/共93頁(yè) 鹽

5、酸布比卡因 ChP（2005）鑒別 取本品，精密稱(chēng)定，按干燥品計(jì)算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄A）測(cè)定，在263nm與271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸收度分別為0.530.58與0.430.48。第14頁(yè)/共93頁(yè)（5）IR 鹽酸布比卡因 ChP（2005）鑒別 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照的圖譜（光譜集324圖）一致。第15頁(yè)/共93頁(yè)鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查 雜質(zhì)來(lái)源 制劑制備或貯藏過(guò)程中水解產(chǎn)生 檢查方法 TLC 雜質(zhì)對(duì)照品法4、雜質(zhì)檢查第16頁(yè)/共93頁(yè) 精密量取本品，加乙醇稀釋使成為每1ml中含鹽酸普魯卡因2.5m

6、g的溶液，作為供試品溶液。取對(duì)氨基苯甲酸對(duì)照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液各10 l，分別點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14 1 1 4）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，取出晾干，用對(duì)二甲氨基苯甲醛溶液（2對(duì)二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）噴霧顯色。供試品溶液如顯與對(duì)照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深。 第17頁(yè)/共93頁(yè)%2 . 1%100105 . 2101030 %1003供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量L第18頁(yè)/共93頁(yè)Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl

7、ArNN NaCl H2O第19頁(yè)/共93頁(yè) 具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解；芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。 NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O第20頁(yè)/共93頁(yè)第21頁(yè)/共93頁(yè)（1）加入適量KBr加速反應(yīng) KBr為催化劑在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為： NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 第22頁(yè)/共93頁(yè)第一步反應(yīng)速度比較慢，而后兩步反應(yīng)速度則比較快,所以整個(gè)反應(yīng)速度取決于第一步.NN+Cl-快N N OH快N

8、NOH慢NO+Cl-NH2第23頁(yè)/共93頁(yè)HSO3COOH2NOX N H 2 . . X l吸電基通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)使氨基 上電子云密度降低，從而堿 性降低，游離芳伯胺濃度增 大，所以反應(yīng)速度就快。等可使氨基的堿性降低，重氮化反應(yīng)速度加快。第24頁(yè)/共93頁(yè)RORl供電基能使氨基堿性增強(qiáng)，這樣氨 基成鹽的機(jī)會(huì)就增大，游離芳伯胺 的濃度就減小，所以反應(yīng)速度就慢。第25頁(yè)/共93頁(yè)OHNOBr HBr HNO22OHNOCl HClHNO22（1）K1（2）K2 K1 300 K2 加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度第26頁(yè)/共93頁(yè)（2） 加入過(guò)量的鹽酸：加過(guò)量鹽酸

9、的目的： 重氮化反應(yīng)速度加快； 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果NN+Cl- + H2NNN NH + HCl鹽酸 1:2.56第27頁(yè)/共93頁(yè)（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3處，一次將大部分滴定液放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定 （3）室溫條件下滴定 1030第28頁(yè)/共93頁(yè)（5）. 指示終點(diǎn)的方法 A.永停滴定法 ChP（2005）、BP（2005）第29頁(yè)/共93頁(yè)第30頁(yè)/共93頁(yè)OHNO2eHHNO2eHHNO2OHNO2l導(dǎo)致在兩電極間有電子流動(dòng)，從而線(xiàn) 路中有電流產(chǎn)生，使得電流計(jì)指針發(fā) 生偏轉(zhuǎn)并且不再返回零點(diǎn)。陰 極：第31頁(yè)/

10、共93頁(yè)OH2NaCl2KCl2INOHCl4KI2NaNO22 22遇淀粉顯藍(lán)色l原理： 當(dāng)達(dá)到滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過(guò)量 的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉顯藍(lán)色。第32頁(yè)/共93頁(yè)第33頁(yè)/共93頁(yè)第34頁(yè)/共93頁(yè)（3）電位法 USP（24）（4）內(nèi)指示劑法 中性紅 不可逆指示劑第35頁(yè)/共93頁(yè)第36頁(yè)/共93頁(yè)苯胺的?；苌铮涔残允蔷哂蟹减０被０坊徫换?qū)ξ挥腥〈?。第二?jié)、酰胺類(lèi)藥物的分析NH C R2OR1R3R4第37頁(yè)/共93頁(yè)HONHCOCH3對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜代表藥物：第38頁(yè)/共93頁(yè)NHCOCH

11、2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因第39頁(yè)/共93頁(yè)NHCONC4H9CH3CH3HCl鹽酸布比卡因第40頁(yè)/共93頁(yè)第41頁(yè)/共93頁(yè)第42頁(yè)/共93頁(yè) CHCl TSCONaCuSO3324黃色轉(zhuǎn)溶于藍(lán)紫色中利多卡因 細(xì)小的亮綠色利多卡因HCoCl2la與銅離子的反應(yīng)lb與鈷鹽反應(yīng)第43頁(yè)/共93頁(yè)第44頁(yè)/共93頁(yè)對(duì)氨基酚對(duì)乙酰氨基酚、HCl對(duì)乙酰氨基酚 ChP（2005）鑒別 取本品約0.1g，加稀鹽酸5m1，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5m1，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性-萘酚試液2m1，振搖，即顯紅色。 第45頁(yè)/共93頁(yè)（2）三氯化鐵反

12、應(yīng) 對(duì)乙酰氨基酚 HONHCOCH3對(duì)乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可直接與三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)紫色第46頁(yè)/共93頁(yè)第47頁(yè)/共93頁(yè)B.鹽酸利多卡因，在酸性溶液中與氯化鈷試液反應(yīng)，生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀。第48頁(yè)/共93頁(yè)三硝基苯酚衍生物 鹽酸利多卡因 ChP（2005）鑒別 取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過(guò)，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測(cè)定（附錄C），熔點(diǎn)為228232，熔融時(shí)同時(shí)分解。鹽酸布比卡因 ChP（2005） （4）制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)第49頁(yè)/共93頁(yè)第50頁(yè)/共93頁(yè)(1)乙醇溶液的澄清度與顏色 生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原

13、劑，如帶入成品，則導(dǎo)致 對(duì)乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。C lN O2水解NO2OH還原NH2OH乙酰化NHCOCH3OH 中間體對(duì)氨基酚的有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色第51頁(yè)/共93頁(yè)第52頁(yè)/共93頁(yè)上清液離心溶解乙醚樣品（對(duì)乙酰氨基酚）ml5g1l 對(duì)照品溶液l對(duì)氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）l 分離系統(tǒng)l硅膠GF254l氯仿-丙酮-甲苯（13 5 2）第53頁(yè)/共93頁(yè)%005.0%1005000,000, 12005040l 點(diǎn)樣量l樣品液：200ll 點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上l對(duì)照液：40ll 判斷l(xiāng)在254nm波長(zhǎng)紫外燈下觀察，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比

14、較,不得超過(guò)其大小與顏色。第54頁(yè)/共93頁(yè)OHNa2Fe(CN)5NO + H2NNa2Fe(CN)5H2NOH + H2OOH-第55頁(yè)/共93頁(yè)檢查方法 對(duì)照法 取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1m1，搖勻，放置30min；如顯色，與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品1.0g加對(duì)氨基酚50g用同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深（0.005）。 %005. 0%1000 . 11050 %1006供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量L第56頁(yè)/共93頁(yè)第57頁(yè)/共93頁(yè)第58頁(yè)/共93頁(yè)R1CH CH NH R2OH R3苯乙胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)*l具有脂烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴

15、胺類(lèi)藥物。l多數(shù)在苯環(huán)上有12個(gè)羥基取代基。第59頁(yè)/共93頁(yè)HOHOCOHHCH2NHCH3腎上腺素常見(jiàn)的苯乙胺類(lèi)藥物HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲腎上腺素CCCOOHCOOHOHHHHO第60頁(yè)/共93頁(yè)HOCHOHCH2NHCH3 HCl鹽酸去氧腎上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2 HClHO鹽酸異丙腎上腺素第61頁(yè)/共93頁(yè)ClH2NClCHOHCH2NH C(CH3)3HCl鹽酸克侖特羅H2SO42HOCH2OHCHOHCH2NH C(CH3)3硫酸沙丁胺醇第62頁(yè)/共93頁(yè)l3. 具有旋光性 具有手性碳原子,具有光學(xué)活性，可利用此性質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量分析。l2. 顯堿性

16、 具有烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮，顯弱堿性，能與酸成鹽。 第63頁(yè)/共93頁(yè) 4. 溶解性 游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水 5. 取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。 6 . UV 7. IR第64頁(yè)/共93頁(yè))(222OIor OH棕色聚合聚合物放置腎上腺素紅腎上腺素 中性或酸性偏酸性第65頁(yè)/共93頁(yè)第66頁(yè)/共93頁(yè)同樣條件下去甲腎上腺素比較穩(wěn)定幾乎不被氧化 pH=6.5的條件下,這三種藥物均被碘氧化產(chǎn)生紅色,無(wú)法區(qū)別酒石酸氫鉀飽和溶液去甲腎上腺素PH=3.56 碘試液放置5分鐘硫代硫酸鈉試液無(wú)色或微紅色或淡紫色腎上腺素鹽酸異丙腎上腺

17、素同樣條件下紅棕色或紫色第67頁(yè)/共93頁(yè)第68頁(yè)/共93頁(yè)第69頁(yè)/共93頁(yè)腎上腺素中腎上腺酮的檢查 第70頁(yè)/共93頁(yè)310nmA2.0mg/mlHCl 0.05mol/L測(cè)的溶液溶液樣品規(guī)定：A310nm0.05方法3. 限量計(jì)算 腎上腺酮的453E%1cm110012/1000100= 0.055雜質(zhì)限量%=4530.05第71頁(yè)/共93頁(yè)以冰醋酸為溶劑,加入醋酸汞試液以消除氫鹵酸的干擾,結(jié)晶紫為指示劑,用高氯酸滴定液進(jìn)行滴定.第72頁(yè)/共93頁(yè)（二）溴量法 鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺 HOCH CH2NHCH3OHBr2+3BrBrHOBrCH CH2NHCH3OH+

18、3HBr第73頁(yè)/共93頁(yè)（三）HPLC法 重酒石酸去甲腎上腺素注射液 離子對(duì)反相高效液相色譜法 外標(biāo)法定量 調(diào)節(jié)溶液pH為3.00.1，加入離子對(duì)試劑庚烷磺酸鈉第74頁(yè)/共93頁(yè)例1. 能和重酒石酸去甲腎上腺素發(fā)生顏色反應(yīng)的試液為A. 濃硫酸B. 甲醛試液C. 氨試液D. 甲醛硫酸試液E. 茚三酮試液 第75頁(yè)/共93頁(yè)例2. 鹽酸異丙腎上腺素的檢查項(xiàng)目是A. 有關(guān)物質(zhì)B. 二苯酮C. 鹽酸D. 醛E. 酮體 第76頁(yè)/共93頁(yè)鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有A. 重氮化偶合反應(yīng)B. 氧化反應(yīng)C. 磺化反應(yīng)D. 碘化反應(yīng) 第77頁(yè)/共93頁(yè)采用亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有A. 苯巴比妥B. 鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D. 醋氨苯砜E. 鹽酸去氧腎上腺素 第78頁(yè)/共93頁(yè)下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者 A. 乙酰水楊酸B. 對(duì)氨基水楊酸鈉C. 對(duì)乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 第79頁(yè)/共93頁(yè)亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有 A. 自身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑法E. 電位法 第80頁(yè)/共93頁(yè)鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量時(shí)的反應(yīng)條件是A. 強(qiáng)酸B. 加入適量溴化鉀C. 室溫（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永