藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1第1頁(yè)/共77頁(yè)第2頁(yè)/共77頁(yè)OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸環(huán) 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 藥 可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 環(huán) 素 ,Prostacyclin)6-keto PGF1細(xì) 胞 膜 磷 脂第3頁(yè)/共77頁(yè)第4頁(yè)/共77頁(yè)第5頁(yè)/共77頁(yè)Salicylic AcidOOHOHOHOOO第6頁(yè)/共77頁(yè)第7頁(yè)/共77頁(yè)第8頁(yè)

2、/共77頁(yè)HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黃色黃色或或藍(lán)至黑色藍(lán)至黑色第9頁(yè)/共77頁(yè)OOHOH+ Fe3+OOOHFe/3第10頁(yè)/共77頁(yè)7075H2SO4OOHOOOOO+OOHOH第11頁(yè)/共77頁(yè)第12頁(yè)/共77頁(yè)療療. 預(yù)防血栓的形成預(yù)防血栓的形成.n預(yù)防結(jié)腸癌預(yù)防結(jié)腸癌.第13頁(yè)/共77頁(yè)第14頁(yè)/共77頁(yè)NH2NOHOH第15頁(yè)/共77頁(yè)第16頁(yè)/共77頁(yè)第17頁(yè)/共77頁(yè)第18頁(yè)/共77頁(yè)第19頁(yè)/共77頁(yè)第20頁(yè)/共77頁(yè)HOOOONO第21頁(yè)/共77頁(yè)OOOHOF第22頁(yè)/共77頁(yè)OHOOHFF第23頁(yè)/共

3、77頁(yè) 第24頁(yè)/共77頁(yè)。第25頁(yè)/共77頁(yè)第26頁(yè)/共77頁(yè)第27頁(yè)/共77頁(yè)第28頁(yè)/共77頁(yè)一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 第29頁(yè)/共77頁(yè)第30頁(yè)/共77頁(yè)第31頁(yè)/共77頁(yè)NHRRROOHX第32頁(yè)/共77頁(yè)藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl第33頁(yè)/共77頁(yè)單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼

4、辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第34頁(yè)/共77頁(yè)第35頁(yè)/共77頁(yè)第36頁(yè)/共77頁(yè)NHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，痛物質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在較高，研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋

5、找抗炎藥物。后利用炎癥的羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5 5倍，比保泰松強(qiáng)倍，這引起了人倍，比保泰松強(qiáng)倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥

6、物一樣，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第37頁(yè)/共77頁(yè) 。第38頁(yè)/共77頁(yè)第39頁(yè)/共77頁(yè)舒林酸的代謝舒林酸的代謝第40頁(yè)/共77頁(yè)吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?；缺郊柞；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第41頁(yè)/共77頁(yè)吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝第42頁(yè)/共77頁(yè)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系第43頁(yè)/共7

7、7頁(yè) 將將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（苯甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達(dá)血漿峰濃度，可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用

8、小被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。椎炎等。NaOCH3OOH3CN第44頁(yè)/共77頁(yè)。CH3OCH3OHONH第45頁(yè)/共77頁(yè) ClHNONaClO Diclofenac Sodium第46頁(yè)/共77頁(yè)ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH第47頁(yè)/共77頁(yè)H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n

9、）第48頁(yè)/共77頁(yè)第49頁(yè)/共77頁(yè)第50頁(yè)/共77頁(yè)名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 第51頁(yè)/共77頁(yè)萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl

10、1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 第52頁(yè)/共77頁(yè) 。第53頁(yè)/共77頁(yè)第54頁(yè)/共77頁(yè)*OOH第55頁(yè)/共77頁(yè)第56頁(yè)/共77頁(yè)OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl3,OH-+第57頁(yè)/共77頁(yè)OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH第58頁(yè)/

11、共77頁(yè)第59頁(yè)/共77頁(yè) 第60頁(yè)/共77頁(yè)第61頁(yè)/共77頁(yè) 第62頁(yè)/共77頁(yè)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 第63頁(yè)/共77頁(yè)NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C第64頁(yè)/共77頁(yè)SNCH3NHNOOHO O第65頁(yè)/共77頁(yè)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH

12、2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH第66頁(yè)/共77頁(yè)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡羅羅昔昔康康人人體體內(nèi)內(nèi)主主要要代代謝謝物物狗狗中中主主要要代代謝謝物物少少量量HO第67頁(yè)/共77頁(yè) 第68頁(yè)/共77頁(yè)COX-1 COX-2 第69頁(yè)/共77頁(yè) 第70頁(yè)/共77頁(yè)OOH2NSFFFCH3NN。第71頁(yè)/共77頁(yè)第72頁(yè)/共77頁(yè)第73頁(yè)/共77頁(yè)NNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結(jié)合4-位以氟取代最佳此部分變化最大，多數(shù)為五元環(huán)，以平面結(jié)構(gòu)為多，且在環(huán)上連有一吸電基團(tuán)NH2. HClOOH2NSNHHOFFFOCH3CH3OOFFFOH3CCH3OOH2NSFFFCH3NNCH3ONaCH