氟哌酸合成實驗

1、實驗十七氟哌酸 ( Nofloxacin) 的合成、目的要求1. 通過對氟哌酸合成，對新藥研制過程有一基本認識。2. 通過對氟哌酸合成路線的比較，掌握選擇實際生產工藝的幾個基本要求。3. 通過實際操作，對涉及到的各類反應特點、機制、操作要求、反應終點 的控制等，進一步鞏固有機化學試驗的基本操作，領會掌握理論知識。4. 掌握各部中間體的質量控制方法。二、實驗原理氟哌酸的化學名為1-乙基 -6-氟-1，4-二氫 4 氧-7-( 1-哌嗪基 ) -3-喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1 ， 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linec

2、arboxylic acid ，化學結構式為：氟哌酸為微黃色針狀晶體或結晶性粉末，mp.216220 C,易溶于酸及堿，為于水。氟哌酸的制備方法很多，按不同原料及路線劃分可有十幾種。我國工業(yè)生產路線一為主。近幾年來，許多新工藝在氟哌酸生產中獲得應用，其中以路線二，硼鰲合物法收率高，操作簡便，單耗低，且質量較好。合成路線如下：溶以即路線一 :ClClClNaOHKF,DMSOClNO 2 Fe , HCl2COOC 2H 5COOC 2 H 5C 2H 5BrHN NHCOOHCOOH路線二 :AOHN2 5c0OHN NHDMSOH N1.NaOHCOOH2. H+三、實驗方法（一）3,4-二

3、氯硝基苯的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的四頸瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷卻下，滴加硫酸79 g, 控制滴加速度，使溫度保持在50C 以下。滴加歡迎下載2完畢，換滴液漏斗，于 4050 C 內滴加鄰二氯苯 35 g, 40 min 內滴完，升溫至 60C, 反應 2 h ，靜置分層，取上層油狀液體傾入 5 倍量水中，攪拌，固化，放 置 30min ，過濾，水洗至pH 67 , 真空干燥，稱重，計算收率。注釋：1. 本反應是用混酸硝化。硫酸可以防止副反應的進行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO 2+，是硝化劑。2. 此硝化反應需達到 40C 才能反應，低于此溫度，滴加

4、混酸會導致大量混酸聚集，一旦反應引發(fā)，聚集的混酸會使反應溫度急劇升高，生成許多副產物，因此滴加混酸時應調節(jié)滴加速度，控制反應溫度在4050 C。3. 上述方法所得的產品純度已經足夠用于下步反應，如要得到較純的產品，可以采用水蒸汽蒸餾或減壓蒸餾的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的 mp.3941°C，不能用紅外燈或烘箱干燥。思考題：1. 硝化試劑有許多種，請舉出其中幾種并說明其各自的特點。2. 配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？3. 如何檢查反應是否已進行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、氯化鈣干燥管的四頸瓶中，加入 3,4-二氯硝基苯

5、 40 g 、無水二甲亞砜73 g 、無水氟化鉀 23 g，升溫到回流溫度C11.5 h , 冷卻至 50C左右，加入 75 mL 水， 充分194198 ，在此溫度下快速攪拌攪拌，倒入分液漏斗中，靜置分層，分出下層油狀物。安裝水蒸氣蒸餾裝置，進行水蒸氣蒸餾，得淡黃色固體，過濾，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。注釋：1. 該步氟化反應為絕對無水反應，一切儀器及藥品必須絕對無水，微量水會導致收率大幅下降。2. 為保證反應液的無水狀態(tài)，可在剛回流時蒸出少量二甲亞砜，將反應液中的微量水分帶出。3. 進行水蒸氣蒸餾時，少量冷凝水就已足夠，大量冷凝水會導致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞

6、冷凝管。思考題：1. 請指出提高此步反應收率的關鍵是什么。2. 如果延長反應時間會得到什么樣的結果？3. 水溶液中的二甲亞砜如何回收？歡迎下載3（三）4-氟-3-氯-苯胺的制備在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中投入鐵粉51.5 g 、水 173 mL 、氯化鈉 4.3 g 、濃鹽酸2 mL ，攪拌下于 100CC活化 10 min , 降溫至 85 ，在快速 攪拌下，先加入 4-氟-3-氯-硝基苯 15 g , 溫度自然升至 95 C, 10 min后再加入 4-氟-3-氯-硝C中加入冰，使產基苯 15 g, 于 95° 反應 2 h, 然后將反應液進行水蒸氣蒸餾，餾出液品固化

7、完全，過濾，于30 C 下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，Cmp.4447 。注釋：1. 胺的制備通常是在鹽酸或醋酸存在下用鐵粉還原硝基化合物而制得。該法原料便宜，操作簡便，收率穩(wěn)定，適于工業(yè)生產。2. 鐵粉由于表面上有氧化鐵膜，需經活化才能反應，鐵粉粗細一般以60 目為宜。3. 由于鐵粉密度較大，攪拌速度慢則不能將鐵粉攪勻，會在燒瓶下部結塊，影響收率，因此該反應應劇烈攪拌。4. 水蒸氣蒸餾應控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3- 氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟-3- 氯-苯胺的熔點低（ 4043 C） , 故應低溫干燥。思考題：1. 此反應用的鐵分為硅鐵粉，含有部分硅，如用純鐵粉效果如何

8、？2. 試舉出其他還原硝基化合物成胺的還原劑，并簡述各自特點。3. 對于這步反應如何檢測其反應終點？4. 反應中為何分步投料？5. 請設計除水蒸氣蒸餾以外其他后處理方法，并簡述各自優(yōu)缺點。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME ）的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、蒸餾裝置的四頸瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g, Zn CI 2 0.1 g, 攪拌，加熱，升溫至 120C，蒸出乙醇，降溫至70C, 于 7080 C內滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g 及醋酐 6 g , 于 0.5 h 內滴完，然后升溫到C壓回收152156 ，保溫反應 2 h 。冷卻至室溫，將反應液傾入圓底燒瓶中，水泵減原甲

9、酸三乙酯（ bp.140 C, 70C / 5333 Pa ）。冷到室溫，換油泵進行減壓蒸餾，收集120140 C / 666.6 Pa 的餾分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注釋：1. 本反應是一縮合反應， ZnCb 是 Lewis 酸，作為催化劑。2. 減壓蒸餾所需真空度要達 666.6 Pa 以上，才可進行蒸餾操作，真空度小，歡迎下載4蒸餾溫度高，導致收率下降。3.減壓回收原甲酸三乙酯時亦可進行常壓蒸餾，收集140150 C 的沸點餾分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考題：1. 減壓蒸餾的注意事項有哪些？不按操作規(guī)程做的后果是什么？2. 本反應所用的 Lewis 酸除 ZnCI 2 外，還

10、有那些可以替代？（五） 7-氯-6-氟-1，4-二氫 -4- 氧喹啉 -3-羧酸乙酯（環(huán)合物）的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中分別投入4-氟-3-氯-苯胺 15g、EMME 24 g ，快速攪拌下加熱到CC反應 2 h。放冷至室溫，120 ，于 120130將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80 mL ，加熱到C260270 ，有大量乙醇 生成，回收乙醇反應 30 min 后，冷卻到 60T 以下，過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，測熔點，mp.297298 C，計算收率。注釋：1. 本反應為無水反應，所有儀器應干燥，嚴格按無水反應操作進行，否則會導致 EMME 分解

11、。2. 環(huán)合反應溫度控制在260270 C，為避免溫度超過270 E，可在將要達到270r 時緩慢加熱。反應開始后，反應液變粘稠，為避免局部過熱，應快速攪拌。3. 該環(huán)合反應是典型的 Could-Jacobs 反應，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效 應及空間效應， 3-位氯的對位遠比鄰位活潑，但也不能忽略鄰位的取代。反應條件控制不當，便會按下式反應形成反環(huán)物：COOC2H 5COOCCOOC 2H5COOC2H5ClNH為減少反環(huán)物的生成，應注意以下幾點:a. 反應溫度低，有利于反環(huán)物的生成。因此，反應溫度應快速達到rC。b.加大溶劑用 量可260 ，且保持在 260270以降低反環(huán)物的生成。從經濟

12、的角度來講，采用溶劑與反應物用量比為3:1時比較合適。 c.用二甲苯或二苯砜為溶劑時，會減少反環(huán)物的生成，但價格昂貴。亦可用廉價的工業(yè)柴油代替石蠟油思考題 :1. 請寫出 Could-Jacobs 反應歷程，并討論何種反應條件有利于提高反應收率。2. 本反應為高溫反應，試舉出幾種高溫浴裝置，并寫出安全注意事項歡迎下載5（六） 1-乙基 -7-氯-6-氟-1,4-二氫 4 氧喹啉 -3-羧酸乙酯（乙基物）制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的250 mL 四頸瓶中，加入環(huán)合物 25 g 、無水碳酸鉀 30.8 g 、DMF 125 g ，攪拌，加熱到70C，于 7080 C 下，在 4

13、060 min 內滴加溴乙烷 25 g 。滴加完畢，升溫至 100110 C，保溫反應 68 h ，反應完畢，減壓回收 70-80% 的 DMF ，降溫至 50 C 左右，加入 200 mL 水，析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重結晶。注釋：1. 反應中所用 DMF 要預先進行干燥，少量水分對收率有很大影響，所用無水碳酸鉀需炒過。2. 溴乙烷沸點低，易揮發(fā)，為避免損失，可將滴液漏斗的滴管加長，插到液面以下，同時注意反應裝置的密閉性。3. 反應液加水是要降至50 r 左右，溫度太高導致酯鍵水解，過低會使產物結塊，不易處理。4. 環(huán)合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應后可得到少量乙基化

14、合物，該化合物隨主產物一起進入后續(xù)反應，使生成6-氟-1，4-二氫 -4-氧代 7- （1-哌嗪基）喹啉（簡稱脫羧物），成為氟哌酸中的主要雜質。不同的乙基化試劑，O-乙基產物生成量不一樣，采用BrEt 時較低。OOHOC25II凡COOC 5 C 2 H 5 BrHnCOOCF丄COOC 2H 5F15 OH-+ClN HClNClNCOOH1. OH-+2. H5.濾餅洗滌時要將顆粒碾細，同時用大量水沖洗，否則會有少量K2CO 3 殘留。6.乙醇重結晶操作過程：取粗品，加入4 倍量的乙醇，加熱至沸，溶解。稍冷，加入活性炭，回流10 mi n , 趁熱過濾，濾液冷卻至10C 結晶析出，過濾 ,

15、洗滌，干燥，得精品，測熔點（mp.144145 C ）。母液中尚有部分產品，可以濃縮一半體積后，冷卻，析晶，所得產品亦可用于下步投料。思考題：1. 對于該反應，請找出其它的乙基化試劑，略述優(yōu)缺點。2. 該反應的副產物是什么？簡述減少副產物的方法。3. 采用何種方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？歡迎下載64. 如減壓回收 DMF 后不降溫，加水稀釋，對反應有何影響？（七）1-乙基 -7-氯-6- 氟-1，4-二氫 4 氧喹啉 -3-羧酸（水解物）的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入 20 g 乙基物以及堿液（由 氫氧化鈉 5.5 g 和蒸餾水 75 g 配成），加熱至 95100

16、C，保溫反應 10 min 。冷卻 至50C,加入水 125 mL 稀釋，濃鹽酸調 pH 6 ，冷卻至 20C,過濾，水洗，干 燥，測熔點（若熔點低于 270 C，需進行重結晶），計算收率。注釋：1. 由于反應物不溶于堿，而產品溶于堿，反應完全后，反應液澄清。2. 在調 pH 之前應先粗略計算鹽酸用量，快到終點時，將鹽酸稀釋，以防加入過量的酸。3. 重結晶的方法：取粗品，加入 5 倍量上步回收的 DMF ，加熱溶解，加入 活性炭，再加熱，過濾，除去活性炭，冷卻，結晶，過濾，洗滌，干燥，得精品。思考題：1. 水解反應的副產物有幾種，帶入下一步會有何后果？2. 濃鹽酸調 pH 值快到 6 時，溶液

17、會有何變化？為什么？（八）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的150 mL 三頸瓶中，投入水解物10 g 、無水哌嗪 13 g 、吡啶 65 g , 回流反應 6 h, 冷卻到 10C稱，析出固體，抽濾，干燥，重，測熔點， mp.215218C。將上述粗品加入 100 mL 水溶解，用冰醋酸調 pH 7 , 抽濾，得精品，干燥，稱重，測熔點， mp.216220C，計算收率和總收率。注釋：1. 本反應為氮烴化反應，注意溫度與時間對反應的影響。2. 反應物的 6 位氟亦可與 7 位氯競爭性地參與反應，會有氯哌酸副產物生成，最多可達 25% 。思考題：1. 本反應中吡啶有哪些作用，并指出

18、本反應的優(yōu)缺點。2. 用水重結晶主要分離什么雜質？設計出幾種其他的精制方法，并于本法比較3. 通過本實驗編制一份工藝操作規(guī)程及工藝流程，并對本工藝路線作一評價。4?做一張本產品的紅外光譜及核磁共振氫譜圖，并進行解析。歡迎下載7（九）硼鰲合物的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計、滴液漏斗的250 mL 四頸瓶中，加入氯化鋅、硼酸 3.3 g 及少量醋酐（醋酐總計用量為17 g ）, 攪拌，加熱至 79C，反應引發(fā)后，停止加熱，自動升溫至120 C。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h , 冷卻，加入乙基物 10 g ，回流 2.5 h ，冷卻到室溫，加水，過濾，少量冰乙醇洗至灰白色，干燥，測熔點， mp.275 C（分解）。注釋：1.硼酸與醋酐反應生成硼酸三乙酰酯，此反應到達79C 臨界點時才開始反應，并釋放出大量熱，溫度急劇升高。如果量大，則有沖料的危險，建議采用250mL 以上的反應瓶，并緩慢加熱。3. 由于鰲合物在乙醇中有一定溶解度，為避