生長激素在外科臨床中的應(yīng)用

1、前言（前言（1 1）n迄今為止，感染仍然是外科治療失敗的主要原因，因嚴(yán)重腹腔感染而致死的病死率仍在20%以上n目前已認(rèn)識到感染對于機(jī)體的損害不是單純由于細(xì)菌及其毒素引起，主要是隨后發(fā)生的神經(jīng)、內(nèi)分泌與代謝的改變所致，也包含了多種炎癥介質(zhì)的釋放以及免疫功能損傷和營養(yǎng)不良等，在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著非常重要的作用前言（前言（2 2）n嚴(yán)重感染的病人，機(jī)體分解代謝增強(qiáng)，負(fù)氮平衡明顯，需要給予積極的營養(yǎng)支持n但是，此時的病人處于高分解代謝狀態(tài)，營養(yǎng)支持的實施并非易事，難以達(dá)到預(yù)期的效果，不適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持結(jié)果往往適得其反n因此，如何改善感染病人的營養(yǎng)支持效果是當(dāng)前臨床營養(yǎng)支持的研究重點，包括著重研究

2、營養(yǎng)支持的時機(jī)、能量和氮量的供給、給予途徑、免疫調(diào)節(jié)和代謝調(diào)理等問題前言（前言（3 3）n營養(yǎng)支持的目的在于維護(hù)機(jī)體最基本的功能單位細(xì)胞的代謝與功能，減少整個機(jī)體組織和器官的損耗，維護(hù)其功能，促進(jìn)患者盡快康復(fù)n因此在感染病人中，盡早減少損耗，及時維護(hù)機(jī)體組織、器官的結(jié)構(gòu)與功能完整，增強(qiáng)免疫功能便成為營養(yǎng)支持的主要任務(wù)感染病人營養(yǎng)支持時機(jī)的選擇（感染病人營養(yǎng)支持時機(jī)的選擇（1 1）n清除病灶，抗生素治療是控制感染的首要措施，營養(yǎng)支持是綜合治療的重要部分n多數(shù)感染的病人入院時已不處于發(fā)病后的早期，或因感染的病情較重，處于高分解代謝狀態(tài)與機(jī)體生理功能高度紊亂 期，輸入或攝入的營養(yǎng)不但不被應(yīng)用，反將導(dǎo)

3、致代謝紊亂，尤其是糖代謝紊亂，如同“雪上加霜”的相反效果感染病人營養(yǎng)支持時機(jī)的選擇（感染病人營養(yǎng)支持時機(jī)的選擇（2 2）n近年來，經(jīng)過不斷的深入研究與實踐，認(rèn)識漸趨一致，即營養(yǎng)支持宜在患者的感染已初步控制，內(nèi)環(huán)境進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)后開始n大多數(shù)是在發(fā)病后48h以上才給予適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持 感染病人能量及氮量給予量的選擇（感染病人能量及氮量給予量的選擇（1 1）n在20世紀(jì)90年代以前，給予患者超過實際需要的能量是營養(yǎng)支持努力要達(dá)到的目標(biāo)，常以每日35kcal/kg 或35 kcal/kg的估算量給予n事實上，嚴(yán)重感染患者常因分解激素增加，而有“自身相食” (autocannibalism) 的現(xiàn)象，其能

4、量的損耗或需要并不為外源性的營養(yǎng)支持所糾正感染病人能量及氮量給予量的選擇（感染病人能量及氮量給予量的選擇（2 2）n處于感染應(yīng)激高分解代謝狀態(tài)時，營養(yǎng)底物在機(jī)體內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運和利用都受到限制，底物過多反導(dǎo)致代謝與器官功能的紊亂n如糖代謝后產(chǎn)生較多的CO2加重肺的負(fù)擔(dān)；過多的葡萄糖也導(dǎo)致脂肪肝綜合征而影響肝臟的功能感染病人能量及氮量給予量的選擇（感染病人能量及氮量給予量的選擇（3 3）n在20世紀(jì)80年代后期，能量不能過多的觀念漸被多數(shù)學(xué)者接受，認(rèn)為在大多數(shù)嚴(yán)重感染的病人，給予維持細(xì)胞代謝所需的能量即可，以35 kcal/kg/d較為適宜n20多年過去了，在營養(yǎng)支持的實際應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)較低能量的

5、供給似乎有更少的并發(fā)癥發(fā)生感染病人能量及氮量給予量的選擇（感染病人能量及氮量給予量的選擇（4 4）n以2025kcal/kg/d作為早期應(yīng)用的能量，粗略估計能量的給予量在2 000kcal/d左右，這較之前的“靜脈高營養(yǎng)”有較大幅度的減少，具有質(zhì)的變化n不過，這樣的能量給予能否為嚴(yán)重感染這類高分解代謝患者所接受，能否達(dá)到預(yù)期營養(yǎng)支持目標(biāo)，尚有待做更多的研究n感染病人需要供給的氮量較一般病人多，以減少體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解和供給急性相蛋白合成的需要n氮量給予量一般為：0.250.35g/kg/d感染病人能量及氮量給予量的選擇（感染病人能量及氮量給予量的選擇（5 5）感染病人營養(yǎng)支持途徑的選擇感染病人營

6、養(yǎng)支持途徑的選擇n營養(yǎng)支持實施的兩大途徑營養(yǎng)支持實施的兩大途徑: 腸內(nèi)營養(yǎng)腸內(nèi)營養(yǎng) (EN,TEN) 腸外營養(yǎng)腸外營養(yǎng) (PN,TPN)腸內(nèi)營養(yǎng)腸內(nèi)營養(yǎng)n腸內(nèi)營養(yǎng)是感染病人首選的營養(yǎng)支持途徑n腸內(nèi)營養(yǎng)具有應(yīng)用較簡單、并發(fā)癥少、維護(hù)胃腸道功能、釋放胃腸激素、改善門靜脈循環(huán)、防止腸粘膜萎縮和腸道細(xì)菌移位等優(yōu)點n前提是病人具備有功能的腸道，只有當(dāng)腸功能存在，而且是在沒有肺炎、不易誤吸等安全的情況下，才能充分地應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)腸外營養(yǎng)腸外營養(yǎng)n腸外營養(yǎng)需要科學(xué)的配備，細(xì)致的監(jiān)測和護(hù)理。但在嚴(yán)重感染的早期尤其是腹腔內(nèi)嚴(yán)重感染時，病人都有不同程度腸道功能障礙，腸外營養(yǎng)便成為主要的營養(yǎng)供給途徑，為機(jī)體提供必需的

7、營養(yǎng)n腸外營養(yǎng)的并發(fā)癥包括導(dǎo)管性并發(fā)癥、代謝性并發(fā)癥、肝損害和膽汁淤積等，尤其是長期應(yīng)用后代謝并發(fā)癥較為嚴(yán)重n腸外與腸內(nèi)兩大途徑并非對立，不能替代，而且更有互補的作用，合理的才是適當(dāng)選擇n由于應(yīng)激的存在，感染病人始終處于高分解代謝，雖然按營養(yǎng)支持的要求給予營養(yǎng)，但仍不能達(dá)到營養(yǎng)支持的目的，機(jī)體繼續(xù)處于高分解代謝狀態(tài)，供給的營養(yǎng)底物不能維持機(jī)體代謝的需要n因此,有必要從降低代謝率或促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的角度著手，應(yīng)用藥物或生物制劑進(jìn)行代謝調(diào)理應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）具有代表性的藥物包括：具有代表性的藥物包括：n環(huán)氧化酶抑制劑 n生長因子IGF-1、重組人類生長激素（

8、rhGH）n胰島素應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）環(huán)氧化酶抑制劑環(huán)氧化酶抑制劑包括：布洛芬、消炎痛、塞來昔布等 抑制前列腺素PG的產(chǎn)生，降低代謝率， 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，有一定的代謝改善效果應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）生長因子生長因子IGF-1、重組人類生長激素（、重組人類生長激素（rhGH）n可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，改善氮平衡，維護(hù)腸道屏障功能完整，增強(qiáng)免疫功能，應(yīng)用之后病人的血漿生長激素，胰島素與IGF-1的水平均有升高，可以獲得促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的結(jié)果n在應(yīng)用rhGH時，還應(yīng)注意rhGH引起的代謝紊亂，特別是糖代謝紊亂，容易出現(xiàn)難以控制的高血糖

9、癥n選擇在感染基本控制后用藥及合理應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療，可最大限度的防止這類不良并發(fā)癥的發(fā)生 應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（）胰島素胰島素 n糖代謝紊亂是感染病人重要的代謝特點，應(yīng)激性高血糖本身就是一個強(qiáng)烈的促炎因子，直接影響炎癥信號系統(tǒng)，導(dǎo)致促炎因子釋放以及免疫、神經(jīng)功能障礙n循環(huán)促炎因子的生成進(jìn)一步增強(qiáng)了分解代謝反應(yīng)，繼而引起“瀑布效應(yīng)”，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)n胰島素具有顯著抗炎作用，可抑制應(yīng)激過程中作用重要的炎性細(xì)胞因子如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、

10、TNF、IL-1、IL-6、NF-KB和細(xì)胞間粘附分子數(shù)量的產(chǎn)生及增加，促進(jìn)抗炎因子IL-4、IL-10的合成等應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（應(yīng)用藥物和生物制劑代謝調(diào)理（6 6）胰島素胰島素n強(qiáng)化胰島素治療能夠嚴(yán)格控制血糖，促進(jìn)合成代謝，減少整個住院期間的病死率、膿毒癥、多器官功能衰竭、輸血要求以及依賴機(jī)械通氣和ICU的風(fēng)險，可降低嚴(yán)重感染病人并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率n在嚴(yán)密血糖監(jiān)測下，采用胰島素微量泵連續(xù)靜脈輸注可動態(tài)調(diào)整胰島素輸入量，平穩(wěn)控制血糖特殊營養(yǎng)物質(zhì)的補充特殊營養(yǎng)物質(zhì)的補充n在感染病人的營養(yǎng)支持中，除了常用的營養(yǎng)物質(zhì)外，添加一些能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，有利于細(xì)胞生長，增強(qiáng)免疫功能和改善氮平衡

11、作用的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，有助于病人康復(fù)n這些特殊營養(yǎng)物質(zhì)包括：谷氨酰胺、精氨酸、結(jié)構(gòu)脂肪乳、 n-3脂肪酸、 維生素和微量元素以及乳酸桿菌等n谷氨酰胺是體內(nèi)含量最大，作用較多的氨基酸，它是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和其它許多生物分子的前體，在肝、腎、小腸和骨骼肌中有重要的調(diào)節(jié)功能，是生長迅速細(xì)胞如小腸粘膜細(xì)胞的主要能源物質(zhì)n除提供營養(yǎng)外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可降低TNF的產(chǎn)生，是感染病人營養(yǎng)支持和免疫調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)谷氨酰胺（谷氨酰胺（GlutamineGlutamine）(1)(1)谷氨酰胺（谷氨酰胺（GlutamineGlutamine）(2)(2)n應(yīng)激狀態(tài)時，是條件必需氨基酸n具有重要的免疫調(diào)

12、節(jié)作用 外源性Gln可明顯增加危重病人的淋巴細(xì)胞總數(shù)，提高CD4/CD8比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能n腸外途徑提供L-Gln和Gln-雙肽(1240g/d)可促進(jìn)危重病人的蛋白質(zhì)合成，明顯改善氮平衡精氨酸精氨酸 (Arginine) (1)(Arginine) (1)具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)雙重作用具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)雙重作用n營養(yǎng)作用營養(yǎng)作用 精氨酸是半必需氨基酸，在兒童及有嚴(yán)重應(yīng)激的成人自身合成有限，必須有外源性補充 應(yīng)激狀態(tài)下外源性精氨酸可通過刺激生長激素，胰島素、胰高血糖素、催乳素、IGF-1等分泌，促進(jìn)機(jī)體蛋白合成，減少尿氮排泄，從而改善氮平衡精氨酸精氨酸 (Arginine) (2)(Argi

13、nine) (2)n免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)可增加感染病人T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性和IL-2分泌活性及IL-2受體活性，改善TPN的腸粘膜形態(tài)與功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和防御感染能力 腸外或腸內(nèi)途徑提供2530g/d精氨酸可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少尿氮排泄，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能STG的整體的水解速度快于的整體的水解速度快于LCT和物理混合和物理混合LCTMCT結(jié)構(gòu)脂肪乳結(jié)構(gòu)脂肪乳-水解和供能過程水解和供能過程Structured TGLPLMCFALCFA1:1同時抑制增強(qiáng)均勻而快速均勻而快速在節(jié)氮效果方面，結(jié)構(gòu)脂肪乳優(yōu)于在節(jié)氮效果方面，結(jié)構(gòu)脂肪乳優(yōu)于LCTLCT結(jié)構(gòu)脂肪乳與長鏈脂肪乳

14、在感染患者的氮平衡結(jié)果比較結(jié)構(gòu)脂肪乳與長鏈脂肪乳在感染患者的氮平衡結(jié)果比較結(jié)構(gòu)脂肪乳結(jié)構(gòu)脂肪乳n藥理基礎(chǔ)：藥理基礎(chǔ)： 結(jié)構(gòu)脂肪乳具有最佳的供能模式n 臨床獲益：臨床獲益： 對血脂影響 最小 的脂肪乳 節(jié)氮效果 最佳 的脂肪乳 耐受性 最好 的脂肪乳魚油脂肪乳魚油脂肪乳n-3脂肪酸具有免疫增強(qiáng)及調(diào)節(jié)作用，添加脂肪酸具有免疫增強(qiáng)及調(diào)節(jié)作用，添加n-3脂肪酸的營養(yǎng)支持能夠脂肪酸的營養(yǎng)支持能夠:n增加血中二十碳五烯酸(EPA)含量n減少IL-6釋放n減輕CRP的表達(dá)n降低SIRS的發(fā)生率n抑制感染病人過度的炎癥反應(yīng)魚油脂肪乳魚油脂肪乳調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)-6-6：-3-3比例比例 抑制炎癥因子釋放抑制炎癥因子釋放

15、阻斷過度炎癥反應(yīng)阻斷過度炎癥反應(yīng)增加細(xì)胞膜增加細(xì)胞膜-3-3脂肪酸的濃度脂肪酸的濃度魚油脂肪乳提供魚油脂肪乳提供n-3脂肪酸，主要是脂肪酸，主要是EPA和和DHAHeller AR, News Physiol Sci 2003n-3n-3脂肪酸是阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)脂肪酸是阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)5-系系 白三烯類白三烯類 LTB5, LTC5-LTE53-系系 前列腺素類前列腺素類TXA3, PGE3, PGI3減輕炎癥減輕炎癥PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOO

16、H4-系系 白三烯類白三烯類 LTB4, LTC4-LTE42-系系 前列腺素類前列腺素類 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶脂氧合酶脂氧合酶炎癥炎癥促進(jìn)炎癥促進(jìn)炎癥劑量相關(guān)的療效住院時間劑量相關(guān)的療效住院時間051015202530354045500.2length of hospital staylength of ICU staydaysomega-3 FA g/kg/dICU stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g/kg/dhospital stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g

17、/kg/d10020516410656nHeller et al. 20060%0.2antibiotic demandno antibiotic demandomega-3 FA g/kg/d50%60%70%80%90%100%10020516410656np0.01 vs. dose 0.15-0.2g/kg/d Heller et al. 2006劑量相關(guān)的療效抗生素需要量劑量相關(guān)的療效抗生素需要量0%70%80%90%100%0.2non-survivorssurvivors10020516410656np0.05 vs. dose lower than 0.05g/kg/domega-3 FA g/kg/d生存率得到改善（生存率得到改善（0.10.2g/kgd vs.0.05 g/kgd）Heller et al. 2006劑量相關(guān)的療效生存率劑量相關(guān)的療效生存率魚油脂肪乳的魚油脂肪乳的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n-3n-3脂肪酸具有以下特性脂肪酸具有以下特性: :- 迅速提高細(xì)胞膜的n-3 脂肪酸水平- 發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少過度炎癥反應(yīng)- 減少感染性并發(fā)癥- 減少ICU停留時間和住院時間- 減少死亡率- 良好的安全