復(fù)雜分子全合成

1、復(fù)雜分子的全合成復(fù)雜分子的全合成復(fù)雜分子全合成研究進(jìn)展復(fù)雜分子全合成研究進(jìn)展 1介紹介紹 復(fù)雜分子的有機(jī)合成被認(rèn)為是有機(jī)化學(xué)中各種科學(xué)問(wèn)題捕捉以及解決這些問(wèn)題的有效地展示平臺(tái)。京都宣言提出要為多達(dá)數(shù)十萬(wàn)計(jì)的人類(lèi)基因產(chǎn)物中的每一個(gè)分別找一個(gè)抑制劑和一個(gè)激動(dòng)劑，充分顯示了今天從事有機(jī)合成的科學(xué)工作者的雄心壯志。2 2合成設(shè)計(jì)理念與概念、合成方法與策略的發(fā)展合成設(shè)計(jì)理念與概念、合成方法與策略的發(fā)展 對(duì)復(fù)雜分子的合成，不僅僅局限于全合成的成功路線的建立，而且追求一定量的樣品。 1999年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Amos Smith等發(fā)展的天然產(chǎn)物（+）-discodermolide具有與抗癌活性藥物tax

2、ol類(lèi)似的作用機(jī)制，不僅活性程度可以與taxol相比，而且對(duì)具有多種藥物抗藥性（MDR）的細(xì)胞也顯示強(qiáng)烈的活性作用。合成路線：合成路線： OH2NOOHOHOHOHOO(+)-discodermolide (Smith,1999)OOPMPIOTBS(+)-AOCHOOTBSOIOPMB(+)-B(-)-CPMBOOHONOMe(-)-CPPMB：對(duì)甲氧基芐基，p-methoxybenzylTBS:叔丁基二甲硅醚 以往，在實(shí)驗(yàn)室中獲得較大量的復(fù)雜結(jié)構(gòu)糖類(lèi)化合物是一個(gè)較為艱難的目標(biāo)。高碳糖物質(zhì)神經(jīng)氨酸Neu5Ac克量級(jí)以上的合成，以價(jià)廉的葡萄糖酸 內(nèi)酯為原料，使原料的積累效應(yīng)非常容易；利用鋅粉引

3、發(fā)的炔丙基溴對(duì)N-保護(hù)的-氨基醛的非對(duì)應(yīng)選擇性加成反應(yīng)，需要的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物與少量立體異構(gòu)體的分離可以通過(guò)結(jié)晶的方法純化；通過(guò)控制pH值發(fā)展了KMnO4對(duì)于末端炔溴的氧化反應(yīng)，直接獲得需要的-酮酸酯結(jié)構(gòu)。 合成路線：OHOAcHNHOOHCOOHHOOHOOOONHAcTBSOOOOOOOONHAcHOOOHOHOHOHO唾液酸甲脂(Neu5Ac methyl ester) 葡萄糖酸內(nèi)酯 OOOONHAcHOOOCHOOONHAcOOOONHAcHOabcOOOONHAcTBSOdOOOOAcHNBreOOOOAcHNOTBSOTBSOH3COOfOHOAcHNHOOHCOOMeHOOHgOAcOA

4、cHNAcOOAcCOOMeAcOOAc 3.3.復(fù)雜分子全合成研究進(jìn)展復(fù)雜分子全合成研究進(jìn)展 復(fù)雜化學(xué)分子多是自然界經(jīng)過(guò)成千上萬(wàn)年的進(jìn)化而存在的生物體通過(guò)無(wú)數(shù)的合成酶制造出來(lái)的化學(xué)品。其中包含很多類(lèi)：萜類(lèi)化合物、肽類(lèi)化合物、糖類(lèi)化合物、生物堿、聚酮類(lèi)物質(zhì)、多醚類(lèi)海洋毒素等。 Merrilactone A是2000年從Illicium merrillianum于中分離獲得的萜類(lèi)化合物，在對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)明顯的神經(jīng)活性，對(duì)Alzeimer,s和Parkinson,s綜合癥具有潛在的應(yīng)用前景。 合成路線分析： MeHOOOOMeMeOOHMeOBnMeOBnOOMeMeOBnOBnmesoClC

5、l+MeMeOOObenzophenoneacetone,hv,rtClClOMeMeOOZn,TMSClAc2O,850CLiAlH4,THF,rt,47%,3stepsOHOHMeMeBnBr,NaH,99%OsO4,NMO,94%OHOHMeMeHOHOSwernOOHOHMeMeOOCH2=CH-CH2-MgBr-780C,78%OHOHMeMeOHOHRCMOHOHMeMeOBnOBnPd(OAc)4OOMeMeOBnOBn內(nèi)消旋雙酮的獲得OOMeMeOBnOBnLiHMDS,THF,-1000CHOHMeMeOBnOBnO75%MCPBA,rt,81%HOHMeMeOBnOBnOO

6、 OHMeMeOBnOBnOOBrCH2Br(OEt)62%OMeMeOBnOBnOOOEtBrBu3SnH,Et3B,73%CSA,EtOH,86%OMeMeOBnOBnOOEtOTMSOTf,DIEAEschenmoser saltMCPBA,70%OMeMeOBnOBnOOEtO(1)H3O+(2)MsCl77%OMeMeOBnOBnOOL-selectrideTf2NR,99%Pd(OAc)2,TPPHCOOH,89%OMeMeOBnOBnOMeDIBAL-H,88%Na,NH3,100%OMeMeOHOHMeOHDowexTHF-H2OOMeMeOHOHMeOHHOAg2CO364%

7、OMeMeMeOHDMDO,rt96%OMeMeMeOHOOOOOOOp-TsOH81%OMeMeMeOOHOOOmerrilactone AMCPBA：間氯過(guò)苯甲酸，DBU：1，8-二氮雜雙環(huán)4.3.0十一-7-烯CSA：樟腦磺酸，Ms：甲磺?；?Tf：三氟甲磺?；鵇IBAL-H：二異丁基氫化鋁，DMDO：過(guò)氧化丙酮， Phomoidride 和B自1995年首次報(bào)道分離與鑒定后，吸引了眾多的有機(jī)化學(xué)家的眼光，成為一個(gè)熱門(mén)的合成目標(biāo)。這些分子不但結(jié)構(gòu)特殊，同時(shí)可以有效抑制角鯊烯合成酶(SQS)的活性，對(duì)于心血管疾病的藥物治療具有發(fā)展前景。OHOHOOCOOHOOOHOOHOOCOOHOOOO

8、phomoidride Aphomoidride B合成路線合成路線phomoidride Bphomoidride B（NicolaouNicolaou）：）： MeOOMeOOTBSOOOOTBSOOOC8H15PMBOOOC8H15PMBOOOTBDPSMe2AlCl,90%OOPMBOC8H15OTBDPS1.TBAF;2.Dess-martin;3.SSLi4.NaH,TESOTf,67%OOOMeOOCPMBOC8H15MeOOMeC5H9TESOOOPMBOC8H15TESOO1.KHMDS,PhNTf22.Pd(OAc)2,CO,TPP,MeOH3.PhI(O2CCF3)2,M

9、eOH62%1.DIBAL-H2.VO(acac)2,TBHP3.Et2AlCN55% OOPMBOC8H15MeOOMeC5H9TESONCHOOH1.MsCl,TEA2.K2CO3,MeOH3.10%H2C2O4,air56%OOPMBOC8H15OMeC5H9TESOOOOMeO1.AcOH2.DMOP,CSA3.TBSOTf4.DDQ44%OOHOC8H15C5H9TESOOOO1.PDC2.AcOH3.TESOTf4.Dess-Martin67%C8H15C5H9TESOOOOOTESOHOHOOO1.NaClO22.MsCl,TEA3.CH2Cl24.Ag2O32%1.TFA,Me

10、SO3H2.Dess-Martin3.TBSOTf63%CHOC8H15C5H9OOOOOTBSOOC8H15C5H9OOOOOTBSOOCOOH 1.EDC,amine2.TFA3.Dess-Martin65%C8H15C5H9OOOOOOONO1.parachloroaniline2.LiOH50%C8H15C5H9OOOOHOOOOHOHOMeSO3H90%C8H15C5H9OOOOOOOOHOTBDPS:：叔丁基二苯基硅基；PMB：對(duì)甲氧基芐基；TBAF：四丁基氟化銨；DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二醌TFA：三氟乙酸；PDC：吡啶二鉻酸鹽；TES:三乙基硅基合成路線p

11、homoidride B(Fukuyama): HSCOOHEtSCOOHC8H151.LHMDS,ClCOOMe2.cat.Cs2CO3ONOOONOOEtSC8H15MeOOCCOOMeBnBn1.Bu2BOTfO OC5H9OHC2.SO3-Py,DMSOi-Pr2NEt60%ONOOBnOOOC8H15EtSMeOOCCOOMeSOOH1.ZnCl2,Py2.LHNDS,3.DBUSHCH2COOCH2CH=CH2COOAllylHMeOOCCOOMeEtSHC8H15OC5H9O1.Pd(OAc)2,TPP2.Ac2O,Py3.TBSCl,DBU4.NIS5.AgNO351%SOMe

12、OOCCOOMeEtSHC8H15OC5H9OO1.LiOH,Ba(OH)22.(COCl)2,CH2N23.PhCOOAg,ButOH54%SOCOOMeEtSHC8H15OC5H9OOButOOC NIS：N-碘丁二酰亞胺；TFAA：三氟乙酸酐 最近完成全合成的一些復(fù)雜結(jié)構(gòu)中，還有一類(lèi)具有oxazole結(jié)構(gòu)單元的比較有特色的天然產(chǎn)物，稱(chēng)為phorboxazoles。Phorboxazoles是1995年報(bào)道的一種新型結(jié)構(gòu)的海洋天然產(chǎn)物，由Molinski等從印度洋的海綿中提出分離獲得。Phorboxazoles 和B B在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的唯一區(qū)別是C13位置的立體化學(xué)不同。他們均具有非常強(qiáng)烈的

13、抗腫瘤活性，對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的半抑制濃度小于1.610-9mol/L. Phorboxazoles 可以在細(xì)胞周期的S S階段終止細(xì)胞生長(zhǎng)，而且并不抑制微管蛋白聚合以及與微管蛋白相作用。這些特殊的生理活性以及新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)是這兩個(gè)分子成為合成化學(xué)家廣泛感興趣的目標(biāo)。 Phorboxazoles 與Phorboxazoles B的化學(xué)結(jié)構(gòu)：SOHC8H15OCOOButOOOC5H9OHH1.m-CPBA2.TFAA3.80%AcOH1.JonesO2.HCOOH96%phomoidride B BrOHMeOOOCH3HOONOOOOOOHONphorboxzaole ABrOHMeOOOCH

14、3HOONOOOOOONHOphorboxzaole BPhorboxazoles 合成路線：OOH1.TBSCl,NEt(Pri)22.BuLi,HMPA3.BuLi,Bu3SnCl4.I2,then+KF5.MsCl,Et3NOOHISiButMe21.KCN,thenDibal-H2.LDA,O3.TBSOTfOOISiButMe2TBSOH 1.Pd(OAc)2,PPh32.Dibal-H3.TBSOTfHHOTBSOMe2ButSiTBSO1.SeO2,thenTPAP,NMO2.I2,NHHOTBSOMe2ButSiTBSOIO1.(CH2)6OBn3BPd(dppf)Cl22.H

15、F,Py3.TiCl4,SiMeMeMeOHHOBnOSiButMe2OTBSHO1.LAH2.SwenO3.MsCl,DMAP4.DBU,tolueneHOBnOSiButMe2OTBSO1.Cp2TiMe22.Zn,CCl3COClsupersonic wave3.Zn,thenTBAFOOHOBnHOSiButMe21.PhSSPh,NaH-KH2.Dess-Martin3.H2O2,MeOH4.OsO4,NMOOBnHOSiButMe2HO OOHOOSOPh 1.NaOMe2.SwernOOBnHOSiButMe2OOCHOMeOOCO1.(E)-MeCH=CHCH2CH2MgBr2

16、.Dess-Martin3.DDQ4.Dess-Martin5.CrCl2,CH3CHI2HOSiButMe2OOMeOOCOO1.hv,O2,Rose-Bengal2.TPAP3.LiOH,thenMeSO3HHOOOHOOCOOOO1.TMSCHN22.(TMSOCH2)2TMSOTf3.LiOH,TMSCHN24.Dess-MartinHCOOMeMeOOCMeOOCCOOMeOOOOHHOOCOOOHOHOOHOO1.LiAl(OBut)32.LiOH,thenTFAHMPA：六甲基磷酰胺；NMO：N-氧化甲基嗎啉；DMAP：4-二氨基吡啶；TBAF：四丁基氟化銨TMS：三甲基硅基;C

17、60的合成進(jìn)展： BrClMg,CH3CHOClOHCH3PBr3,PhHClBrCH3PPh3then+EtOLilastCHO97%86%71%ClCH3UV(254nm)92%ClCH3NBS,then+KCN93%ClCH2CN1.KOH-H2O2.SOCl23.AlCl3,DCM51%ClOClCl,TiCl485%ClClCl*11000C0.01mmTM展望：展望： 在過(guò)去的幾年里，復(fù)雜分子的全合成領(lǐng)域創(chuàng)造了許許多多的成就。正如Overman在他的論述中提及的那樣，對(duì)于復(fù)雜分子，特別是具有生理活性的復(fù)雜產(chǎn)物的挑戰(zhàn)，一直是有機(jī)合成，乃至整個(gè)有機(jī)化學(xué)學(xué)科發(fā)展的動(dòng)力；我們今天更加關(guān)注分

18、子的性質(zhì)對(duì)于我們的衣食住行可能帶來(lái)的巨大影響與潛在價(jià)值。今天，科學(xué)的發(fā)展對(duì)于全合成提出了許多新的要求，“結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)合成”的主體正漸漸被“合成創(chuàng)造功能”的旋律所進(jìn)一步充實(shí)。我們深信，在這一具有高度挑戰(zhàn)性和體現(xiàn)創(chuàng)造力的領(lǐng)域?qū)?huì)有更進(jìn)一步的發(fā)展。 部分試劑縮寫(xiě)（可靠性不高）： DIEA:N,N-二異丙基乙胺， IBX:鄰碘酰苯甲酸 TPP:meso-四苯基卟啉或焦磷酸硫胺素 TBHP：過(guò)氧化叔丁醇， TEA：三乙基胺 EDC:N-乙基-N-3-（二甲基氨基）丙基碳二亞胺鹽酸鹽 LiHMDS:六甲基二硅氨基鋰 TES:triethylsilyl TPAP:tetrapropylammonium perr

19、uthenate PMP:p-methoxyphenyl數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù) http:/ 賬號(hào)：21716122303122 EbscoHost datebases American Chemical Society Journal Science Direct(Elsevier) Wiley Interscience 謝謝大家，再見(jiàn)！ OOOONHAcHOOOCHOOONHAcOOOONHAcHOabcOOOONHAcTBSOdOOOOAcHNBreOOOOAcHNOTBSOTBSOH3COOfOHOAcHNHOOHCOOMeHOOHgOAcOAcHNAcOOAcCOOMeAcOOAc OHMeM

20、eOBnOBnOOBrCH2Br(OEt)62%OMeMeOBnOBnOOOEtBrBu3SnH,Et3B,73%CSA,EtOH,86%OMeMeOBnOBnOOEtOTMSOTf,DIEAEschenmoser saltMCPBA,70%OMeMeOBnOBnOOEtO(1)H3O+(2)MsCl77%OMeMeOBnOBnOOL-selectrideTf2NR,99%Pd(OAc)2,TPPHCOOH,89%OMeMeOBnOBnOMeDIBAL-H,88%Na,NH3,100%OMeMeOHOHMeOHDowexTHF-H2OOMeMeOHOHMeOHHOAg2CO364%OMeMeM

21、eOHDMDO,rt96%OMeMeMeOHOOOOOOOp-TsOH81%OMeMeMeOOHOOOmerrilactone A合成路線合成路線phomoidride Bphomoidride B（NicolaouNicolaou）：）： MeOOMeOOTBSOOOOTBSOOOC8H15PMBOOOC8H15PMBOOOTBDPSMe2AlCl,90%OOPMBOC8H15OTBDPS1.TBAF;2.Dess-martin;3.SSLi4.NaH,TESOTf,67%OOOMeOOCPMBOC8H15MeOOMeC5H9TESOOOPMBOC8H15TESOO1.KHMDS,PhNTf22.Pd(OAc)2,CO,TPP,MeOH3.PhI(O2CCF3)2,Me