鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應(yīng)用

1、 鈣拮抗劑及利尿劑 在高血壓治療中的合理應(yīng)用高血壓治療中的合理應(yīng)用 北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 郭丹杰郭丹杰 鈣拮抗劑治療高血壓的地位鈣拮抗劑治療高血壓的地位 鈣拮抗劑的歷史回顧鈣拮抗劑的歷史回顧n4040多年前多年前 合成異搏定合成異搏定n6060年代年代 心痛定問(wèn)世心痛定問(wèn)世n7070年代初年代初 FleckensteinFleckenstein提出鈣拮抗劑（提出鈣拮抗劑（CCBsCCBs) )概念概念n7070年代后年代后 用于心絞痛、心律失常、用于心絞痛、心律失常、HMCHMC等治療等治療n7070年代末年代末 用于高血壓治療用于高血壓治療n9090年代年代 安全性方

2、面爭(zhēng)議及探討安全性方面爭(zhēng)議及探討 二氫吡啶類二氫吡啶類非二氫吡啶類非二氫吡啶類 短效短效 短效短效 Nifedipine （心痛定）（心痛定） Diltiazem（合心爽）（合心爽） 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 Verapamil（異搏定）（異搏定） Nifedipine GITS（拜心同）（拜心同） Gallopamil Amlodipine （絡(luò)活喜）（絡(luò)活喜） 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 Felodipine ER （波依定）（波依定） Verapamil SR（緩釋異搏定）（緩釋異搏定） Nicardipine SR Diltiazem SR （合貝爽）（合貝爽） Lacidipine 鈣拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)分類鈣拮抗劑化學(xué)結(jié)

3、構(gòu)分類 二氫吡啶類二氫吡啶類CCBs作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)n降壓幅度強(qiáng)，劑量與療效呈正相關(guān)，個(gè)體差異較小。降壓幅度強(qiáng)，劑量與療效呈正相關(guān)，個(gè)體差異較小。 n長(zhǎng)期降壓效果好、服藥依從性好。長(zhǎng)期降壓效果好、服藥依從性好。n可與各類降壓藥物合用，明顯增強(qiáng)降壓作用?？膳c各類降壓藥物合用，明顯增強(qiáng)降壓作用。n治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。n缺點(diǎn)：開(kāi)始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。缺點(diǎn)：開(kāi)始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。 鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（1）n增加冠心病發(fā)病增加冠心病發(fā)病 n增加癌癥及消化道出血的危險(xiǎn)增加癌癥及消化道出血的危險(xiǎn)n對(duì)糖尿病和腎臟

4、保護(hù)無(wú)益處對(duì)糖尿病和腎臟保護(hù)無(wú)益處 1995年年 Furberg：CCB（尤其是短效制劑）（尤其是短效制劑） 鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（2） 1997年年 WHO/ISH專設(shè)委員會(huì)作了反駁專設(shè)委員會(huì)作了反駁 有關(guān)有關(guān)CCB的證據(jù)，的證據(jù)， 不能肯定不能肯定對(duì)心對(duì)心肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利 鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（3）n入組入組8項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)試驗(yàn) 37872例患者，比較不同降例患者，比較不同降壓藥對(duì)心血管事件的影響壓藥對(duì)心血管事件的影響n結(jié)論：結(jié)論：ACEI與長(zhǎng)效與長(zhǎng)效CCB降壓可顯著降低血降壓可顯著降低血管事件及心血管病的死亡率管事

5、件及心血管病的死亡率2000年年WHO/ISH 薈萃臨床試驗(yàn)協(xié)作研究（薈萃臨床試驗(yàn)協(xié)作研究（BPLT)鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（4）2002 Pahor等等(包括包括Furberg）薈萃）薈萃9項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)試驗(yàn)比較比較CCB與其他一線降壓藥與其他一線降壓藥結(jié)論結(jié)論：患者達(dá)到同樣收縮壓、舒張壓水平時(shí)：患者達(dá)到同樣收縮壓、舒張壓水平時(shí) AMI、心力衰竭及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn) CCB明顯高于利尿劑、明顯高于利尿劑、B受體阻滯劑和受體阻滯劑和 ACEI鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5） ALLHAT 試驗(yàn)試驗(yàn) 人群人群： 33357 例高危高血壓人群，隨

6、訪例高危高血壓人群，隨訪4-8年年 藥物藥物： 比較利尿劑、長(zhǎng)效鈣拮抗劑、比較利尿劑、長(zhǎng)效鈣拮抗劑、ACEI主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)：致死性冠心病及非致死性心肌梗死：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): 總死亡、腦卒中、冠心病聯(lián)合終點(diǎn)及心總死亡、腦卒中、冠心病聯(lián)合終點(diǎn)及心 血管病聯(lián)合終點(diǎn)血管病聯(lián)合終點(diǎn) 設(shè)計(jì)之初一個(gè)不容忽視的背景設(shè)計(jì)之初一個(gè)不容忽視的背景CCB的安全性爭(zhēng)議的安全性爭(zhēng)議鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5）ALLHAT試驗(yàn)結(jié)論試驗(yàn)結(jié)論主要終點(diǎn)：三種藥物控制血壓主要終點(diǎn)：三種藥物控制血壓30月月中風(fēng)中風(fēng)57%,總心臟事件總心臟事件41%CNIT 心痛定心痛定 683 58

7、月月中風(fēng)中風(fēng)50%,總心臟事件總心臟事件44%Syst-China 尼群地平尼群地平 2367 48月月中風(fēng)中風(fēng)38%,總心臟事件總心臟事件37Hot-China 非洛地平非洛地平合計(jì)合計(jì) 4694例例 鈣鈣拮抗劑的降壓效果拮抗劑的降壓效果P50% 2003 JNC7 鈣拮抗劑鈣拮抗劑 與收縮期高血壓與收縮期高血壓JNC-7對(duì)對(duì)SBP的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)1. SBP，尤其，尤其50歲者，較歲者，較DBP更重要更重要2. SBP控制較控制較DBP更難更難 一般控制率一般控制率 DBP約約90 %，SBP60%3. 降壓目標(biāo)基本是降壓目標(biāo)基本是SBP高血壓患者的收縮壓控制率低高血壓患者的收縮壓控制率低人口

8、數(shù)人口數(shù) (百萬(wàn)百萬(wàn))SBP range (mm Hg)0.02.04.06.08.010.012.014.08090101110121130 141150161170181190201210 221230 241250 66%未達(dá)標(biāo)！未達(dá)標(biāo)！ 34%達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)Lapuerta P, LItalien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.43210血壓IDH SDH ISH正常組 血壓IDH SDH ISH正常組 相對(duì)危險(xiǎn)性血壓正常組 單純舒張期高血壓組收縮期/舒張期高血壓組單純收縮期高血壓正常組 據(jù)基線血壓水平發(fā)生中風(fēng)危險(xiǎn)性American Journal of Hy

9、pertension 1997;10:634SBPSBP相關(guān)的危險(xiǎn)性相關(guān)的危險(xiǎn)性 降低收縮壓使老年患者受益降低收縮壓使老年患者受益nSyst-Eur (歐洲收縮期高血壓歐洲收縮期高血壓)nSHEP (老年收縮期高血壓項(xiàng)目老年收縮期高血壓項(xiàng)目)nSyst-China（中國(guó)收縮期高血壓）（中國(guó)收縮期高血壓）Adapted from SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264; Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764. SHEPSHEP研究：腦卒中發(fā)生率降低研究：腦卒中發(fā)生率降低0

10、12345678910每每 100 人腦卒中累積發(fā)生率人腦卒中累積發(fā)生率0123660隨訪月隨訪月244872P=0.0003安慰劑安慰劑(n=2,371)活性藥物治療活性藥物治療 (n=2,365)危險(xiǎn)危險(xiǎn)降低降低 3 36% 6% SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. 大規(guī)模臨床研究的結(jié)論大規(guī)模臨床研究的結(jié)論P(yáng) 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈增加腎小球內(nèi)高壓，這對(duì)腎臟可能是不利的增加腎小球內(nèi)高壓，這對(duì)腎臟可能是不利的然而，實(shí)際的臨床療效卻是：然而，實(shí)際的臨床療效卻是：血壓血壓 腎小球內(nèi)壓力腎小球內(nèi)壓力 ，從而保護(hù)腎臟，從而保護(hù)腎臟有無(wú)保

11、護(hù)作用的關(guān)鍵是有無(wú)保護(hù)作用的關(guān)鍵是能否將血壓降至目標(biāo)值能否將血壓降至目標(biāo)值CCBCCB保護(hù)腎臟功能的機(jī)制保護(hù)腎臟功能的機(jī)制 一、血流動(dòng)力學(xué)作用一、血流動(dòng)力學(xué)作用二、非血流動(dòng)力學(xué)作用二、非血流動(dòng)力學(xué)作用 NEW CLINCAL POINT 2002 .9. 腎臟保護(hù)腎臟保護(hù)血流動(dòng)力學(xué)作用血流動(dòng)力學(xué)作用 CCBCCB有效降低血壓至目標(biāo)值，從而有效降低血壓至目標(biāo)值，從而降低腎小球內(nèi)壓力，保護(hù)腎臟降低腎小球內(nèi)壓力，保護(hù)腎臟 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成 減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大 減少自由基的形成減少自由基的形成 增加一氧化氮生成增加一

12、氧化氮生成 抑制血小板聚集抑制血小板聚集F 應(yīng)用應(yīng)用CCB后能將高血壓控制達(dá)目標(biāo)值時(shí)，后能將高血壓控制達(dá)目標(biāo)值時(shí)， CCB的腎臟保護(hù)作用不一定弱于的腎臟保護(hù)作用不一定弱于ACEIF 在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，將在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，將CCB與與ACEI 配伍應(yīng)用，是一個(gè)很值得推薦的措施配伍應(yīng)用，是一個(gè)很值得推薦的措施高血壓腎臟保護(hù)高血壓腎臟保護(hù)目前對(duì)目前對(duì)CCBCCB降壓治療保護(hù)腎臟功能的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)降壓治療保護(hù)腎臟功能的統(tǒng)一認(rèn)識(shí): :鈣拮抗劑在高血壓合并糖尿病中的應(yīng)用2502252001751501251007550025 120120139140159160179180199 200收縮壓收縮

13、壓 ( (mmHg)mmHg)心血管心血管死亡率死亡率/10,000 /10,000 人人年年非非糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444. 收縮收縮壓與壓與2型糖尿病心血管死亡的關(guān)系型糖尿病心血管死亡的關(guān)系HOT試驗(yàn)中不同靶血壓水平糖尿病患者心血管事件減少情況試驗(yàn)中不同靶血壓水平糖尿病患者心血管事件減少情況0510152025 90mmHg 85mmHg 80mmHg 主要心血管事件主要心血管事件/1000人年人年趨勢(shì)趨勢(shì)P0.005 (n=1501)糖尿病血壓控制的目標(biāo)值糖尿病血壓控制的目標(biāo)值NKF workin

14、g group 130/80mmHgJIC-7和和ESC/ESH 100 160 2級(jí)級(jí)高血壓高血壓 根據(jù)適應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥選藥癥選藥.如需要加其他抗高如需要加其他抗高血壓藥血壓藥 (利尿劑利尿劑, ACEI, ARB, BB, CCB). 多用噻嗪類利尿劑，多用噻嗪類利尿劑，可考可考慮慮ACEI, ARB, BB, CCB聯(lián)合治療聯(lián)合治療是是 or 9099 140159 1級(jí)級(jí)高血壓高血壓 根據(jù)適應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥選藥癥選藥 不用藥不用藥 是是 or 8089 120139 高血壓前期高血壓前期 鼓勵(lì)鼓勵(lì) and 80 120 正常正常 強(qiáng)制強(qiáng)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥無(wú)強(qiáng)制無(wú)強(qiáng)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥 起始藥物治療起始

15、藥物治療 生活生活方式方式 DBP* mmHg SBP* mmHg 血壓分類血壓分類 *按最高級(jí)別治療.初始聯(lián)合治療應(yīng)警惕可能有體位性低血壓的患者.慢性腎病和糖尿病血壓目標(biāo)值應(yīng) 130/80 mmHg. JNC 7中高血壓中高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥的藥物選擇強(qiáng)適應(yīng)癥的藥物選擇強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)初始治療初始治療 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE ACC/AHA 心梗后指南心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUSACC/AHA 心衰指南心衰指南, MERIT-HF, COPERNIC

16、US, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES THIAZ, BB, ACE, CCB BB, ACEI, ALDO ANT THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT 高冠心病危險(xiǎn)高冠心病危險(xiǎn) 心肌梗死后心肌梗死后 心衰心衰 預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)慢性腎病慢性腎病 糖尿病糖尿病 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)初始治療初始治療 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 PROGRESS NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT TH

17、IAZ, ACEI ACEI, ARB THIAZ, BB, ACE, ARB, CCB 強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇利尿劑按作用部位分類利尿劑按作用部位分類碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑襻利尿劑襻利尿劑噻嗪類噻嗪類保鉀利尿劑保鉀利尿劑近端近端遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端集合管集合管亨利氏襻亨利氏襻利尿劑的選擇利尿劑的選擇一、噻嗪類利尿劑一、噻嗪類利尿劑無(wú)并發(fā)癥，且無(wú)選用其他類型降壓藥的適應(yīng)癥無(wú)并發(fā)癥，且無(wú)選用其他類型降壓藥的適應(yīng)癥單純收縮期高血壓?jiǎn)渭兪湛s期高血壓在并存下列并發(fā)癥時(shí)在并存下列并發(fā)癥時(shí)（1 1）輕度心力衰竭）輕度心力衰竭（2 2）IIII型糖尿?。ㄐ┝浚┬吞悄虿。ㄐ┝浚? 3）骨質(zhì)疏松）骨質(zhì)疏松以下情況

18、不宜使用噻嗪類利尿劑：以下情況不宜使用噻嗪類利尿劑：（1）I和和II型糖尿?。ù髣┝浚┬吞悄虿。ù髣┝浚?）高脂血癥）高脂血癥（3）痛風(fēng)）痛風(fēng)（4）妊娠）妊娠 二、袢利尿劑二、袢利尿劑 適用于合并有心衰、水腫或腎臟損害的高血適用于合并有心衰、水腫或腎臟損害的高血壓患者壓患者三、保鉀利尿劑三、保鉀利尿劑治療前已存在低鉀的高血壓治療前已存在低鉀的高血壓不宜用于合并腎功能不全的老年高血壓不宜用于合并腎功能不全的老年高血壓 利尿劑的選擇利尿劑的選擇應(yīng)用利尿劑降壓應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題應(yīng)用利尿劑降壓應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題n關(guān)注代謝紊亂（低鉀）的副作用，定期測(cè)血鉀。關(guān)注代謝紊亂（低鉀）的副作用，定期測(cè)血鉀。n告之患者可能出現(xiàn)的低鉀臨床反應(yīng)。告之患者可能出現(xiàn)的低鉀臨床反應(yīng)。n單藥降壓無(wú)效時(shí)，與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)