干擾素治療慢性乙肝ppt課件

1、認(rèn)識(shí)乙肝的本質(zhì)，了解免疫治療2019年年12月月單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫去除給慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫去除給肝細(xì)胞帶來(lái)的損傷肝細(xì)胞帶來(lái)的損傷免疫系統(tǒng)免疫去除不徹底是乙肝治療的困難所在免疫去除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識(shí)別不攻擊免疫去除期：去除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)去除力占上風(fēng)治愈勝利乙肝的自然演化史針對(duì)乙肝的本質(zhì)，針對(duì)乙肝的本質(zhì)，免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之干擾素的抗病毒治療干擾素的抗病毒治療干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的“干擾干擾 1957年Alick I

2、saacs 和Jean Lindenmann從流感病毒的雞胚實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長(zhǎng)的物質(zhì)干擾素圖中標(biāo)志者為圖中標(biāo)志者為Isaacs干擾素的生物學(xué)作用干擾素的生物學(xué)作用 直接抗病毒作用直接抗病毒作用 免疫調(diào)理作用免疫調(diào)理作用 抗細(xì)胞增殖作用抗細(xì)胞增殖作用 抗肝纖維化作用抗肝纖維化作用干擾素抗病毒治療的作用機(jī)理干擾素抗病毒治療的作用機(jī)理干擾素干擾素免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞乙肝病毒乙肝病毒肝細(xì)胞肝細(xì)胞干擾素的免疫抗干擾素的免疫抗病毒作用病毒作用干擾素干擾素乙肝病毒乙肝病毒肝細(xì)胞肝細(xì)胞干擾素的直接抗干擾素的直接抗病毒作用病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化干擾素的免疫調(diào)理作用干擾素的免疫調(diào)理作用 干擾

3、素可以病毒標(biāo)志物抗原的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別1 干擾素還可以直接促進(jìn)具有殺傷功能的細(xì)胞NKs 的活化，加強(qiáng)其功能2Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858.J Exp Med 1978;147:131433.抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBc干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)活化干擾素的開(kāi)展演化的第一次飛躍干擾素的開(kāi)展演化的第一次飛躍純化技術(shù)純化技術(shù) 1960 年 Ion Gresser 從人體血細(xì)胞中純化出干擾素 1975 年 DNA重組技術(shù)出現(xiàn) 1975年 羅氏研發(fā)部委派Stan Stein等與科學(xué)家Pestka共

4、同進(jìn)展人類(lèi)白細(xì)胞干擾素現(xiàn)知為干擾素的純化 1978 年 Pestka干擾素 cDNA克隆勝利并發(fā)表于Science雜志 1990年 Pestka等與Genentech協(xié)作利用單克隆技術(shù)純化干擾素及干擾素 注： Genentech為羅氏努力于生物工程技術(shù)的子公司The History of Interferon: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter干擾素開(kāi)展過(guò)程中的第二次飛躍干擾素開(kāi)展過(guò)程中的第二次飛躍聚乙二醇化聚乙二醇化PEG 突破普通干擾素的局限突破普通干擾素的局限普通干擾素的局限性普通干擾素的局限性 血清濃度動(dòng)搖大 過(guò)頂峰濃度導(dǎo)致能夠

5、較重的不良反響，過(guò)低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳 全身分布廣泛 腎臟去除率高 血清半衰期短2 至 5 小時(shí) 易被免疫系統(tǒng)識(shí)別 臨床療效不理想ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2019. INTRON A. PDR . 56th ed. 2019. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2019;61:2263-2288.聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性 添加藥物的溶解度 添加藥物的酶水解穩(wěn)定性 減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性 減少血藥濃度的動(dòng)搖，降低不良反響 改動(dòng)藥物的分布，降低腎臟去除率，延伸藥物半衰期，減少用藥頻率聚乙

6、二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為能夠聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為能夠時(shí)間時(shí)間血清程度血清程度大劑量大劑量 普通干擾素普通干擾素 1 周周常規(guī)劑量普通干擾素常規(guī)劑量普通干擾素 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567干擾素抗病毒臨床運(yùn)用的開(kāi)展干擾素抗病毒臨床運(yùn)用的開(kāi)展 1988年 FDA同意羅擾素 由羅氏消費(fèi)的IFN-用于鋒利濕疣的治療 1991年 FDA同意干擾素用于治療非甲非乙型肝炎現(xiàn)知為丙型肝炎 1992年 干擾素成為第一個(gè)被 FDA同意用于乙型肝炎治療的藥物 2019年 FDA同意聚乙二醇干擾素 -2a用

7、于丙肝的治療 2019年 FDA同意聚乙二醇干擾素 -2a用于乙肝的治療干擾素都有哪些選擇？干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長(zhǎng)效干擾素聚乙二醇干擾素-2b商品名：佩樂(lè)能第二代長(zhǎng)效干擾素聚乙二醇干擾素-2a商品名：派羅欣長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì)長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì)普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn) 優(yōu)勢(shì) 兩種作用機(jī)理 確定的治療時(shí)間 對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和無(wú)并發(fā)癥生存的積極影響 缺乏 較低的繼續(xù)應(yīng)對(duì)率12%左右 一周3次皮下給藥 副作用較大 不能用于失代償性肝硬化聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)0510152025

8、30應(yīng)對(duì)率應(yīng)對(duì)率* (%)4.5 MIUIFN -2a180 g 聚乙二醇干擾素-2a (派羅欣)12%28%n = 51n = 46應(yīng)對(duì)的概念為：e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2019. 與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果。聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn) 較核苷類(lèi)似物更高的應(yīng)對(duì)率，更低的復(fù)發(fā)率部分患者停藥部分患者停藥后復(fù)發(fā)后復(fù)發(fā)部分患者停藥部分患者停藥后出現(xiàn)效果后出現(xiàn)效果Lau et al. AASLD 2019 PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾

9、素體內(nèi)活性越高PEG分子外形:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代第一代PEG干擾素干擾素 : 小分子線小分子線性性PEG干擾素干擾素12KD第二代第二代PEG干擾素干擾素: 大分子支鏈大分子支鏈 PEG干擾素干擾素40KD兩種聚乙二醇分子的差別兩種聚乙二醇分子的差別聚乙二醇化聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡當(dāng)當(dāng)PEG分子量添加分子量添加體外藥物活性體外藥物活性體內(nèi)藥物活性添加體內(nèi)藥物活性添加體外藥物活性體外藥物活性不能代表體內(nèi)不能代表體內(nèi)藥物生物活性藥物生物活性 Bailon P, et al. Bioconjug

10、Chem 2019;12:195202.聚乙二醇聚乙二醇PEG 分子量添加分子量添加 (kDa)體內(nèi)細(xì)胞增殖體內(nèi)細(xì)胞增殖 (x 103/mm3)細(xì)胞培營(yíng)養(yǎng)析相當(dāng)于天然分子的細(xì)胞培營(yíng)養(yǎng)析相當(dāng)于天然分子的% 1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體內(nèi)生物活性體外生物活性體外生物活性根據(jù)體重確定劑量根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素-2a 2固定劑量固定劑量為凍干制劑為凍干制劑每次注射前需求溶解每次注射前需求溶解為穩(wěn)定的水溶液為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差別兩種聚乙二醇干擾素的差別1. PEG-Intron. PDR . 56

11、th ed. 2019. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2019;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素-2b 1兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差別兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差別PegIntron Product Information020406080100120140160180基因型 (1型或非1型)病毒載量年齡ALT程度組織學(xué)變化人種 體重利巴韋林劑量美國(guó)和非美國(guó)人性別體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小Roche data on file.體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無(wú)影響體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無(wú)影響 80kg 010203040SVR (%) 42.86% 40% 50n=50n=7n=49 42.86% 3組均為PEG-IFN -2a40KD派羅欣 治療組，F(xiàn)ishers 準(zhǔn)確檢驗(yàn)P=0.9514派羅欣 丙肝中國(guó)注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)基于丙肝基于丙肝的臨床研的臨床研討討體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效Schering Corporation, data on fileManns et al., Lanc