WHO頒布的首部慢性乙型肝炎防治指南

1、WHO頒布的首部慢性乙型肝炎防治指南解讀2015年3月12日，世界衛(wèi)生組織(WHO)在第24屆亞太肝病學會(APASL)年會上正式對外發(fā)布慢性乙型肝炎患者的預(yù)防、護理和治療指南(簡稱"WHO指南")。這是WHO有史以來發(fā)布的首部慢性乙型肝炎(CHB)防治指南。WHO全球肝炎項目Wiktor教授介紹了指南制訂的背景。全球約有2.4億人攜帶HBV，非洲和亞洲感染率最高，每年死于乙型肝炎相關(guān)性疾病的患者約65萬例，其中大多數(shù)死亡患者發(fā)生在中低收入的發(fā)展中國家。2015年3月12日，世界衛(wèi)生組織(WHO)在第24屆亞太肝病學會(APASL)年會上正式對外發(fā)布慢性乙型肝炎患者的預(yù)防、

2、護理和治療指南(簡稱"WHO指南")。這是WHO有史以來發(fā)布的首部慢性乙型肝炎(CHB)防治指南。WHO全球肝炎項目Wiktor教授介紹了指南制訂的背景。全球約有2.4億人攜帶HBV，非洲和亞洲感染率最高，每年死于乙型肝炎相關(guān)性疾病的患者約65萬例，其中大多數(shù)死亡患者發(fā)生在中低收入的發(fā)展中國家。近10年來，CHB抗病毒治療取得了較大進展，但CHB是一種免疫缺陷性疾病，目前應(yīng)用的核苷(酸)類藥物主要為抑制病毒復(fù)制，其免疫調(diào)節(jié)功能有限，無法徹底清除肝細胞內(nèi)的cccDNA，不能根治疾病。因此WHO指南明確闡述了抗病毒治療的目的，即通過抗病毒治療阻止疾病進展為肝硬化、失代償期肝硬化

3、、終末期肝病和肝細胞癌(HCC)，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長生命，這和近年國內(nèi)外發(fā)布的CHB防治指南的精神基本一致。WHO指南與近年歐美國家發(fā)表的慢性乙型肝炎防治指南不同之處在于：WHO指南更關(guān)注醫(yī)療手段在全球范圍內(nèi)的可及性，特別是對許多低收入和中等收入國家患者的簡易診斷方法和有效治療藥物的可及性，確定哪些患者需要治療，應(yīng)用什么藥物治療以及對乙型肝炎患者的長期監(jiān)測等問題，提出了簡便、易行的指導意見。所闡述內(nèi)容證據(jù)等級分為高、中、低、極低四級，推薦程度等級分為強烈推薦、有條件推薦二級。本文對其中有關(guān)CHB抗病毒治療的主要內(nèi)容進行解讀?？共《局委煹膶ο髢?yōu)先治療對象WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對

4、象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)>2的CHB患者(包括成人、青少年和兒童)，無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)，HBV DNA水平如何(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。已有許多文獻證實，盡早抗病毒治療可阻止疾病進展，并逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化，改善預(yù)后。因此，WHO指南對代償期肝硬化患者的抗病毒治療比以往指南更為積極推薦，即不論HBV DNA水平如何均需進行抗病毒治療。同時WHO指南還指出，對于不具有肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分2)的成人CHB患者，若年齡>30歲(尤為強調(diào))，ALT水平持續(xù)升高，且

5、HBV高水平復(fù)制(HBV DNA>20000IU/mL)，無論其HBeAg狀態(tài)如何，均推薦治療(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。在一些無條件檢測HBV DNA的地區(qū)，無論患者HBeAg狀態(tài)如何，只要ALT水平持續(xù)異常也可考慮治療(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。暫時不進行抗病毒治療對于不具備肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分2)患者，ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA低水平復(fù)制(HBV DNA<2000IU/mL)，無論其HBeAg和年齡如何，均可暫時不進行抗病毒治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。在無條件檢測HBV DNA的地區(qū)，若患者HBeAg陽性，年齡30歲且ALT水平持續(xù)正常，可暫時不進行抗

6、病毒治療(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。所有CHB患者，尤其是目前尚不具備抗病毒治療或暫時不進行抗病毒治療推薦條件的患者，應(yīng)進行持續(xù)監(jiān)測以判斷將來是否進行抗病毒治療預(yù)防肝病進展?？共《局委熗扑]使用的藥物目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)(表1)。干擾素有普通干擾素和聚乙二醇干擾素(PegIFN)，文獻證實PegIFN兼具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，可使30%40%的患者實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換而獲得持久的免疫應(yīng)答，基線ALT>510倍正常值上限(ULN)的患者停藥6個月HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率可達61%，但由于治療過程中不良反應(yīng)較多，價格較高等因素，WHO指南

7、不推薦低、中收入地區(qū)患者優(yōu)先使用。NAs可分為兩類，即核苷類似物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩曲他濱(ETC)和恩替卡韋(ETV)；核苷酸類似物包括阿德福韋(ADV)和替諾福韋(TDF)。TDF和ETV具有很強的抑制HBV DNA作用，耐藥屏障高，但短期治療HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低，長期治療可使90%以上CHB患者實現(xiàn)HBV DNA低于檢測值下限，而且可改善肝組織炎癥壞死和纖維化，減少肝衰竭和HCC的發(fā)生，降低病死率。WHO指南推薦TDF和ETV作為一線抗病毒治療藥物：凡有抗病毒治療指征的成人、青少年和12歲的兒童CHB患者，可應(yīng)用TDF或ETV治療，211歲兒童推薦應(yīng)用ET

8、V(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。對于低耐藥屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)，因其可導致藥物耐藥，不推薦應(yīng)用(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。對于已證實或疑為對ETV及二線抗病毒藥物(LAM、ADV、LDT)耐藥的CHB患者(即以前有藥物暴露史或原發(fā)性無應(yīng)答)，推薦換用TDF治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))?？共《舅幬锏耐Ｋ庩P(guān)于NAs治療的停藥問題，國內(nèi)指南和歐洲肝臟病研究學會(EASL)指南均指出，HBeAg陽性的CHB患者發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，至少繼續(xù)鞏固治療12個月，方可停藥。剛結(jié)束的亞太肝病會議上提出的停藥標準則更為謹慎，建議HBeAg血清學轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不到和ALT正常后再治

9、療至少1年者可以停藥，但再治療3年停藥更好。但是，與Peg IFN相比，NAs停藥后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的持久性差。因此，即使獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的患者，仍應(yīng)將HBV DNA持續(xù)控制在低水平。對于HBeAg陰性CHB患者，NAs停藥后1年的復(fù)發(fā)率高達90%。復(fù)發(fā)患者病情可加劇，并發(fā)生肝硬化失代償。因此，HBeAg陰性CHB患者，實現(xiàn)HBsAg清除/HBsAg血清學轉(zhuǎn)換是停用NAs治療的最佳指征，但是NAs治療僅有少數(shù)患者獲得HBsAg清除。由于肝硬化患者肝臟儲備功能差，停止抗病毒治療存在HBV再活動風險，能引起嚴重的慢加急性肝衰竭，因此WHO指南提出具有臨床證據(jù)(或成人APRI評分>

10、2)的肝硬化患者，需要終身NAs治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。以下CHB患者可以考慮停止NAs治療：(1)無肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分2)的CHB患者；同時病毒再活動能長期隨訪者；(2)HBeAg陽性患者抗病毒治療后實現(xiàn)HBeAg清除或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，并完成繼續(xù)治療至少1年者，同時伴有ALT水平持續(xù)正常和HBV DNA持續(xù)低于檢測限者；(3)無條件檢測HBV DNA的地方，患者抗病毒治療后實現(xiàn)HBsAg清除，并完成持續(xù)治療至少一年，無論HBeAg狀態(tài)如何(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。CHB患者停止NAs治療后，如果出現(xiàn)HBV再活動征象，HBsAg或HBeAg轉(zhuǎn)為陽性，ALT水平升高

11、，或HBV DNA再次檢出(適用于可檢測HBV DNA的地區(qū))，則應(yīng)再次進行NAs治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。CHB患者的管理CHB患者的管理是一項很重要的工作，特別要做好疾病進展的監(jiān)測。WHO指南推薦：CHB患者抗病毒治療前、治療期間和治療后需監(jiān)測疾病進展和治療應(yīng)答。監(jiān)測項目包括血清ALT水平(和AST以作APRI評估)、HBsAg、HBeAg和HBV DNA(適用于可檢測HBV DNA的地區(qū))；基線無肝硬化患者作無創(chuàng)性檢測(APRI評分或FibroScan)，評估是否進展為肝硬化，評估患者治療的依從性也很重要。以上監(jiān)測至少每年進行一次(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。對于未達到抗病毒治療推薦指

12、征的患者，包括ALT水平間隙性異?；騂BV DNA水平在200020000 IU/mL波動的患者(適用于有條件檢測HBV DNA的地區(qū))，以及HBV/HIV合并感染者應(yīng)密切監(jiān)測疾病的進展。治療中或治療停止后隨訪的患者(第一年至少每3個月監(jiān)測一次)，以及進展性疾病(代償期或失代償期肝硬化)患者更加需要密切監(jiān)測疾病的進展(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。TDF和ETV毒性監(jiān)測TDF和ETV長期治療雖然發(fā)生耐藥的風險很低，但需要密切監(jiān)測治療的安全性。所有患者治療前應(yīng)檢測基線腎功能，評估腎功能不全患者治療的風險(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))，并每年監(jiān)測腎功能，對兒童生長發(fā)育更應(yīng)關(guān)注(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))

13、。HCC的監(jiān)測肝硬化患者，有HCC家族史者(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))，40歲以上及HBV DNA水平2000IU/mL的無肝硬化證據(jù)患者，每6個月做腹部超聲和甲胎蛋白(AFP)檢測(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。預(yù)防HBV感染的推薦意見WHO非常重視接種乙型肝炎疫苗預(yù)防HBV感染，尤其強調(diào)新生兒出生后及時接種乙型肝炎疫苗的重要性。推薦意見如下：(1)所有新生兒出生后24 h內(nèi)盡快接種第1針乙型肝炎疫苗，隨后完成第2，3針乙型肝炎疫苗接種；(2)單純HBV感染的孕婦，抗病毒治療指征和其他成人一樣，推薦應(yīng)用TDF，但對于常規(guī)應(yīng)用抗病毒治療預(yù)防HBV母嬰傳播沒有推薦；(3)對于合并HIV感染的孕婦和哺乳期婦女(包括孕早期婦女和育齡期婦女)，推薦使用TDFLAM(或ETC)依法韋侖固定劑量，作為一線ART，1次/d，對于終身治療和開始用于預(yù)防母嬰傳播而后停用的患者同樣適用(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。我國是全世界最大的發(fā)展中國家，幅員遼闊，東西南北中各地經(jīng)濟發(fā)展參差不齊，居民收入也存在差異。筆者認為在經(jīng)濟發(fā)展較快的地區(qū)，對