兒童慢性、難治性ITP

1、兒童慢性兒童慢性/難治性難治性ITP山東大學(xué)山東大學(xué).齊魯醫(yī)院齊魯醫(yī)院 鞠秀麗鞠秀麗 ITP縮寫不變強(qiáng)調(diào)本病強(qiáng)調(diào)本病為為自身免疫性疾病自身免疫性疾病 許多患者僅許多患者僅存在存在血小板減少而血小板減少而臨床上并臨床上并無真正的出血表現(xiàn)無真正的出血表現(xiàn)。 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥（ immune thrombocytopenia ）ITP的定義修訂的定義修訂 特發(fā)性血小板減少性紫癜特發(fā)性血小板減少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura） ITPITP的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制Harrington et al. J Lab Clin Med 38:

2、1, 1951In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopeniaSince then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodiesITP的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制 對自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破

3、壞 血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙 對自身血小板抗原的免疫失耐受對自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常 ( Olsson B 2005 ) 無能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 ( Peng J 2003; Zhang XL 2007) 輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞比例增高，NK細(xì)胞比例減低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞因子分泌水平改變 ( Talaat RM 2014; Bo Ra Son 2015) 血小板破壞增多

4、血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (Hou M 2006)血小板破壞增多血小板破壞增多 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少：血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙 ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙 (Chang M 2003, McMillan R 2004) ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙 (Wang L & Yang L 2010)ITP的分期（分型）的分期（分型） 新診斷的IT

5、P：指診斷后3個月以內(nèi)的血小板減少的所有患者。 持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個月血小板持續(xù)減少的所有患者，包括沒有自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者。 慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的所有患者。ITP的分期（分型）的分期（分型） 重型ITP：指血小板10109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量種類或劑量以提高血小板計數(shù)的患者。 難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者： 除外其他引起血小板減少的原因，確診為原發(fā)性ITP 需要干預(yù)以降低出血風(fēng)險； 脾切除后無效或復(fù)發(fā)；兒童兒童ITP的特點的

6、特點 美國血液協(xié)會：美國血液協(xié)會： 83%不予治療的兒童不予治療的兒童病人自然恢復(fù)，其中病人自然恢復(fù)，其中76%病程病程6個月，且個月，且大部分大部分男 起病急 起病較慢 常有前驅(qū) 常無前驅(qū) 感染史 感染史 80%急性 多為慢性 急性與慢性急性與慢性ITP的鑒別的鑒別 急性型急性型 慢性型慢性型發(fā)病年齡發(fā)病年齡 15歲多見歲多見 學(xué)齡期多見學(xué)齡期多見起病起病 較急較急 較緩較緩出血程度出血程度 較重較重 較輕較輕病程病程 短短 長長血小板數(shù)血小板數(shù) 大多大多30 x 109/L是安全是安全 的。的。 沒有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小沒有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小 板達(dá)到正常水平或輕度減少

7、水平。板達(dá)到正常水平或輕度減少水平。哪一項更重要？哪一項更重要？ 患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血提示提示比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。血，不考慮治療。 美國血液學(xué)會(ASH)及英國血液學(xué)會(BSH)對兒童ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計數(shù)20109/L時,無需住院及藥物治療 治療的整體思路治療的整體思路 對對CITP/RITP的治療包括急癥治療和長期的治療包括急癥治療和長期 治療兩個方面：治療兩個方面： 急癥治療急癥治療

8、：指病人有嚴(yán)重的粘膜出血，或需要：指病人有嚴(yán)重的粘膜出血，或需要外科手術(shù)，須快速提高血小板數(shù)量時，其目的是外科手術(shù)，須快速提高血小板數(shù)量時，其目的是盡快提高血小板到安全濃度。盡快提高血小板到安全濃度。 長期治療長期治療：如何保持血小板安全水平：如何保持血小板安全水平針對針對ITPITP發(fā)病機(jī)制的治療措施發(fā)病機(jī)制的治療措施糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素：CITP首選首選有效：緩慢減量，使血小板維持在安全水有效：緩慢減量，使血小板維持在安全水 平；平； 不能完全減停：強(qiáng)的松不能完全減停：強(qiáng)的松510mg(成人成人)可可 保持血小板在安全保持血小板在安全水平，此劑量可以長期口服；水平，此劑量可以長期口服；

9、大劑量地塞米松（大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式亦稱脈沖式)：2040mg/m2，連用連用34天，據(jù)報道，成人效果較好，但兒童效果不理想。天，據(jù)報道，成人效果較好，但兒童效果不理想。 糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長期服糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長期服用激素，用激素， 孰是？孰非？孰是？孰非？ 靜脈輸注丙球（靜脈輸注丙球（IVIg） 常用于常用于CITP/RITP病人急性出血期，可病人急性出血期，可 快速提升血小板，改善出血；快速提升血小板，改善出血； 反復(fù)使用反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全，能使血小板穩(wěn)定在安全 水平的不到水平的不到10%；

10、作用短暫作用短暫； 抗抗Rh-D免疫球蛋白免疫球蛋白 有高滴度的有高滴度的Rh-D抗體，作用同抗體，作用同IVIg； 價格低廉，可肌注，比價格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；副作用少； 對大多數(shù)對大多數(shù)CITP有效；有效； 50-75ug/kg.d，1-3天，每月天，每月1次；次； 病人必須病人必須Rh-D(+)； 主要副作用：溶貧，急性腎衰主要副作用：溶貧，急性腎衰 不作首選不作首選ITP的二線治療的二線治療 對對ITP一線用藥無效患兒，必須對診斷重新評價，一線用藥無效患兒，必須對診斷重新評價，排除繼發(fā)性排除繼發(fā)性ITP。 值得注意的是一旦值得注意的是一旦ITP的一線藥物無效，多數(shù)二的一線

11、藥物無效，多數(shù)二線藥物的有效率也僅為線藥物的有效率也僅為20%30%，供臨床醫(yī)生，供臨床醫(yī)生可酌情選擇?？勺们檫x擇。ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 抗抗CD20單抗（單抗（Rituximab） 作用機(jī)制作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（Cooper N, 2010）；增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（Stasi R, 2012） 美羅華美羅華：375 mg/m2， 靜脈滴注， 每周 1 次， 4 次。或小劑量100 mg/m2，一般在首次注射后48周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低下。ITP的二線

12、治療的二線治療-利妥昔單抗利妥昔單抗Wiley, et al. Haematologica 2008;93:930-33Taube , et al. Haematologica 2005;90:281-3ITP的二線治療的二線治療-利妥昔單抗利妥昔單抗 有效性有效性 目前尚無利妥昔單抗治療兒童ITP的隨機(jī)試驗，但4組隊列研究和10例病例報告顯示，利妥昔單抗對兒童慢性ITP的總體有效率達(dá)到了61% （Cooper N, 2010） 對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好或繼發(fā)性ITP對利妥昔單抗的反應(yīng)相對好（ Grace RF,2012 ） 安全性安全性 發(fā)熱、血清病和低血壓均有報道ITP的二線治療的二線治療-藥

13、物治療藥物治療 促血小板生成劑促血小板生成劑 ：對于嚴(yán)重出血，一線治療無效可選用 重組人血小板生成素（重組人血小板生成素（TPO）：劑量300Ukg*14天， 皮下注射； 血小板生成素血小板生成素受體激動劑受體激動劑 romiplostim（AMG531）：劑量1gkg， 皮下注射， 每周一次，若血小板低于50 109 /L ，則每周增加1gkg ，最大劑量1 0gkg；若持續(xù)2周血小板200109 /L，每周減量1gkg， 至 400 109 /L， 停藥， 若最大劑量使用 4 周， 血小板計 數(shù)不上升， 應(yīng)視為無效。 Eltrombopag （SB-497115-CR）：是一種人工合成非肽

14、鏈小分子，用法2575 mg/d，飯后口服，每天1次。ITP的二線治療的二線治療Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606促血小板生成劑作用機(jī)制示意圖rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用 鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察 入選標(biāo)準(zhǔn) ： 年齡大于-14歲（n=25）；血小板計數(shù)10109/，且存在 活動性出血；激素和丙種球蛋白等治療無效 ； 用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，療程14d； 主觀察指標(biāo)： 安全性：肝腎功能等； 有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR）鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液

15、學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用療效：OR 76%（19/25）；CR 44%（11/25）；R 32%（8/25）；起效時間：4d(1-11)達(dá)峰時間：12d(7-15)中位峰值71109/L (14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG 例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR 69%（11/16） 鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用安全性 輕度

16、不良反應(yīng)2例； 頭痛伴輕度血壓升高1例； 皮疹1例，用藥后觀察周，WBC數(shù)、血紅蛋白、膽紅素、肝功能、腎功能、 凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）均無顯著性差異。鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.Romiplostim(AMG531) TPO模擬物，但與TPO無同源性 2008年通過FDA認(rèn)證，耐受性好，提高血小板數(shù)目 幾乎所有接受Romiplostim治療的患者均可將其他免疫抑制劑藥物減量或者停用Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 395403Romiplostim(AMG531) 一項雙盲隨機(jī)對照研究表明，Romiplost

17、im提高了88%ITP患者的血小板數(shù)目，且血小板數(shù)目維持在50109/L以上的中位時間為7周，而對照組為0周。 每周的平均用藥量為1 -10 ug/kg。Bussel JB, et al. blood, 2011. 長期應(yīng)用血小板生成素類似物 治療兒童慢性重癥免疫性血小板減少癥 的臨床研究 James B. Bussel, et al. Pediatr Blood Cancer .2015;62:208213方法方法入選標(biāo)準(zhǔn)： ITP兒童患者（1-18歲，病程6個月，pt30109/L）研究分階段進(jìn)行： 初始治療階段（第一階段）：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究 皮下注射Romiplostim（

18、n=17）或安慰劑（n=5），每周1次，共12-16周 首次開放標(biāo)簽的延長治療階段（第二階段）： 緊接著初始治療階段進(jìn)行，但所有患者均給予Romiplostim治療（n=22），共109周 再次開放標(biāo)簽的延長治療階段（第三階段）： 第二階段的12例患者繼續(xù)延長應(yīng)用Romiplostim治療（n=12），共127周 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)Romiplostim給藥劑量使得給藥劑量使得PLT維持在維持在50-200109/LBussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213患者基礎(chǔ)資料患者基礎(chǔ)資料 Bussel JB, et al. Pediatr bl

19、ood cancer.2015;62:208-213療效療效 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213在最初在最初1212周的治療后，平均周的治療后，平均PLTPLT計數(shù)維持在計數(shù)維持在5050109/L109/L在這在這2222例患兒例患兒4 4年的長期用藥中，有血小板年的長期用藥中，有血小板反應(yīng)的周數(shù)占反應(yīng)的周數(shù)占84.3%84.3%長期應(yīng)用（長達(dá)長期應(yīng)用（長達(dá)4 4年）年）TPOTPO類似物類似物RomiplostimRomiplostim可穩(wěn)定提高重癥慢性可穩(wěn)定提高重癥慢性ITPITP患兒患兒的血小板計數(shù)，穩(wěn)定于安全水

20、平的血小板計數(shù)，穩(wěn)定于安全水平安全性安全性所有患者均有不良事件出現(xiàn)：流感、哮喘、低血壓、輸血反應(yīng)等無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生無患者因為不良事件而退出研究未見血栓形成報告 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213Eltrombopag 一種非肽小分子TPO模擬物，與TPO不同源，無免疫原性。Bussel et al. Eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor, increases platelet counts in thrombocytopenic patients

21、and healthy subjects. ASCO 2006, poster 8602PlaceboEltrombopag30mgEltrombopag50mgEltrombopag75mgNumber of patients25252421Percentage of responders*16%28%67%86%Median platelet count after 6 weeks( 109/L)1629132202P valueNSNS0.0010.001*:All starting platelet count 30109/LITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療免疫抑制劑及其他

22、治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d ，分23次口服，根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。 環(huán)胞霉素環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程36月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 達(dá)那唑（達(dá)那唑（Danazol） 常用劑量為400800mg/d，分23次口服，起效較慢，需持續(xù)使用36個月。 主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。 長

23、春堿類長春堿類 目前常用長春新堿 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每周1次，4 6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。 但長春堿類藥物對難治性ITP的長期緩解率目前尚無統(tǒng)計學(xué)資料。 ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 重組干擾素重組干擾素 -2b(rIFN-2b)： IFN對部分頑固病例有效，劑量為每次5萬10萬單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個月。 不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長期應(yīng)用個別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。 其他：其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycop