急性呼吸窘迫綜合征治療進(jìn)展

1、急性呼吸窘迫綜合征治療進(jìn)展         急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是在多種原發(fā)病和誘因作用下發(fā)生的嚴(yán)重的急性呼吸衰竭，是以非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥為特征的綜合征。目前發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，現(xiàn)普遍認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)綜合征失控，各種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)損傷肺部的結(jié)果，是多器官功能不全綜合征（MODS）的肺部表現(xiàn)。人們對(duì)其治療做了很多探索，但目前仍舊沒(méi)有較理想的治療方法將其完全控制，病死率仍舊高達(dá)60%左右1，2，現(xiàn)就近年來(lái)的治療進(jìn)展做簡(jiǎn)要介紹。    1  呼吸支持治療

2、0;  目前呼吸支持治療的目標(biāo)已從單純追求血?dú)庵档恼＃D(zhuǎn)為趨利避害，在維持患者基本通氣要求的同時(shí)，兼顧各臟器功能的保護(hù)和盡量避免肺損傷的發(fā)生上來(lái)。   1.1  保護(hù)性通氣策略  采用小潮氣量，允許高碳酸血癥(permissive hypercapnic，PHC)。NIA ARDS研究小組將ARDS患者隨機(jī)分為6 ml/kg組和12 ml/kg組，結(jié)果顯示小潮氣量組死亡率降低22%，且通氣時(shí)間及器官衰竭時(shí)間更短，這是目前唯一經(jīng)過(guò)多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)能夠降低ARDS死亡率的治療手段3。但是小潮氣量導(dǎo)致的高碳酸血癥可引起酸中毒，且可以擴(kuò)張

3、腦血管及外周血管，清醒患者也不能耐受。一般認(rèn)為，當(dāng)潮氣量為47 ml/kg時(shí)，PaCO2增高到4080 mmHg，pH值不低于7.20，對(duì)機(jī)體無(wú)不良影響4。另外顱腦外傷、腦水腫、嚴(yán)重心律失常、上消化道出血、腎功能不全和意識(shí)障礙患者慎用5。對(duì)清醒患者需要鎮(zhèn)靜。   除了小潮氣量通氣療法，采用適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎骸?975年Suter提出最佳PEEP的概念6，既要最大限度開放肺泡改善缺氧，又要避免過(guò)高的PEEP引起肺損傷。最佳PEEP可以防止肺泡萎縮，增加功能殘氣量和氣體交換面積，改善肺泡通氣；消除   肺泡反復(fù)開放與萎縮產(chǎn)生的剪切力，防止氣壓傷；減少肺泡毛細(xì)血

4、管滲出，改善肺泡順應(yīng)性。   小潮氣量、最佳PEEP的保護(hù)性通氣策略可以顯著降低ARDS患者的死亡率。一些對(duì)成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)前瞻性的研究表明：允許性高碳酸血癥(PHC)與最佳PEEP(PEEPi,PEEPideal)相結(jié)合的通氣模式(PHC+PEEPi)可使脫機(jī)和肺恢復(fù)時(shí)間縮短及降低ICU病人死亡率7。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者研究表明：高VT零PEEP加重ARDS低氧血癥和肺部炎癥反應(yīng)。高PEEP小VT雖改善低氧血癥,但加重肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。肺保護(hù)性通氣策略在改善低氧血癥的同時(shí),抑制肺部炎癥反應(yīng),改善肺損傷8。NHI ARDS研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，表明小

5、潮氣量，高PEEP通氣療效不佳9。所以，使用小潮氣，最佳PEEP的通氣方法目前已經(jīng)在國(guó)際間達(dá)成共識(shí)。   1.2  其他通氣策略  人們也嘗試應(yīng)用許多別的通氣策略,如高頻噴射通氣、高頻振蕩通氣、壓力控制反比通氣、液體通氣、俯臥位通氣、體外CO2祛除法以及體外膜肺氧合器等,雖然可以改善低氧，但到目前為止仍沒(méi)有大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)它們能降低死亡率,因此僅在嚴(yán)重的頑固性低氧血癥時(shí)才應(yīng)用9。   2  調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)   2.1  糖皮質(zhì)激素  對(duì)于是否該使用激素治療ARDS，目前尚

6、有爭(zhēng)論。從ARDS發(fā)病環(huán)節(jié)和病理基礎(chǔ)、激素的藥理作用看，激素治療ARDS應(yīng)該是可行的。但從臨床應(yīng)用的效果看，早期、大劑量、短療程的常規(guī)激素療法效果卻并不理想，對(duì)改善生存率沒(méi)有幫助，相反還可以引起各種并發(fā)癥。目前資料表明,除有脂肪栓塞高危因素和合并肺卡氏肺孢子蟲（PCP）的ARDS患者外，大劑量、短療程激素治療對(duì)早期ARDS和ARDS高?；颊卟o(wú)益處，甚至有害；一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究提示：中等量、長(zhǎng)療程激素治療對(duì)晚期ARDS有益，更為大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。一些對(duì)血管活性藥物依賴的膿毒癥休克患者常合并相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全，并可從應(yīng)激劑量氫化可的松（HC）和鹽皮質(zhì)激素替代治療獲益1

7、0。   2.2  細(xì)胞因子抗體、內(nèi)毒素抗體  內(nèi)毒素是膿毒癥的始動(dòng)因素之一，因而抗內(nèi)毒素治療理應(yīng)有效。但經(jīng)嚴(yán)格的多中心、雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，內(nèi)毒素抗體HA -A、E5和J5并不能逆轉(zhuǎn)膿毒癥性ARDS。可能與不同菌株內(nèi)毒素存在特異性及合并其他誘發(fā)因素有關(guān)。TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子在ARDS發(fā)生發(fā)展中有重要作用。阻斷細(xì)胞因子可能是有效的治療途徑。已進(jìn)入臨床使用的有抗TNF-和IL-1制劑?？筎NF-治療藥物分為兩類:TNF-抗體及TNF-可溶性受體。Panacek等應(yīng)用TNF-單克隆抗體裂解片段MAK195F治療膿毒癥患者表明，

8、28天病死率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，但劑量依賴性降低IL-6水平11。而Pittet等報(bào)道腫瘤壞死因子受體融合蛋白(p55-IgG)能明顯縮短膿毒癥引起的多臟器功能衰竭患者ICU住院與延長(zhǎng)生存時(shí)間12，對(duì)膿毒癥引起的ARDS的治療有一定參考價(jià)值。IL-1受體拮抗劑(IL-1 ra)可由人體內(nèi)巨噬細(xì)胞合成。有實(shí)驗(yàn)表明，IL-1 ra可降低內(nèi)毒素患者的病死率，但臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)并未取得良好效果13。總之，目前細(xì)胞因子抗體、內(nèi)毒素抗體治療ARDS療效尚不佳，但作為一種思路，仍值得繼續(xù)深入探索。   2.3  其他  鹽酸氨溴索(商品名:沐舒坦)是臨床上常用的化痰藥

9、。研究發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索還具有抗炎、抗氧化和促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)(PS)合成等重要作用，對(duì)ARDS的預(yù)防、治療和轉(zhuǎn)歸有一定作用14。酮康唑：酮康唑能抑制TXA2活性。有學(xué)者用酮康唑治療高危期ARDS患者，僅6%發(fā)展為急性期，而安慰劑組為31%，差異有顯著性。說(shuō)明應(yīng)用酮康唑治療高危期ARDS患者能明顯改善預(yù)后，其機(jī)制可能是該藥抑制了肺泡單核巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)而合成的炎癥遞質(zhì)13。但上述結(jié)果都還未經(jīng)過(guò)多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所證實(shí)。   3  擴(kuò)血管藥物   3.1  NO  吸入NO主要在肺內(nèi)代謝，對(duì)體循環(huán)影響較小，且可以選擇

10、性擴(kuò)張通氣較好的肺血管，改善V/Q比值，能明顯降低ARDS患者的肺動(dòng)脈壓，且中心靜脈壓及體循環(huán)血壓不受影響。吸入NO后動(dòng)脈血氧分壓、血氧含量均有明顯升高,且肺內(nèi)分流率顯著下降。表明吸入NO能選擇性地降低肺動(dòng)脈壓,同時(shí)改善氣體交換功能。但未證明其對(duì)預(yù)后有益，另外NO不穩(wěn)定，尚缺少臨床使用的安全應(yīng)用裝置。   3.2  前列腺素E1（PGE1）  PGE1能降低病理性的肺動(dòng)脈高壓,改善肺循環(huán)進(jìn)而改善心功能15。目前認(rèn)為ARDS時(shí)早期應(yīng)用PGE1具有抗感染、抑制中性白細(xì)胞趨化和血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜的作用16。長(zhǎng)時(shí)間使用可改善微循環(huán)的血流17,并證明PGE1

11、可以增加氧供,是由于增加心排血量所致。由于PGE1在肺的清除率約為70%80%,選擇PGE1霧化吸入可使其限制在肺循環(huán)而對(duì)體循環(huán)影響小，可以選擇性擴(kuò)張通氣良好的肺組織血管，而且PGE1還能擴(kuò)張支氣管，這樣可以改善V/Q比值，使PaO2升高，PaCO2降低，肺動(dòng)脈壓下降，保持體循環(huán)壓穩(wěn)定。同NO一樣，采用吸入給藥效果更好。近來(lái),國(guó)內(nèi)外廣泛地研究了PGE1在ARDS中的治療作用，但其應(yīng)用于臨床的治療效果卻各家報(bào)道不一18。   4  抗氧化劑、自由基清除劑   目前，臨床上抗氧化劑的療效欠佳。盡管乙酰半胱氨酸和氧化噻唑霉素可減少ARDS持續(xù)時(shí)間，但

12、預(yù)后無(wú)改善。此外，人們還嘗試應(yīng)用飲食治療來(lái)恢復(fù)氧化劑/抗氧化劑間的平衡。研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者飲食中補(bǔ)充魚脂肪組織后，其機(jī)械通氣時(shí)間、器官衰竭幾率均減少，可能與-亞油酸以及抗氧化劑的補(bǔ)充有關(guān)，但死亡率沒(méi)有改變9。   5  表面活性物質(zhì)(PS)替代療法   PS氣管內(nèi)給藥，并主張?jiān)缙诮o藥，且含表面活性蛋白(surfactant protein，SP)的天然PS效果較好，可以提高氧合，但卻不能降低死亡率。            6  支持

13、治療   6.1  液體管理  目前，有關(guān)ALI/ARDS患者液體輸注和血流動(dòng)力學(xué)管理方面仍有爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，左房壓降低有助于減輕肺水腫，但仍缺乏大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),增加血管內(nèi)容量可最大限度增加氧供。有研究證實(shí),依據(jù)目標(biāo)值早期對(duì)ALI/ARDS和敗血癥患者進(jìn)行循環(huán)干預(yù)促使其氧供/氧耗平衡，可將其死亡率從原來(lái)的46.15%降至30.15%。為了獲得ARDS患者液體管理的最佳方案，NHI正著手比較自由液體輸注與限制性液體輸注間的差別9。目前仍主張液體輕度負(fù)平衡（-300-500）為比較合理的選擇。同時(shí)，必須顧及維持有效循環(huán)血量，

14、以保證心輸出量和周圍組織灌注，特別是PEEP水平較高時(shí)。白蛋白的應(yīng)用會(huì)增加毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致肺間質(zhì)膠體滲透壓增高，增加血管外水，故通常不應(yīng)使用白蛋白，除非有低蛋白血癥。   6.2  抗感染  肺部感染是ARDS的重要誘因，也是主要死因，所以預(yù)防、控制感染非常關(guān)鍵。由于支氣管分泌物往往反映呼吸道常駐菌，而非病原菌，有學(xué)者提出有創(chuàng)檢查如支氣管肺泡沖洗液或刷痰培養(yǎng)，但有創(chuàng)檢查本身是否會(huì)引起感染？是否會(huì)引起呼吸道損傷而加重病情？還需做進(jìn)一步研究。目前還是主張?jiān)缙谇‘?dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)治療。   6.3  營(yíng)養(yǎng)支持  適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支

15、持對(duì)改善患者預(yù)后很重要。應(yīng)該及時(shí)補(bǔ)充各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使用胃腸或胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。目前認(rèn)為腸道菌群移位是ARDS的一個(gè)重要誘因，所以主張?jiān)缙谖改c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并注意補(bǔ)充谷氨酰胺。   6.4  器官功能支持  ARDS是MODS的肺部表現(xiàn)，是MODS續(xù)貫損傷的重要一環(huán)，各器官功能相互影響，密切相關(guān)，所以各器官功能支持既有利于肺的恢復(fù)，又可以早期發(fā)現(xiàn)并防止、延緩ARDS引起其他器官功能的損傷。   7  小結(jié)   ARDS的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，其病理分型，臨床分型也不完善。目前也還無(wú)理想的治療方法，除了保護(hù)性通氣經(jīng)證明可

16、以降低死亡率外，其他治療方法都只能在一定程度上改善病情。筆者認(rèn)為今后要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制，宜從源頭上切斷其病理生理過(guò)程。目前的治療應(yīng)該是多種方法結(jié)合的綜合治療，并注意呼吸功能支持與控制病理生理連鎖反應(yīng)并重。   參考文獻(xiàn)   1  Luce JM.Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.Crit Care Med,1998,26(2):369-376.   2  毛寶齡.ARDS 發(fā)病機(jī)理研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn).中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,199

17、7,17(10):579.   3  McIntyre RC,Pulido EJ,Bensard DD,et al.Thirty years of clinical trials in acute respiratory distress syndrome.Crit Care Med,2000,29:3314-3331.   4  Kopp R,Kuhlen R,Max M.Evidence-based medicine in the therapy of the acute respiratory distress syndrome

18、.Intens Care Med,2002,28(3):244-255.   5  虞文魁，李維勤.急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征的治療進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用外科雜志,2004,24(3):183-185.   6  Suter PM,Fairley HB,Isenberg MD.Optimum end expiratory airway pressure in patients with acute pulmonary failure.N Engl J Med,1975,292:284-289.   7  Am

19、ato MBP,Barbas CSV,Medeiros DM,et al.Beneficial effects of the “open lung approach”with low distending pressures in acute respiratory distress syndrome.Am J Respir Crit Care Med,1995,152:1835-1846.   8  邱海波，燕艷麗，楊毅,等.肺保護(hù)性通氣對(duì)急性呼吸窘迫綜合征兔肺部炎癥反應(yīng)的影響.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，24（5）：298-301.  

20、9  許平波，林福清,黃靜霞,等.急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2005,25（5）：348-350.   10  周濤，樊尋梅.糖皮質(zhì)激素與急性呼吸窘迫綜合征.臨床兒科雜志,2005,23(1):18-20.   11  Panacek E,Marshall J,Fischkoff S,et al.Neutralization of TNF by a Monoclonal antibody improves survival and reduces organ dysfunction in huma

21、n sepsis:results of the monarchs trial.Chest,2000,118(Suppl 2):88.   12  Pittet D,Harbarth S,Suter PM,et al.Impact of immunomodulating therapy on morbidity in patiets with severe sepsis.Am J Respir Crit Care Med,1999,160(3):852-857.   13  方偉，陳翠菊.藥物治療急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展.中國(guó)綜合臨床，2005，21（5）:471-472.   14  趙云平,蔣耀先.沐舒坦預(yù)防和治療ARDS 研究.創(chuàng)傷外科雜志,2001,3(2):145-147.   15  Nakazawa K,U