淺論阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究進(jìn)展

1、淺論阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  阿德福韋酯;肝炎，乙型，慢性我國感染乙肝病毒(HBV)的患者眾多，其中有相當(dāng)一部分患者為慢性乙型肝炎(CHB)，這些患者中隨著疾病的進(jìn)展最終可發(fā)展為肝硬化和肝癌，嚴(yán)重威脅著人們的生活質(zhì)量和生命安全。抗病毒治療是阻止CHB進(jìn)展的主要方法，過去臨床上常用的核苷類藥拉米夫定存在著治療周期長、容易發(fā)生耐藥等缺陷，而阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)為新一代核苷類抗病毒藥物，自2005年制定的慢性乙型肝炎防治指南將

2、其推薦為一線抗病毒藥物以來，ADV在臨床上得到了廣泛應(yīng)用并取得了較好的治療效果，現(xiàn)就ADV治療CHB的臨床研究進(jìn)展綜述如下。1ADV的作用機(jī)制ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的親脂性前體，口服后在非特異性酯酶水解作用下迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用，而且阿德福韋在腸道中的吸收率和體內(nèi)的生物利用度都較高。ADV作用機(jī)制為：與脫氧腺苷三磷酸底物競爭性結(jié)合以及整合到HBV DNA鏈來終止病毒DNA鏈延長，從而抑制HBV DNA多聚酶活性;免疫調(diào)節(jié)作用。在研究乙型肝炎患者治療過程中宿主的免疫應(yīng)答中發(fā)現(xiàn)，ADV可以調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá)水平，使免疫反應(yīng)由Th2型向Th1型逆轉(zhuǎn)，打破了CHB患者

3、原有的免疫耐受，對CHB患者進(jìn)行了免疫功能的重建1。2治療方案及效果2.1單用ADV治療在一項(xiàng)對96例CHB患者的隨機(jī)、雙盲與安慰劑平行對照試驗(yàn)中，到治療12周時(shí)，ADV組血清HBV DNA較基線下降水平、HBV DNA完全抑制率、血清轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均顯著高于對照組，且未發(fā)生任何不良事件。因此認(rèn)為ADV在治療CHB方面具有顯著效果。尚莉莉研究發(fā)現(xiàn)使用ADV治療CHB，到治療12個(gè)月時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為50%，其中HBV DNA107拷貝/ml的陰轉(zhuǎn)率為66.7%，而107拷貝/ml的陰轉(zhuǎn)率為23.0%。2.2ADV聯(lián)合中藥治療多項(xiàng)臨床研究表明ADV聯(lián)合中藥治療CHB有較好的臨床效果，

4、目前與ADV聯(lián)合較多的中藥為苦參素。趙文莉等應(yīng)用苦參素聯(lián)合ADV治療乙型肝炎85例，在治療12、24、48周時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為19.0%、57.1%和66.7%，在治療12周和24周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率治療組分別為19.0%、35.7%，均高于同期單獨(dú)應(yīng)用ADV患者。而楊清等發(fā)現(xiàn)CHB患者單用ADV和與苦參素聯(lián)用對肝功能恢復(fù)、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰及HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換方面均無差異，但兩藥聯(lián)合似能降低病毒變異率，并有明顯抗纖維化作用。此外，一些研究還將ADV與其他一些中藥或中成藥治療CHB，結(jié)果均表明ADV聯(lián)合這些中藥對于改善肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)方面均有較好的作用。2.3ADV聯(lián)合西藥

5、治療胸腺肽1是具有多種生物調(diào)節(jié)功能的免疫增強(qiáng)藥，有利于乙肝病毒的清除，臨床上常與ADV聯(lián)用治療CHB。張國棟等在對70例CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ADV聯(lián)合胸腺肽1治療48周后，與單獨(dú)應(yīng)用ADV比較，兩藥聯(lián)用的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率為58.3%和38.8%，但兩組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及ALT復(fù)常率比較差異無顯著性。拉米夫定聯(lián)合ADV治療CHB常用于治療拉米夫定耐藥患者，張洪蘭等報(bào)道給予33例服用拉米夫定耐藥CHB的患者服用ADV治療，用ADV治療24周時(shí)，30例患者肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，HBV-DNA水平顯著下降。王素平等還比較了拉米夫定聯(lián)合/序貫ADV治療CHB的效果，

6、經(jīng)過36個(gè)月治療后，拉米夫定、ADV序貫聯(lián)合治療在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、YMDD變異率和HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率均好于單獨(dú)ADV治療組和ADV聯(lián)合拉米夫定組。此外，還有研究分析了ADV聯(lián)合乙肝疫苗治療CHB，結(jié)果提示經(jīng)治療后血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率方面均取得較好的效果。2.4對HBeAg陰性的治療HBeAg陰性的CHB患者比例為37%54%，該類患者對抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低，停藥后易復(fù)發(fā)，需要長期治療10。而且研究表明HBeAg陰性的CHB患者并發(fā)肝細(xì)胞癌的比例高于HBeAg陽性的CHB患者11，因此臨床上也逐漸對這部分患者重視起來。A

7、DV對HBeAg陰性的CHB者患者也有較好的療效，楊建軍報(bào)道12ADV治療HBeAg陰性的CHB者HBV DNA較治療前顯著下降，肝功能也得到改善。對于ADV治療HBeAg陰性CHB療效與HBV基因型的關(guān)系，胡章勇等13研究后認(rèn)為ADV治療HBeAg陰性CHB的療效與HBV基因型B或C型無關(guān)。還有研究認(rèn)為，隨著治療時(shí)間的延長，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的例數(shù)越多;越早獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陰性CHB患者，其最終獲得完全應(yīng)答的可能性越大14。2.5對YMDD變異CHB患者的治療體外研究表明，在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關(guān)耐藥突變的變異株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、

8、V173L)均對ADV敏感15。一項(xiàng)Meta分析表明，采用AD加拉米夫定聯(lián)合治療拉米夫定耐藥的CHB，較之單用ADV更能顯著地提高HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率，降低病毒學(xué)突破發(fā)生率和耐AD基因突變發(fā)生率16。邱源旺等17研究CHB YMDD變異后的治療，其中單用ADV，ADV聯(lián)合拉米夫定序貫ADV，ADV聯(lián)合拉米夫定3種方案治療后CHB基因型耐藥率分別為16.7%、13.3%和0。韓立兵等18報(bào)道ADV聯(lián)合拉米夫定和單用ADV治療48周后患者復(fù)常率分別為83.2%、79.4%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為75.7%、70.5%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為35%、28%

9、，血清轉(zhuǎn)換率分別為15%、12%。 因此，ADV對YMDD變異的CHB患者也有較好的療效。         3ADV的耐藥性耐藥的發(fā)生是CHB長期抗病毒治療的嚴(yán)重問題，可導(dǎo)致HBV DNA復(fù)制反彈、血清標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰率下降，甚至?xí)?dǎo)致肝衰竭發(fā)生，從而影響后續(xù)抗病毒治療和改善肝功能的療效。雖然ADV耐藥的發(fā)生率較拉米夫定低，但隨治療時(shí)間的延長耐藥率也會不斷升高。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，184例HBeAg陰性、核苷類初治的CHB患者被隨機(jī)分組接受ADV10mg/d和安慰劑治療，HBV對ADV的第1、2、3年耐藥率分別為0、3%、

10、5.9%19。另一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)表明，ADV治療HBeAg陰性CHB患者在第1、2、3、4、5年的耐藥率分別為0、2%、11%、18%、28%20。由于ADV的耐藥位點(diǎn)主要為rtN236T和rtA181V/T，并且病毒表型對抗病毒藥物的敏感性大小與發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)度有關(guān)，因此在患者接受核苷類似物抗病毒治療前進(jìn)行HBV的基因型測定，能幫助醫(yī)務(wù)人員對患者可能發(fā)生耐藥的時(shí)間及程度進(jìn)行評估，有利于藥物耐藥的預(yù)防。對于已經(jīng)發(fā)生ADV耐藥的處理方法主要有：對未用過其他核苷類藥物治療者，使用其他抗病毒藥物替代，如改由恩替卡韋替代治療;聯(lián)合用藥，對拉米夫定耐藥的患者使用拉米夫定聯(lián)合ADV治療后，ADV耐藥發(fā)生的概率

11、小于單獨(dú)用ADV;免疫調(diào)節(jié)法，如改用聚乙二醇干擾素以及治療性疫苗治療，但這方面研究還不夠充分，臨床尚未有統(tǒng)一意見。4結(jié)語總之，ADV對HBV DNA復(fù)制有明顯的抑制作用，與中藥或西藥聯(lián)用后治療效果更好，并且對HBeAg陰性、YMDD變異的CHB患者也有顯著的療效，而且耐藥發(fā)生率較低，是目前治療CHB的較好藥物之一。但ADV長時(shí)間使用的安全性、有效性及耐藥方面還需臨床上  1Stoop JN, van der Molen RG, Kuipers EJ, et al. Inhibition of viral replication reduces regulatory T cells a

12、nd enhances the antiviral immune response in chronic hepatitis B J. Virology,2007,361(1):141-148.Chan HL, Heathcote EJ, Marcellin P, et al. Treatment of hepatitisB e antigen positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial J. Ann Intern Med,2007,147(11):745-754.尚莉莉.阿德福韋酯治療

13、慢性乙型肝炎療效觀察J.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010(1):54-55.趙文莉,程紅,楊忠民,等.苦參素聯(lián)合阿德福韋酯對乙型肝炎的療效J.中國藥師,2009(12)：1789-1791.楊清,龔作炯,胡丹鳳.阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究J.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(13)：2158-2160.張國棟,陶國運(yùn),白留江.阿德福韋酯聯(lián)合胸腺肽1治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察J.實(shí)用肝臟病雜志,2010，13(1)：53-55.張洪蘭,李明霞,王愛娜.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢乙肝33例分析J.中國當(dāng)代醫(yī)藥,2009,16(11)：246.王素平,陳翠英,耿建章,等.拉米夫

14、定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎36個(gè)月療效觀察J.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,30(6)：598-600.Leung N. Recent data on treatment of chronic hepatitis B with nucleus tide analogues J. Hepatol Int,2008,2(2):163-178.10Piccolo P, Lenci I, Demelia L, et al. A randomized controlled trial of pegylated interferon-alpha2a plus adefovir dipivoxil

15、 for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B J. Antivir Ther,2009,14(8):1165-1174.11Perry CM, Simpson D. Tenofovir disoproxil fumarate: in chronic hepatitis B J. Drugs,2009, 69(16):2245-2256.12楊建軍.阿德福韋酯治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎105例分析J.中國誤診學(xué)雜志,2008,8(13):3164-3165.13胡章勇,楊軍,許穎,等.阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎

16、療效與HBV基因型的關(guān)系J.傳染病信息,2009,22(4):219-221.14Lee JM, Park JY, Kim do Y, et al. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B J. Antivir Ther,2010,15(2):235-241.15Sablon E, Shapiro F. Advances in Molecular Diagnosis of HBV Infection and Drug Resist

17、ance J. Int J Med Sci,2005,2(1):8-16.16肖亮,謝江平,張曉君,等.阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的Meta分析J.肝膽外科雜志,2009，17(6)：418-424.17邱源旺,黃利華,蔣祥虎,等.慢性乙型肝炎YMDD變異后的治療J.世界華人消化雜志,2009，17(29)：3034-3037.18韓立兵,耿愛文,咸建春,等.阿德福韋酯治療YMDD變異的慢性乙型肝炎臨床觀察J.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(11)：59-61.19Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil fo