臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的工作程序技巧與SAE

1、臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的工作程序、技巧與SAE臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的工作程序、技巧與 SAE北京諾華制藥公司趙戩監(jiān)查員的職責(zé)及工作程序ClinicalResearch Associa CRA （臨床監(jiān)查員）Mornitor 監(jiān)查員一、監(jiān)查目的：在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，申辦者通過監(jiān)查員對試驗(yàn)中心進(jìn)行定期訪視，以保證試驗(yàn)受試者的權(quán)益及隱私。同時(shí)確保試驗(yàn)按照GCP試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及現(xiàn)行管理法規(guī)法律正確執(zhí)行。什么要對臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查?為了確保：遵守試驗(yàn)方案；記錄的準(zhǔn)確性；記錄的完整性；遵從現(xiàn)行法規(guī) 及GCP的要求；試驗(yàn)藥品的合理保存及處理；試驗(yàn)設(shè)備的可接受性；合適的患 者入組；合理的預(yù)算支出；試驗(yàn)進(jìn)展順利；與各

2、個(gè)部門的溝通。三、選擇合格的監(jiān)查員監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，是由申辦者指定的，有適當(dāng) 醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，并經(jīng)過必要訓(xùn)練，熟悉GCP及現(xiàn)行管理法律法規(guī), 熟悉試驗(yàn)用藥品臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)文件的人員。四、監(jiān)查的范圍和性質(zhì):1、4項(xiàng)評估指標(biāo)、質(zhì)量GCP、數(shù)量、費(fèi)用、時(shí)限、保證數(shù)據(jù)可靠及受試 者的安全。2、找出/聯(lián)系/拜訪/ （潛在）的研究者。3、確保研究中心有適當(dāng)?shù)娜藛T和設(shè)備。4、負(fù)責(zé)發(fā)送試驗(yàn)相關(guān)資料及藥品記錄。5、保證按時(shí)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。6、確保研究者試驗(yàn)文件齊備。7、與研究者討論試驗(yàn)費(fèi)用。8、組織研究者會(huì)議。9、確保按時(shí)高質(zhì)量填寫病例報(bào)告表。10、進(jìn)行

3、原始數(shù)據(jù)核對。11、監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)展保證試驗(yàn)按期完成。12、發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中心問題及時(shí)采取改正措施。五、監(jiān)查員的職責(zé):（一）監(jiān)查員應(yīng)具備哪些素質(zhì):1、技巧：有一定的組織能力，有解決問題的能力，有數(shù)學(xué)能力。有良好的 交際關(guān)系、財(cái)務(wù)、計(jì)劃等等。2、特征：要有敏銳的直覺，有耐心，有醫(yī)學(xué)常識(shí)，要注重細(xì)節(jié)，有靈活性, 還要考慮周到等。（二）監(jiān)查員身兼數(shù)職：管理者，推銷員，談判者，研究者，行政管理者, 鼓動(dòng)家，外交家，培訓(xùn)員。1、監(jiān)查員是管理者,管理哪些我們不能真正控制的人。2、監(jiān)查員是推銷員,向研究者推銷臨床經(jīng)驗(yàn)。3、監(jiān)查員是談判者,即要滿足研究者的要求，同時(shí)要達(dá)到申辦者的目的。4、監(jiān)查員是研究者/稽查員，確保試

4、驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和有效。5、監(jiān)查員是行政管理者，一定要有原始記錄，一定要發(fā)票，如果沒有文件 記錄，就是沒有發(fā)生。6、監(jiān)查員試外交家、鼓動(dòng)家。處理好申辦者與研究者之間的關(guān)系，發(fā)動(dòng)受試者接受臨床試驗(yàn)。7、監(jiān)查員是培訓(xùn)師。培訓(xùn)研究者及中心試驗(yàn)相關(guān)人員，監(jiān)查員要有口才。（三）未來的監(jiān)查員:電子臨床試驗(yàn)-計(jì)算機(jī)技能。（四）試驗(yàn)開始前-試驗(yàn)啟動(dòng)工作:1、獲得CTA，準(zhǔn)備試驗(yàn)方案、CER、ICF。2、確定研究中心，選擇合格研究者。3、獲得IEC/IRB批準(zhǔn)。4、培訓(xùn)研究者及相關(guān)人員。5、鑒定協(xié)議、發(fā)放試驗(yàn)用藥品。（五）試驗(yàn)進(jìn)行中-監(jiān)查法規(guī):1、監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)度。2、確認(rèn)知情同意。3、審閱CRF。4、核對原是資料（SD

5、V ）。5、管理試驗(yàn)用藥品，保證相關(guān)資源供應(yīng)。6、協(xié)助報(bào)告不良事件及SAE （嚴(yán)重不良事件）7、備案及歸檔相關(guān)文件。8、評估研究者/中心試驗(yàn)實(shí)施情況。9、藥品記數(shù)表格，患者首字母縮寫，病人隨訪日期，記錄人簽字。（六）試驗(yàn)結(jié)束后或提前終止應(yīng)關(guān)閉中心，試驗(yàn)結(jié)束后，新藥上市2年后資料銷毀。1、回收、銷毀未用試驗(yàn)用藥品及相關(guān)物品。2、指導(dǎo)研究者按規(guī)定保存必備的試驗(yàn)文件。3、向研究者解釋其在試驗(yàn)結(jié)束后的職責(zé)。4、確保申辦者按協(xié)議支付全部試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。5、試驗(yàn)結(jié)束報(bào)告。（七）監(jiān)測計(jì)劃、研究者啟動(dòng)會(huì)資料1、會(huì)議日程 2、試驗(yàn)者參加名單。3、藥品簡介、幻燈片。4、CRA介紹試驗(yàn)方案。5、中英文試驗(yàn)方案。6、胃腸道

6、不良反應(yīng)事件報(bào)告。7、胃腸道安全委員會(huì)操作手冊。8、CRF填寫，患者日記卡，病歷記錄樣本。9、病例報(bào)告表填寫：不能用涂改液，最好用黑圓珠筆，病歷號(hào)不變，患者 姓名首字母縮寫，數(shù)據(jù)不能空格，NK不明確，NA不適用。六、報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE ）：（一）SAE :任何藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的不良事件，患者需要住院或 延長住院時(shí)間，導(dǎo)致嚴(yán)重或永久不良事件。（二）主要目的：保護(hù)法定受試者，法規(guī)規(guī)定的義務(wù)。（三）報(bào)告時(shí)限：24小時(shí)內(nèi)報(bào)申辦者，申辦者7- 15天內(nèi)報(bào)告衛(wèi)生部門。（四）試驗(yàn)監(jiān)查員:1、確保試驗(yàn)者完成SAE表格，并將其在24小時(shí)內(nèi)傳到申辦者。2、當(dāng)?shù)厣贽k者：檢查報(bào)告的的完整性和正確性。3、申

7、辦者總部：監(jiān)察表格填寫的完整性。七、將受試者的權(quán)益放在首位（一）提供祥實(shí)的ICF （按我國GCP要求）（二）對試驗(yàn)操作是否嚴(yán)格按試驗(yàn)方案進(jìn)行，要認(rèn)真審核，及時(shí)糾正操作 偏差1、對試驗(yàn)方案要透徹了解2、對操作重要環(huán)節(jié)要逐項(xiàng)把關(guān)。（三）對不良事件報(bào)告要認(rèn)真審核，研究者有兩種傾向:1、與藥無關(guān)的不報(bào)或漏報(bào)。2、在簽知情同意書至使用藥時(shí)間內(nèi)發(fā)生的不良事件不報(bào)或漏報(bào)。（四）效期檢查：做效期記錄，定期檢查1、藥品效期2、試驗(yàn)中使用的試管或其它醫(yī)療器械的效期。（五）藥品管理1、貯存條件的檢查2、藥品發(fā)入記錄3、藥品回收記錄（六）盲表管理，委派專人負(fù)責(zé)（七）儀器校正：對長期試驗(yàn)，每年一次。（八）注意溝通和信息

8、傳遞。八、試驗(yàn)監(jiān)查的目的:證實(shí)受試者的權(quán)益和健康受到保護(hù)，上報(bào)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，完整并可被原 始資料政治；試驗(yàn)的實(shí)施遵從最新的試驗(yàn)方案、增補(bǔ)、 GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)。當(dāng)前新藥臨床研究中存在的問題I新藥臨床研究被批準(zhǔn)后，申請人尋則承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)不具有藥物臨床試驗(yàn)的資格。I不具有藥物臨床試驗(yàn)的資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，未經(jīng)資格認(rèn)可（SFDA批準(zhǔn)）即從事新藥臨床試驗(yàn)。（三甲以上醫(yī)院經(jīng)備案即可）新藥臨床試驗(yàn)單位 雙向收費(fèi)”I姓名， 資料，備案簽即開始實(shí)施臨床試驗(yàn)。申請人未按要求向SFDA、當(dāng)?shù)谼A報(bào)送臨床研究方案，主要研究者 參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書等I學(xué)術(shù)背景、備案資

9、料不完整，簡單，可操作性差。（研究者情況，姓名、地址、 資格證書、醫(yī)學(xué)上的專長和興趣等）申請人完成每期臨床后不能及時(shí)提交研究和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。申請人提交臨床研究進(jìn)展報(bào)告不及時(shí)，內(nèi)容簡單。I放規(guī)程）。新藥臨床試驗(yàn)單位對試驗(yàn)藥物管理不善（試驗(yàn)治療藥物的清點(diǎn)、發(fā)申辦者不應(yīng)與臨床研究者簽署禁止發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果的合同。I報(bào)道。申辦者應(yīng)允許研究者發(fā)表研究論文，并對負(fù)面結(jié)論、無效結(jié)果給予試驗(yàn)方案中缺乏存放管理試驗(yàn)藥品的要求和詳細(xì)程序。保證試驗(yàn)用藥在任何時(shí)間和地點(diǎn)能及時(shí)安全的取得使用，有相應(yīng)的 程序及監(jiān)控措施。需藥單，發(fā)藥單，收藥回執(zhí)。藥品清單（申辦方）藥品配送單（研究者-受試者）藥品返還、銷毀記錄藥品領(lǐng)取單（管理

10、者、研究者）幾乎沒有監(jiān)察活動(dòng)的記錄。監(jiān)察活動(dòng)沒有比較規(guī)范的版本 研究開始前訪視（資格、設(shè)備、管理） 研究者的資格，研究者對這一領(lǐng)域的研究的貢獻(xiàn)和能力。研究者對GCP要求的理解。參與其他工作對本研究的影響。臨床實(shí)驗(yàn)室的能力、條件。研究者對受試者招收的想法及歷史情況。研究前訪視研究者會(huì)議研究開始訪視研究監(jiān)察訪視研究結(jié)尾訪視研究隨訪訪視均要提交訪視報(bào)告數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會(huì)數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會(huì)：是由申辦者建立的經(jīng)常評定臨床試驗(yàn)的進(jìn)度、安 全性數(shù)據(jù)以及關(guān)鍵性效果的結(jié)果，并向申辦者提出是否繼續(xù)、修改或停止試驗(yàn) 的建議。適用的試驗(yàn)：多中心試驗(yàn)、高風(fēng)險(xiǎn)度試驗(yàn)要求：試驗(yàn)前由申辦者發(fā)起，關(guān)鍵性數(shù)據(jù)及監(jiān)察頻率試驗(yàn)前

11、確定。組成：委員會(huì)負(fù)責(zé)人，統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員，相關(guān)專業(yè)專家。特點(diǎn)：委員會(huì)知道所有的情況，申辦者、研究者不知道。申辦者可派人員到委員會(huì)需要對安全性、有效性資料保密監(jiān)察方式：正式監(jiān)察和非正式監(jiān)察正式監(jiān)察：每3個(gè)月或一定時(shí)間一次非正式監(jiān)察：對關(guān)鍵性結(jié)果重點(diǎn)監(jiān)察。如：委員會(huì)何種情況下停止試驗(yàn)等。試驗(yàn)前應(yīng)對終止試驗(yàn)作出規(guī)定。風(fēng)險(xiǎn)/受益比較差不良反應(yīng)增大，有效率降低等。監(jiān)查員工作的重要意義和職責(zé)、SFDA藥品認(rèn)證中心管理職能:1、在SFDA統(tǒng)一部署下，參與制定、修訂 6個(gè)規(guī)章及其相應(yīng)的管理辦法。GLP)、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GMP)、中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理規(guī)范藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)

12、范( (GCP)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( (GAP)、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范( (GUP)。其中GAP于2003年開始啟動(dòng)。2、SFDA藥品認(rèn)證管理中心職能:受SFDA委托，組織對申請認(rèn)證的藥品研究機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí) 施現(xiàn)場檢查認(rèn)證工作；3、承辦對藥品檢查員的培訓(xùn)、考核和聘任及對省級藥品監(jiān)督管理部門的藥 品認(rèn)證管理人員培訓(xùn)的具體工作；組織與 6個(gè)規(guī)章相關(guān)的單位、企業(yè)的管理人 員和技術(shù)人員的培訓(xùn)；4、受SFDA的委托，負(fù)責(zé)藥品認(rèn)證公告發(fā)布的具體工作;5、根據(jù)SFDA的安排，開展藥品認(rèn)證的國內(nèi)、國際學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，承辦國 際間藥品認(rèn)證互認(rèn)的具體工作；6、承辦國家藥品監(jiān)督管理局交辦地其他事項(xiàng)。二

13、、監(jiān)查員：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員。其任 務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。三、監(jiān)查員的任職資格:1、有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷;2、經(jīng)過必要的訓(xùn)練，包括法規(guī)的培訓(xùn)和技能的培訓(xùn);3、此外，倫理委員會(huì)要求到 SFDA備案;4、熟悉以下的法規(guī):藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、藥品注冊管理辦法、藥品研究和申報(bào) 注冊違規(guī)處理辦法、藥品臨床研究的若干規(guī)定、藥品研究機(jī)構(gòu)登記備 案管理辦法、藥品研究試驗(yàn)記錄暫行規(guī)定；5、熟悉有關(guān)試驗(yàn)用藥品的臨床前和臨床方面的信息（藥品要求是在GMP條件下生產(chǎn)的）；6、熟悉臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)的文件，如知情同意書由醫(yī)生、護(hù)士、家屬、 簽字后，還得報(bào)倫理委

14、員會(huì)才能通過；7、了解試驗(yàn)藥物相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)況;8、監(jiān)查員應(yīng)具備良好的工作協(xié)調(diào)能力，具備優(yōu)秀的道德品質(zhì)，個(gè)人修養(yǎng)和 良好的信譽(yù)。四、監(jiān)查員的職責(zé):1、保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障;試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤;保證試驗(yàn)遵循相應(yīng)法規(guī)和經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案;藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范;相關(guān)法規(guī);6、無誤；原是數(shù)據(jù)與CRE中的數(shù)據(jù)一致性。試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整確認(rèn)SOP的制定實(shí)施;8、確認(rèn)質(zhì)量保證部門工作到位并有確認(rèn)文件。1、五、配備監(jiān)查員數(shù)量的參考因素:開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目的復(fù)雜程度和參與試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)目;參與試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分布情況、距離的遠(yuǎn)近;試驗(yàn)藥品的臨床周期。八、

15、監(jiān)查員工作的法律依據(jù):中華人民共和國藥品管理法第 29條：藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的認(rèn)有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定。第30 條:79條：藥物1、定辦法，藥品的 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。第非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實(shí)施藥物非臨床研 究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告。責(zé)令期限改正， 逾期不改者，責(zé)令停手、停業(yè)整頓，并處五千元以上，兩萬元以下的罰款；情 況嚴(yán)重的，吊銷藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格；2、藥品管理法實(shí)施條例3、GCP第7條：臨床試驗(yàn)開始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗(yàn)方案、試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗(yàn)中的職

16、責(zé)分工等達(dá)成書面協(xié)議一一在合同中確定地位。第37條：申辦者任命監(jiān)查員，并為研究者所接受，監(jiān)查臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。第七章：監(jiān)查員的職責(zé) 44、45、46共三條。第57條：監(jiān)查員負(fù)責(zé) 對試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥品的處理過程進(jìn)行檢查。七、藥品注冊管理辦法1、藥品注冊管理辦法對臨床試驗(yàn)資料的要求:第24條：藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施，必須執(zhí)行藥物臨床試 驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；2、藥品注冊管理辦法對監(jiān)查員的要求:第35條：藥物臨床研究過程中，申請人應(yīng)當(dāng)指定具有一定專業(yè)知識(shí)的人員 監(jiān)督執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。八、監(jiān)查員工作的意義:1、實(shí)施GCP，保護(hù)受試者的安全和保障齊權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)

17、數(shù)據(jù)科學(xué)、 可信、可靠、完整；2、確保上市新藥安全、有效;3、規(guī)范臨床試驗(yàn)，加速與世界新藥臨床試驗(yàn)學(xué)科接軌的步伐。九、監(jiān)查員的作用:監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人 具有的身份，還是管理者、 談判者、研究者、培訓(xùn)員（參與方案培訓(xùn)）、協(xié)調(diào)員、仲裁者。十、監(jiān)查員工作的內(nèi)容:1、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇：注冊辦法第 29條：藥物臨床研究批準(zhǔn)后, 申請人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中，選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)， 商定臨床研究的負(fù)責(zé)單位、主要研究者及臨床研究參加單位。人員資格、數(shù)量、工作經(jīng)驗(yàn);試驗(yàn)場所、環(huán)境、床位;臨床試驗(yàn)檢查儀器和設(shè)備;2、確定試驗(yàn)承擔(dān)單位具有與承擔(dān)項(xiàng)目相適應(yīng)的條件:(6)日門診

18、量;保證有足夠數(shù)量的受試者;研究者對擬承擔(dān)項(xiàng)目方案的熟悉程度：注冊辦法第 39條規(guī) 定參加臨床研究的單位及人員；I、應(yīng)當(dāng)熟悉供臨床試驗(yàn)用藥物的性質(zhì)、作興、療效和安全性;II、了解臨床研究者的責(zé)任和義務(wù);m、獲得由受試者自愿簽署的知情同意書;W、即使、準(zhǔn)確、真實(shí)的做好臨床研究記錄。(7 )是否有好的合作伙伴的牽頭人的人品(必須選擇好的合作伙伴)，合 作伙伴的知識(shí)結(jié)構(gòu)、合作伙伴的技術(shù)水平、合作伙伴的試驗(yàn)條件、合作伙伴的 團(tuán)隊(duì)精神、合作伙伴的臨床工作經(jīng)驗(yàn)。3、啟動(dòng)會(huì)議及培訓(xùn):(1)法規(guī)的培訓(xùn)：重在試驗(yàn)操作全過程的規(guī)范性和法律責(zé)任意識(shí)以及對法律法規(guī)的依從性。臨床核試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。項(xiàng)目相關(guān)資料的培訓(xùn):I

19、、藥物工藝的特點(diǎn)，藥物的成份、質(zhì)控、穩(wěn)定性;1、非臨床研究情況、藥效、毒性試驗(yàn)結(jié)果的真是情況、特殊情況;m、臨床預(yù)試驗(yàn)情況;W、本項(xiàng)目領(lǐng)域發(fā)展情況。4、檢查:知情同意書;受試者的入選率;試驗(yàn)進(jìn)展;確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致;所有錯(cuò)誤和遺漏均已改正或正式注明， 經(jīng)研究者簽名并注明日期;（6）合并用藥、尤其要注意臨床資料中問題最多的項(xiàng)目， 如劑量改變、治療變更、 間發(fā)急病、失訪、受試者退出、檢查遺漏；（7）告并記錄在案;確認(rèn)不良事物均已記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)（8）核實(shí)試驗(yàn)用藥品是否按照相關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、 儲(chǔ)存、分發(fā)、收回,并作相應(yīng)的記錄；（9）協(xié)助研究者進(jìn)行必要

20、的通知及申請事宜;（10）向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。、監(jiān)查工作中常見的問題:1、不熟悉法規(guī)引發(fā)的問題，如診斷標(biāo)準(zhǔn)描述的隨意性、記錄亂涂亂改，數(shù) 據(jù)不真實(shí)，藥品分發(fā)錯(cuò)誤；2、受試者權(quán)益保護(hù)問題，如中途退出病例;3、不熟悉臨床試驗(yàn)方案，如評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不符合要求，臨床檢驗(yàn)單項(xiàng)目不 全;4、監(jiān)查不到位，獲取資料不真實(shí);5、基地選擇不當(dāng)，更換基地。十二、臨床試驗(yàn)中的違規(guī)問題:編造假病例;編造臨床檢驗(yàn)報(bào)告書;涂改診斷結(jié)果;1、復(fù)制臨床試驗(yàn)資料;5、臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)的真實(shí)性（外購）。十三、臨床試驗(yàn)中的科學(xué)性問題:1、新藥的研發(fā)宗旨：安全、有效。3、研究項(xiàng)目檢查6、以上。8、10、注意主要指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察。

21、例設(shè)了兩個(gè)陽性藥對照組;中藥組療效差異經(jīng)Ridit分析，無顯著性意義（P0.05）； 中西對照，對照組優(yōu)于治療組，差異有非常顯著性意義（ P 0.01 ）目前消化性潰瘍的治療藥物較多，其療效均穩(wěn)定而可靠，故該類藥效 評價(jià)多以臨床痊愈率來分析。法莫替丁 6周痊愈率在60 - 80%左右。奧美拉唑4周痊愈率在90%本病的自愈率較高。國內(nèi)公認(rèn)的中藥痊愈率在50 - 70% 。臨床方案設(shè)計(jì)原則：隨機(jī)、多中心、雙盲、陽性藥物對照。陰性對照藥，注意具備可比性。11、舌脈獨(dú)立觀察，不設(shè)分值，獨(dú)立評價(jià)。中醫(yī)有 舍脈從證，舍證 從脈”之說。如楊梅舌、陰虛，津液不足。十四、實(shí)施GCP的現(xiàn)狀1、SFDA對臨床試驗(yàn)機(jī)

22、構(gòu)的檢查。機(jī)構(gòu)檢查、機(jī)構(gòu)認(rèn)定，已認(rèn)定機(jī)構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查。I、常規(guī)檢查：對GCP依從性的檢查。正在進(jìn)行的、已經(jīng)完成的。內(nèi)容：一項(xiàng)或多項(xiàng)地點(diǎn)：申辦者、研究者、合同組織、 和個(gè)人加強(qiáng)對重點(diǎn)監(jiān)控品種的監(jiān)督檢查。承擔(dān)檢驗(yàn)的試驗(yàn)室、承擔(dān)檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)n、有因檢查:同品種申報(bào)數(shù)特別大的。b、品種較為集中申報(bào)的地方。臨床品種承擔(dān)數(shù)量最大的機(jī)構(gòu)。d、受到舉報(bào)的機(jī)構(gòu)和品種。m、藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)a、已確定的臨床研究方案和臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加 研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送 SFDA備案。先交到注冊司 T安監(jiān)司-認(rèn)證中心。b、上述檢查結(jié)果將錄入CCD的藥物臨床

23、試驗(yàn)現(xiàn)場檢查數(shù)據(jù)庫”該庫設(shè) 定權(quán)限，所有數(shù)據(jù)庫由SFDA藥品注冊相關(guān)管理部門共享。C、藥品審評中心對注冊資料的科學(xué)性進(jìn)行評價(jià)。d、藥品認(rèn)證中心對注冊資料的真實(shí)性進(jìn)行監(jiān)督。e、即將出臺(tái)藥品監(jiān)督誠信管理暫行規(guī)定誠信將對管理相對人的信用信息進(jìn) 行采集、記錄、公示、并根據(jù)信用等級的平分分別給予。相應(yīng)的激勵(lì)或者懲罰 措施。十五、新時(shí)期注冊形勢:1、新的藥品注冊管理辦法注重臨床試驗(yàn)效果。5、三抓一加強(qiáng)一一在藥物臨床研究領(lǐng)域。2003年全國藥品監(jiān)督管理局局長工作會(huì)議精神。2003年國家藥品監(jiān)督管理工作任務(wù)。監(jiān)督關(guān)口前移。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)情況。SFDA認(rèn)可的。8、實(shí)際參與臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。9、中、西藥來源、發(fā)展

24、。10、基因藥物。11、新藥研發(fā)者的科學(xué)思想、科學(xué)思維、科學(xué)精神。中藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與中藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施、監(jiān)查中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)1、與化學(xué)藥品比較基于不同的理倫體系、研究內(nèi)容與方法、效應(yīng)評價(jià)。2、西醫(yī)：對癥、局部治療、外因的作用、單一活性化合物對單一靶點(diǎn)的作 用，作用立竿見影。3、中醫(yī)：治本、標(biāo)本兼治對整體的作用、多種成分對機(jī)體的多向調(diào)節(jié)作用, 作、作用在于調(diào)節(jié)機(jī)體平衡、調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)因。二、試驗(yàn)?zāi)康?、制定試驗(yàn)方案的前提試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是創(chuàng)造性思維和勞動(dòng)。試驗(yàn)方案是實(shí)驗(yàn)成功與否的標(biāo)志。設(shè)計(jì)方案是臨床試驗(yàn)總體規(guī)劃的極其重 要環(huán)節(jié)。試驗(yàn)方案是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料分析的重要依據(jù)。設(shè)計(jì)不同的試驗(yàn)方 案，

25、直接影響試驗(yàn)結(jié)論，2、主要目的2、次要目的三、試驗(yàn)分期1、1期臨床試驗(yàn): 學(xué)試驗(yàn)。臨床藥理學(xué)試驗(yàn)、人體耐受性試驗(yàn)、人體藥物代謝動(dòng)力2、n期臨床試驗(yàn):探索性試驗(yàn)3、m期臨床試驗(yàn)：驗(yàn)證性試驗(yàn)4、W期臨床試驗(yàn)：上市后監(jiān)測四、試驗(yàn)藥品的管理1、藥品的包裝2、試驗(yàn)藥品的運(yùn)送、接收、使用、儲(chǔ)藏、剩余藥品的回收與銷毀3、監(jiān)查員檢查記錄全過程4、試驗(yàn)用藥不得在市場上銷售，保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于臨床試驗(yàn)的受 試者五、倫理學(xué)要求1、赫爾辛基宣言2、知情同意書3、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)2、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)3、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)4、相關(guān) 癥狀的量化方法七、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)2、中

26、醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)3、單項(xiàng)癥狀療效判定標(biāo) 準(zhǔn)八、選擇對照藥1、陽性對照藥：注意功能主治、適應(yīng)癥 2、安慰劑九、觀察指標(biāo)1、人口學(xué)資料 2、一般體格檢查3、療效性指標(biāo)4、安全性指標(biāo)十、給藥方案1、給藥劑量2、給藥時(shí)間3、給藥途徑4、療程5、合并用藥卜一、合并用藥1、合并用藥不影響試驗(yàn)結(jié)果2、合并用藥影響試驗(yàn)結(jié)果3、加載試驗(yàn)4、控制合并用藥的組間均衡性 5、安慰劑6、恰當(dāng)?shù)卦u價(jià)試驗(yàn)藥物的作用1、法規(guī)規(guī)定的樣本量最低臨床研究病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求:I 期：20 30 例II期：100例 m期：300例W期：2000例2、計(jì)算樣本量十三、盲法的實(shí)施1、單盲2、雙盲3、雙盲雙模擬十四、依從性1、受試者依從

27、性的重要2、保證受試者依從性好的方法 3、醫(yī)護(hù)人員的依 從性十五、不良事件/不良反應(yīng)1、不良事件2、嚴(yán)重不良事件3、不良反應(yīng)4、記錄、處理、隨訪、判斷十六、試驗(yàn)流程臨床試驗(yàn)工作流程圖，詳細(xì)說明各時(shí)間和工作安排，訪視時(shí)間窗的規(guī)定。十七、招募受試者加快試驗(yàn)速度的有效途徑:1、I期臨床試驗(yàn)：健康志愿者，特殊適應(yīng)癥。2、n期、m期臨床試驗(yàn)：廣告、社區(qū)、單位等集體，講座。十八、監(jiān)查員1、申辦者任命2、專業(yè)背景3、熟悉法規(guī)4、熟悉試驗(yàn)藥品相關(guān)信息、熟悉 方案5、溝通能力6、經(jīng)過培訓(xùn)（GCP、相關(guān)專業(yè)）十九、中藥臨床試驗(yàn)的組織與實(shí)施1、SOP:標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2、選擇研究單位3、多中心臨床研究協(xié)調(diào)會(huì)4、 研究者

28、培訓(xùn)5、監(jiān)查6、質(zhì)量控制7、CRF核查：注意不要出邏輯錯(cuò)誤中藥臨床試驗(yàn)申報(bào)資料中存在的問題SFDA藥品審評中心審評一部許青峰、對藥品注冊臨床要求的理解:總體要求、分類要求、受試?yán)龜?shù)二、試驗(yàn)常見問題試驗(yàn)設(shè)計(jì)、安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析三、對藥品注冊臨床要求的理解（一）總體要求1、藥物臨床研究必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后實(shí)施，必須執(zhí)行藥物 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）2、藥物的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。3、申請新藥注冊、應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)，申請已有國家標(biāo) 準(zhǔn)的藥品注冊（仿制藥），一般不進(jìn)行臨床研究，需用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì) 量的中成藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4、臨床試驗(yàn)分為I、n

29、、m、w期。申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I、n、m期 臨床試驗(yàn)。有些情況下可僅進(jìn)行n期和K期?；蛘逰期臨床試驗(yàn)。5、藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的 要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。（二）分類要求（新藥注冊）1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3、中藥材的代用品。4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部分制成的制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（1）如為已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床等效性研究。 證的病例數(shù)不少于100對。

30、臨床驗(yàn)（2）如為未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行臨床等效性研究, 不少于100對。病例數(shù)6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。（1）傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，只需做100對臨床試驗(yàn)。（2）現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑。（3）天然藥物復(fù)方制劑。7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑（四類藥改劑型）。10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（1 ）工藝有質(zhì)的改變的制劑，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn), 驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn)。臨床試11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑（

31、仿制藥）。(三)例數(shù)要求:最低臨床研究病例數(shù)要求：1期為 20 30例；n期為100例；m期為300例；W期為2000例，生物利用度試驗(yàn)為19 25例。試驗(yàn)設(shè)計(jì)、作 作業(yè)”與主動(dòng)研究問題的科學(xué)精神:1、新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康模赫J(rèn)識(shí)藥物作用與新藥注冊。2、新藥臨床試驗(yàn)需要回答的問題。3、提倡主動(dòng)研究問題的科學(xué)創(chuàng)新精神。二、正確看待新藥臨床試驗(yàn)分期:1、正確理解試驗(yàn)分期，對提高臨床試驗(yàn)水平具有重要意義。2、分期的意義:(1)第一個(gè)考慮安全。(2)最經(jīng)濟(jì)的方法得出結(jié)論。(3 )從淺到深的認(rèn)識(shí)，更經(jīng)濟(jì)的方法做試驗(yàn)。3、各期試驗(yàn)I期：探索耐受性、藥代分布規(guī)律、中藥I期只做耐受性試驗(yàn)，但有效成 分要做藥代。n期

32、：探索療效、安全性。探索從動(dòng)物身上的效應(yīng)能否應(yīng)用到人。探索劑 量，為m期做技術(shù)準(zhǔn)備。m期：確證藥物有效性、安全性。(隨機(jī)、雙盲)W期：完善藥物合用方法4、臨床試驗(yàn)分期與單個(gè)試驗(yàn)?zāi)康呐c病例選擇、目的與試驗(yàn)基本類型、目的與樣本估算四、必須重視合理確定試驗(yàn)的主要變量（一）、全局性評價(jià)的意義及其問題1、便于估計(jì)對疾病病程的總體影響。2、不利于認(rèn)識(shí)藥物的具體作用及其特點(diǎn)。3、不利于有針對性的合理用藥。（二）、合理確定衡量藥物有用性的主要反應(yīng)變量的意義1、有利于認(rèn)識(shí)藥物的具體作用及其特點(diǎn)。2、有利于有針對性的合理用藥。3、有利于科學(xué)客觀評價(jià)藥物作用。（三）、醫(yī)學(xué)指標(biāo)不一定直接成為主要反應(yīng)變量五、必須重視區(qū)

33、分優(yōu)效性和等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)六、嚴(yán)格診斷與療效評價(jià)的多樣性療效評價(jià)的多樣性、有效性評價(jià)關(guān)注的應(yīng)當(dāng)是藥物是否具有臨床意義的實(shí) 際作用、重視對主要指標(biāo)影響的評價(jià)、重視風(fēng)險(xiǎn)、受益綜合評價(jià)。七、需要重視合并用藥問題要有伴隨用藥記錄，有合理設(shè)計(jì)。禁止使用同類有效的藥物。1、如與基礎(chǔ)治療合用，兩組之間應(yīng)有均衡性，劑量，療程等。2、基礎(chǔ)藥相同，組中有中藥，拿什么衡量中藥療效。3、標(biāo)準(zhǔn)治療不良反應(yīng)發(fā)生的頻率與程度。4、合理推薦使用方法。安全性數(shù)據(jù)、存在問題:1、對中藥制劑的安全性的認(rèn)識(shí)問題一不足。2、不良反應(yīng)的總結(jié)表達(dá)方法問題。3、對嚴(yán)重不良反應(yīng)，非預(yù)期不良反應(yīng)缺乏足夠重視。二、有關(guān)概念1、不良事件（AE ）:病

34、人或臨床受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事 件，但并一定與所用藥品有因果關(guān)系。2、嚴(yán)重不良事件（SAE）:臨床試驗(yàn)中發(fā)生需住院治療，延長住院時(shí)間, 引起傷殘，影響工作能力，危及生命和死亡，導(dǎo)致先天性畸形等事件。3、藥品不良反應(yīng)（ADR ）按規(guī)定劑量服藥、產(chǎn)生非期望的與吃藥有因果關(guān) 系的不良反應(yīng)。4、非預(yù)期藥不良反應(yīng)：未預(yù)料的不良反應(yīng)，無記載的不良反應(yīng)。三、安全性指標(biāo):1、指標(biāo)選擇：生命體征、臨床癥狀體征、化驗(yàn)室指標(biāo)、肝功、腎功、心電 圖、毒副作用有關(guān)的指標(biāo)、藥理效應(yīng)引起的安全性問題有關(guān)的指標(biāo)。2、指標(biāo)測量：規(guī)定具體測量地點(diǎn)，檢測體位，測量方法，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。I、觀測時(shí)點(diǎn)規(guī)定日期，時(shí)期，明確與用藥

35、時(shí)間關(guān)系。U、測量方法規(guī)定儀器，操作方法。四、安全性評價(jià)對象新藥臨床試驗(yàn)中入組受試者只要接受過一次受試藥的，應(yīng)成為該臨床試驗(yàn) 的安全性評價(jià)的有效病例。五、安全性數(shù)據(jù)總結(jié)要點(diǎn)與方法1、用藥程度分析，用藥患者人數(shù)，用藥持續(xù)時(shí)間，用藥的劑量。2、不良事件分析對不良事件合理分類，列表描述，按人體系統(tǒng)分組，表格同時(shí)設(shè)計(jì)嚴(yán)重程 度表達(dá)，用藥因果關(guān)系強(qiáng)度，對所有事件列表，統(tǒng)計(jì)每一事件發(fā)生人數(shù)，發(fā)生 率，進(jìn)行組間比較。一個(gè)患者可發(fā)生多個(gè)不良事件，還可按受試者列表。3、死亡、嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件分析可單獨(dú)列表，加以討論，具體分析，意義。4、試驗(yàn)室檢測結(jié)果評價(jià)按受試者列出所有與安全性相關(guān)的試驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并

36、標(biāo)明異常值，標(biāo)明正常 值范圍，組均值或組中位數(shù)。六、安全性總結(jié)（一）、從安全性觀測的總體情況作出判斷、評價(jià)1、試驗(yàn)中發(fā)生死亡、嚴(yán)重不良事件究竟有多少。2、導(dǎo)致改變藥物劑量的不良反應(yīng)。3、導(dǎo)致需伴隨治療的不良反應(yīng)。4、導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)的不良事件。5、安全性評價(jià)應(yīng)注意明確高風(fēng)險(xiǎn)人群。6、安全性評價(jià)需要注意對用藥方法的指導(dǎo)，減低或避免不良反應(yīng)。（二）、安全性評價(jià)的相對性相對于臨床治療價(jià)值，臨床收益，風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)性?；瘜W(xué)藥臨床試驗(yàn)申報(bào)資料中存在的問題、臨床研究在新藥開發(fā)過程中的地位臨床前研究：化學(xué)合成，動(dòng)物試驗(yàn)臨床研究：1期臨床、n期臨床、K期臨床上市：W期臨床五、各類新藥臨床研究的要求、臨床研究的

37、基礎(chǔ)1、藥學(xué)基礎(chǔ)2、藥理毒理基礎(chǔ)3、臨床方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)考慮：有動(dòng)物試驗(yàn)依據(jù)，可根據(jù)國外資料、文獻(xiàn), 適應(yīng)癥不超出已上市的范圍，安全性要注意動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果及常規(guī)試驗(yàn)。三、臨床研究的必要條件臨床研究實(shí)施前的要求：批件在新藥上市后可保存2年。1、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)2、在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行3、試驗(yàn)用藥品需經(jīng)藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格4、對臨床方案的要求5、新藥臨床研究必須要遵循相關(guān)法規(guī)：中華人民共和國藥品管理法、 藥品注冊管理辦法、藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）四、臨床研究的定義及內(nèi)容（一）、臨床研究的定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者） 進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用

38、藥品的作用、不良反應(yīng)及試驗(yàn)用 藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效及安全性。（二）、臨床研究的內(nèi)容1、臨床試驗(yàn)：1期臨床、n期臨床、K期臨床、W期臨床生物等效性試驗(yàn)：全血、血漿、其它生物樣品 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（一）、注冊分類一，二應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1、臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。2、臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：1期為 20至30例，n期為 100例，m期為300例，W期為2000例。分類一：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。分類二：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。（二）、注冊分類三和四的新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨

39、床試驗(yàn)。分類三：1、已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。2、已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。3、改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。分類四：是指改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）， 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（三）、注冊分類5的新藥，臨床研究按照下列原則進(jìn)行:1、口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為 18至24例。2、難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試 驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。100 對。3、速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對 比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為4、同一活性成份制成的小水針、粉針劑、大輸

40、液之間互相改變的藥品注冊 申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。分類五：為改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（四）對于注冊分類6中的口服固體制劑，可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一 般為18至24例，難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較 試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品 一致的，可以免臨床研究。分類六：為已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。（五）增加適應(yīng)癥的臨床研究1、增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，臨床 研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組病例數(shù)不少于300例

41、。2、增加新的適應(yīng)癥，國外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者， 須進(jìn)行至少10C 對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。3、增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，國內(nèi)已有品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，須 進(jìn)行至少60對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對 照的生物等效性試驗(yàn)。（六）改變藥品生產(chǎn)工藝根據(jù)需要也可以要求完成至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。六、各期臨床試驗(yàn)的目的（一）1期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度 和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。了解藥物在中國人體內(nèi)吸收、分布、 消除的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)。指導(dǎo)n期臨床用藥。1、人體耐受性試驗(yàn)2、藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（二）、U

42、期臨床試驗(yàn)n期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評價(jià)階段。其目的是探索藥物治療作用、初 步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為m期臨床試驗(yàn)研 究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研 究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。第一階段：劑量探索階段第二階段：平行劑量設(shè)計(jì)，具體療效確定。（三）m期臨床試驗(yàn)m期臨床是治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患 者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn) 提供充分的依據(jù)。所以應(yīng)進(jìn)行良好的對照研究以確證療效，試驗(yàn)一般應(yīng)為具有 足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。對于預(yù)計(jì)長期服用的藥物

43、，藥物的長期暴露 試驗(yàn)通常在m期進(jìn)行。同時(shí)m期臨床研究為完成藥物的使用說明書提供了最后 一份所需要的信息。（四）W期臨床試驗(yàn)W期臨床試驗(yàn)是新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段，其目的是 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中 使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。在許可的適應(yīng)癥范圍之內(nèi)，附加藥 物之間的研究。（五）人體藥代動(dòng)力學(xué)和大于至少 100對隨機(jī)對照試驗(yàn)1、目的：臨床療效的驗(yàn)證試驗(yàn)2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照3、對照藥：因?yàn)槭菫轵?yàn)證療效，所以應(yīng)以陽性藥為對照藥。4、樣本量：根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的對照藥不同，對預(yù)期的試驗(yàn)藥和對照藥比較的 結(jié)果可能會(huì)不同，據(jù)此計(jì)算樣本量。

44、七、臨床研究中應(yīng)注意問題（一）耐受性試驗(yàn)：（1期）1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開放、基線對照或隨機(jī)、盲法、安慰劑對照3、除標(biāo)準(zhǔn)。受試者：例數(shù)為20 - 30例，年齡小于10歲，性別各半，健康標(biāo)準(zhǔn)，排初試劑量的確定：動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，動(dòng)物毒性試驗(yàn)的結(jié)果，同類 產(chǎn)品應(yīng)用的劑量。5、最大劑量的確定：動(dòng)物毒性試驗(yàn)的結(jié)果，同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量。分組：一般3 5組，每組5-6人，8 - 10人接近臨床劑量組。給藥途徑：劑型，臨床前藥理毒理試驗(yàn)，臨床擬用藥途徑。8、觀察指標(biāo)：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊指標(biāo)。試驗(yàn)終點(diǎn)：結(jié)果、受試者一般狀況分析，無毒性反應(yīng)劑量組各項(xiàng)觀察指 標(biāo)結(jié)果，毒性反應(yīng)情況檢查結(jié)果及分析，原因分析

45、。10、結(jié)論：耐受劑量，毒性反應(yīng)。注意：每個(gè)受試者只能接受一個(gè)劑量組的試驗(yàn)，低劑量組試驗(yàn)結(jié)束并證明 安全后再進(jìn)行下一劑量組試驗(yàn)。爬坡試驗(yàn)不能作交叉設(shè)計(jì)。（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（I期）1、目的：了解新藥在中國人體內(nèi)的吸收、 分布、消除的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn), 為指導(dǎo)n期臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)合理給藥方案和臨床安全有效用藥提供理論依據(jù)。2、檢測方法學(xué)的建立：靈敏度、準(zhǔn)確度、特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度、方 法學(xué)質(zhì)控。3、試驗(yàn)方法：受試者選擇，20 - 27歲不喝酒、不吸煙。生物樣本的采集, 試驗(yàn)劑量及給藥途徑的確定，進(jìn)食對藥物吸收的影響。途徑：耐受性試驗(yàn)的途徑、擬n期臨床給藥途徑。劑量：單劑量（高、中、低劑量組

46、）多劑量（臨床擬用劑量）4、試驗(yàn)結(jié)果及分析：每一受試者血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)、曲線平均數(shù)據(jù)、曲線，每個(gè)受試者的藥代參數(shù)、平均值，分析結(jié)果，結(jié)論，藥 代規(guī)律，特點(diǎn)。（三）n、m期臨床試驗(yàn):1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分組方法:（1）、基本原則：隨機(jī)、對照、重復(fù)(2) 、隨機(jī)：將單一樣本人群隨機(jī)分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M能最好地確保兩組 的受試人群相似。隨機(jī)化可以避免那些可能影響結(jié)果的變量組間系統(tǒng)差異，也 就是克服主客觀偏因；隨機(jī)化是新藥臨床試驗(yàn)的基本原則。(3) 、盲法：雙盲是指受試者與研究者雙方都不了解每個(gè)受試者接受的治 療，從而最大限度的減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、 治療或?qū)Σ∪说脑u價(jià)以及解釋結(jié)

47、果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。雙盲的目的是為了確保主觀 評價(jià)及決定不會(huì)因了解治療分配而受到影響。(4)、分組方法:平行組設(shè)計(jì)：最覺的驗(yàn)證性研究所采用的設(shè)計(jì)。交叉設(shè)計(jì)：每個(gè)個(gè)體隨機(jī)化接受按兩個(gè)或多個(gè)處理的不同順序安排，是 種自身比較的試驗(yàn)方法。需采用足夠長的洗脫期來避免延滯作用。析因設(shè)計(jì)：通過處理的不同組合，對兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評價(jià)。主要 用于檢驗(yàn)不同組合因子之間的交互作用。2、用藥方法(1) 、給藥途徑：1期臨床試驗(yàn)用藥途徑(2) 、劑量、療程：非確定性方案(全新的藥物)。確定的方案(有上市 基礎(chǔ)的藥物)3、適應(yīng)癥:適應(yīng)癥的確定依據(jù)：臨床前動(dòng)物藥效學(xué)研究結(jié)果同類藥品的適應(yīng)癥 國外應(yīng)用的適應(yīng)癥對具有多適應(yīng)

48、癥的藥物，應(yīng)說明臨床試驗(yàn)所選擇適應(yīng)癥的理由。4、受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)：事先明確好(1) 、入選標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)闡明病人群體及其選擇標(biāo)準(zhǔn)。如采用特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)和 特殊疾病要求也應(yīng)說明。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。在臨床中要執(zhí)行這 些標(biāo)準(zhǔn)。(2) 、排除標(biāo)準(zhǔn)：排除入選研究的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有特異性和合理性。(3) 、易9除標(biāo)準(zhǔn)：從治療或分析觀察中剔除病人的預(yù)定理由作為剔除標(biāo)準(zhǔn) 列出。5、樣本大小的決定臨床研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和藥品注冊管理辦法的要求。臨床試 驗(yàn)中所需病例數(shù)應(yīng)足夠大，以確保對所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。藥物 臨床試驗(yàn)的規(guī)模是受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)影響的。樣本大小的統(tǒng)計(jì) 學(xué)決定應(yīng)該根據(jù)治療

49、作用的預(yù)期量值、數(shù)據(jù)的變異度、指定的錯(cuò)誤發(fā)生概率和 對信息、人群或次要終點(diǎn)的期望而確定。6、對照藥的選擇：將受試藥物給病人帶來的結(jié)果(癥狀、體癥或其他病狀 的改變)與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或病人的期望、其他治療措 施等造成的結(jié)果區(qū)分開來。(1) 、對照藥的種類：安慰劑(陰性對照藥)、陽性對照藥(2) 、安慰劑對照：安慰對照的試驗(yàn)應(yīng)該采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。安慰劑對照試 驗(yàn)?zāi)芸煽康淖C明藥物的療效，檢測 絕對”有效性和安全性，使對照試驗(yàn)具有較 高的效率，將受試者和研究者的期望值的影響降到最低。(3) 、陽性藥對照：陽性藥對照可以采用非劣性設(shè)計(jì)或優(yōu)效性設(shè)計(jì)。陽性對照試驗(yàn)具有倫理和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，能提

50、供更多的安全性信息，但陽性 對照研究不能直接評價(jià)絕對作用的大小，難以定量描述安全性結(jié)果，樣本量可 能非常大。陽性對照應(yīng)為國家正式批準(zhǔn)上市，臨床應(yīng)用廣泛，療效確切的藥物, 試驗(yàn)中應(yīng)按正式批準(zhǔn)的用法用量和適應(yīng)癥用藥，7、觀察指標(biāo)(1 )療效觀察指標(biāo):應(yīng)預(yù)先定義療效觀察指標(biāo)，應(yīng)有具體觀察和定量方法，觀察方法應(yīng)客觀, 適時(shí)適地。主要終點(diǎn)應(yīng)反映臨床相關(guān)作用，并應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇。人員培訓(xùn),實(shí)驗(yàn)室次要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。主觀的療效觀察指標(biāo) 指標(biāo)一一試劑要求。臨床觀察指標(biāo)及檢查時(shí)間，主要觀察指標(biāo)與次要觀察指標(biāo)，常規(guī)檢查、特 殊檢查、檢查時(shí)間、流程表、療效觀察、不良反應(yīng)觀察。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷時(shí)間，終

51、止、停止、結(jié)束臨床試驗(yàn)。(2 )安全性觀察指標(biāo)除設(shè)立通常需要觀察的項(xiàng)目外，更應(yīng)注重觀察動(dòng)物試驗(yàn)提示的毒性作用及 特殊靶器官，同時(shí)對同類藥物出現(xiàn)毒性的靶器官也應(yīng)重視。8、試驗(yàn)結(jié)果：觀察指標(biāo)結(jié)果，數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析，療效分析，初步不良 反應(yīng)觀察項(xiàng)目及分析，不良事件的報(bào)告。9、有效性及安全性評價(jià)(1)有效性評價(jià)：應(yīng)該對治療組的所有有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，同樣對組中 每個(gè)病人進(jìn)行利弊評估，應(yīng)該描述反應(yīng)的時(shí)間過程。對于多中心研究，應(yīng)有每 個(gè)中心的數(shù)據(jù)記錄的分析以顯示每處的結(jié)果。有效性分析的影響因素：特定的統(tǒng)計(jì)方法，統(tǒng)計(jì)人口調(diào)整或基線測量和同 用藥物，中途退出和丟失數(shù)據(jù)的處理，多種比較的調(diào)整，多中心研究的特殊

52、分 析，中期分析的調(diào)整。具體療效分析：分層分析，量效分析(不同劑量和效應(yīng)之間的分析)，藥 物間及藥物與疾病間相互作用分析。(2)安全性評價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)：確定暴露的程度(劑量、用藥時(shí)間、病人的數(shù)量)， 來研究決定可在多大程度上評價(jià)安全性；常見的及新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室 檢查結(jié)果改變；因不良事件退出研究或死亡的病人進(jìn)行分析。(3) 綜合的安全性評價(jià):臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性的靶器官與動(dòng)物試驗(yàn)提示的結(jié)果的一致性如何；應(yīng)更 加關(guān)注動(dòng)物試驗(yàn)未提示的、偶然出現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)與藥效的關(guān)系、與制 劑學(xué)的關(guān)系；結(jié)合中國人的身體狀況的基礎(chǔ)，注意藥物與肝臟的關(guān)系；分析在 臨床研究批件中提醒的、預(yù)見的有關(guān)安全性

53、的問題；注意安全性、療效、劑量 在種族差異方面的問題。(4) 對藥物的風(fēng)險(xiǎn)/利益比進(jìn)行分析:對于一些存在顯著死亡率而且沒有有效治療藥物的疾病 （如艾滋病、腫瘤）， 在風(fēng)險(xiǎn)/利益比的分析時(shí)應(yīng)以患者所獲利益為主要因素來衡量藥物上市的價(jià)值。對于一些已有有效治療藥物、不嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，應(yīng)將患者從本 藥物中所獲得的利益和風(fēng)險(xiǎn)與已有的有效治療藥物相比，如治療效果相同應(yīng)從 盡量減小風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)來考慮藥物開發(fā)的價(jià)值。加強(qiáng)對新藥臨床研究重要性的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)化科學(xué)態(tài)度，臨床研究設(shè)計(jì)與分析 應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本原則，嚴(yán)格的隨機(jī)分組，盡可能使用盲法觀察，加強(qiáng)臨床 研究的質(zhì)量控制及數(shù)據(jù)管理，新藥申請人和研究者要切實(shí)履行自己的職責(zé)，遵 守倫理道德，保障受試者權(quán)益。藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證與資料管理、臨床試驗(yàn)質(zhì)量（一）臨床試驗(yàn)質(zhì)量的兩個(gè)宗旨：一是保護(hù)受試者的安全、權(quán)益。二是保護(hù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性、可靠性、準(zhǔn)確性、完整性。三個(gè)原則：倫理原則、科學(xué)原則（必須遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)、隨機(jī)、盲法）及法規(guī)。四方人員：需對受試者負(fù)責(zé)，分別為倫理委員會(huì)、監(jiān)督管理部門、 申辦者、（其中稽查員、監(jiān)查員又要對申辦者負(fù)責(zé)，而統(tǒng)計(jì)人員、檔案管理人 員要直接對臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)）研究者。研究者需要有實(shí)驗(yàn)室、護(hù)士和藥師對研究 者負(fù)責(zé)。二、GXP軟硬件之比較GXP 占 49%