濕法制粒中軟材物性參數(shù)的表征方法研究

1、濕法制粒中軟材物性參數(shù)的表征方法研究杜若飛1 作者簡介：杜若飛（1981-），男，在讀碩士研究生。Tel: (021)51322491 E-mail:drf790101 ，馮 怡1*通迅作者：馮怡(1961)，女，教授，博士生導師，研究方向：中藥制劑關鍵技術Tel: (021)51322493 E-mail: fyi 基金項目： 博士學科點專項科研基金（20060268008） 上海市教委重點學科資助項目（J50302），徐德生2，章 波1，謝亞林1（1上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）摘要：目的：初步建立中藥提取物濕法制粒軟材黏性的表征方法

2、。方法：本文通過考察軟材黏性和顆粒得率的相關性，得到濕法制粒過程中軟材黏性的“適宜區(qū)域”。并繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關性三維圖，通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較軟材的品質。結果：通過對六種中藥提取物“適宜性區(qū)域”的比較，得到川芎提取物的“適宜性區(qū)域”最大。結論：可以用“適宜性區(qū)域”大小來評價中藥提取物的軟材品質，進而評價該提取物對濕法制粒的適宜性。關鍵詞：濕法制粒；軟材；黏性；三維圖；適宜性濕法制粒是在藥物粉末中加入粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結作用使粉末聚集在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面濕潤，其表面改質較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)

3、點，在醫(yī)藥工業(yè)中應用最為廣泛。軟材的制備是濕法制粒的關鍵工序，關系到所制顆粒的質量、得率和后續(xù)劑型的制備。軟材的黏性過小，整粒時因顆粒松散，會篩除大量細粉，導致顆粒得率低。而軟材黏性過大，過篩整粒時因物料粘連在篩網(wǎng)下表面，同樣也會導致得率低。由此可以看出，軟材的黏性與顆粒得率有直接關系，只有當軟材的黏性在某一特定范圍內的時候，顆粒的得率才會達到較高的水平。生產(chǎn)中對于軟材品質的評價目前仍多憑手感來確定，一般以手握緊能成團，而用手指輕壓團塊即散裂為宜。這種評價方法客觀性差，不易形成數(shù)字化標準的評價體系，從而無法建立統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝標準。本文嘗試著用直接剪切實驗所測得的剪應力來表征軟材黏性，將軟材黏性

4、數(shù)字化，通過建立軟材黏性與顆粒得率的相關性，找到高得率的黏度“適宜區(qū)域”。繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關性三維圖，將黏度值三維曲面投影在底面潤濕劑用量-乙醇濃度二維平面圖上，找到黏度“適宜區(qū)域”所對應的潤濕劑乙醇濃度和用量?！斑m宜區(qū)域”的投影面積越大，說明制備合適軟材過程中所用潤濕劑的濃度和用量范圍越寬泛的，越容易掌握。因此可以通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較中藥提取物濕法制粒的適宜性。本文選擇三種容易吸濕的中藥提取物：麥冬多糖干燥粉、雙黃連浸膏粉、健腰密骨提取物；兩種不易吸濕的中藥提取物：豬苓多糖干燥粉和黃芪多糖干燥粉；一種吸濕程度介于二者之間的中藥提取物：川芎提取物

5、浸膏粉，作為研究對象研究其對濕法制粒的適宜性。1 實驗儀器與試藥ZJ型應變控制式直剪儀（南京土壤儀器廠有限公司）黃芪多糖、豬苓多糖、麥冬多糖干燥粉、川芎提取物（均為本實驗室自制）；雙黃連提取物（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院提供，按藥典方法制得, 過80目篩），健腰密骨提取物（上海秀龍中藥有限公司，生產(chǎn)批號：070801，過80目篩）。2 實驗方法2.1 軟材黏性的表征及軟材黏性與顆粒得率的相關性研究 軟材的制備取各中藥提取物粉末(16g)與MCC-101(24g)混合，得到載藥量40%的混合物料。每種中藥提取物制備混合物料6份，以50%乙醇為潤濕劑，潤濕劑用量由低到高分為5個量，如1ml、2ml

6、、3ml、4ml、5ml,在每份物料中加入1個量的潤濕劑制備軟材，最終得到1份混合物料和編號為1、2、3、4、5的五種軟材，共計六個樣品。 軟材黏性表征使用ZJ型應變控制式直剪儀，選取400Kpa加固力作用5分鐘的預壓方式，在50kpa垂直壓力下對這六個樣品進行直接剪切試驗，測量剪應力。平行操作三次，求得平均值作為軟材的黏度值。 顆粒得率的測定同時制備相同軟材，過14目篩手工制粒，50oC干燥后過1號篩和4號篩整粒，計算得率。顆粒得率=（顆粒質量/混合物料質量）*100%將黏度值和對應的顆粒得率列表綜合比較，得到軟材黏性和顆粒得率之間的關系。2.2 軟材黏性與潤濕劑濃度和用量的相關性研究 軟材

7、的制備每種中藥提取物制備混合物料26份（制備方法見）。分別以50%、60%、70%、80%、90%乙醇為潤濕劑，每種潤濕劑用量分為5個量制備軟材。最終每種提取物得到一份物料混合物和25份軟材，共計26個樣品。用所述黏性測定方法測定各樣品的黏度值。 黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關性三維圖的繪制將每種提取物的26個樣品黏度值與潤濕劑乙醇含量和潤濕劑用量建立矩陣，利用origin繪圖軟件繪制三維圖。從而的到三者之間的相關性。3 實驗結果3.1軟材黏性與顆粒得率的相關性表格 1黃芪多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01820222430黏度值313842484037顆粒得率062.2%66.

8、6%72.1%61.0%40.4%表格 2豬苓多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01214182225黏度值253335383838顆粒得率021.1%47.1%58.0%63.4%53.8%表格 3麥冬多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值244449525460顆粒得率068.9%75.7%75.2%72.1%68.6%表格 4川芎提取物軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01214182225黏度值243850526165顆粒得率064.0%74.5%74.5%67.8%45.4%表格 5健腰密骨粉軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值364244455

9、463顆粒得率063.2%68.0%70.9%72.0%50.2%表格 5雙黃連軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值273344475663顆粒得率048.5%66.8%69.6%66.0%47.0%由上述表格可以看出，無論乙醇濃度和用量為多少，當軟材黏度值在40至60之間時，顆粒的得率基本可以保持在65%以上；而當軟材黏度值在45至55之間時，顆粒的得率基本可以保持在70%以上。本文稱黏度值在40至60之間的區(qū)域為“適宜區(qū)域”。3.2 軟材黏性與潤濕劑濃度和用量的相關性下列三維圖中以底面(X,Y)為平面坐標系，X軸為潤濕劑用量（ml），Y軸為乙醇濃度，Z軸為軟材黏度值。二維圖

10、為三維圖在底面，即(X,Y) 平面坐標系上的投影。彩色條帶為黏度值等高線，其中果皮綠色代表黏度值40至45，草綠色代表黏度值45至50，黃色代表黏度值50至55，橙色代表黏度值55至60。圖中用這四種顏色代表“適宜區(qū)域”。從平面圖上我們可以直接看到“適宜區(qū)域”的大小?！斑m宜區(qū)域”面積越大，說明該提取物越適合濕法制粒。黃芪多糖軟材黏性圖表圖表 1黃芪多糖軟材黏性三維圖圖表 2 黃芪多糖軟材黏性二維圖豬苓多糖軟材黏性圖表圖表 3 豬苓多糖軟材黏性三維圖圖表 4 豬苓多糖軟材黏性二維圖麥冬多糖軟材黏性圖表圖表 5 麥冬多糖軟材黏性三維圖圖表 6 麥冬多糖軟材黏性二維圖川芎提取物軟材黏性圖表圖表 7

11、川芎提取物軟材黏性三維圖圖表 8 川芎提取物軟材黏性二維圖雙黃連軟材黏性圖表圖表 9 雙黃連軟材黏性三維圖圖表 10 雙黃連軟材黏性二維圖某中藥復方提取物軟材黏性圖表圖表 11 某中藥復方提取物軟材黏性三維圖圖表 12 某中藥復方提取物軟材黏性二維圖由上面各二維圖可以直接看出“適宜區(qū)域”的大小。雖然麥冬多糖、某中藥復方提取物和雙黃連的適宜性區(qū)域面積較大，但是由于川芎提取物的X軸坐標范圍是0ml至25ml，而上述三種的X軸坐標范圍均為0至5，所以“適宜區(qū)域”的面積大小應為：川芎提取物麥冬多糖某中藥復方提取物雙黃連黃芪多糖豬苓多糖。即該處方條件下，川芎提取物最適于濕法制粒，豬苓多糖最不適于濕法制粒

12、。4 討論4.1 直接剪切試驗方法的描述定載荷直接剪切試驗法分為單面剪切法和雙面剪切法，單面剪切試驗法應用最多。剪切盒可以是圓形或方形。操作時，在上下剪切盒中填滿粉體試料，用加固壓力預壓，使粉體層空隙率為一定值，固定上部或下部剪切盒，在小于加密壓力的垂直載荷下，進行剪切，用應力環(huán)的形變程度來表征粉體層剪切破壞的剪應力。4.2 直接剪切過程是否能夠模擬軟材制備過程直接剪切試驗法所測得剪應力是在粉體受預壓力壓實后再經(jīng)過剪切得到的，而軟材制備的過程中物料始終是松散的，在這種松散的狀態(tài)下所產(chǎn)生的黏性是否可以用剪應力來表征？剪切過程中所受到的正壓力是否與軟材制備過程中的抓捏力所產(chǎn)生的效果一致？這些問題都

13、需要進一步實驗來驗證和完善。4.3 剪切實驗所測剪應力不具備實際表征意義，只具備比較意義直接剪切實驗中所測得的剪應力實際上是用應力環(huán)的形變程度來表征的，并不是實際剪應力的大小。所以該參數(shù)并不能代替黏性所產(chǎn)生的黏結力，只能用來相互之間比較大小。4.4 軟材制備過程中的一些問題雙黃連、麥冬多糖粉末都極易吸濕，加入少量潤濕劑就會達到較高的黏度。在軟材制備過程中，40g的混合物料分別加入1到5ml的潤濕劑，潤濕劑量比較小，較難混勻。所以制備好的軟材測其黏度時數(shù)值并不穩(wěn)定，需要經(jīng)過很多次實驗才能找到較穩(wěn)定的黏度值。制備好的軟材在黏度測量過程中需要預壓5分鐘，這個過程中潤濕劑可能會揮發(fā)掉一部分，也就是說最

14、終所測得黏性并不是最初想要測的軟材的黏性。這一點還需要通過實驗來校正其產(chǎn)生的誤差。The research of evaluation of the physical characters of the damp mass during wet granulationAbstract：Objective: To evaluate the damp mass preparation of Chinese herbs extracts. Methods: Through comparing between the damp mass viscidity and the granulation yield, the “viscidity fitting zone” can be found and the 3-dimension(3D)graphics about viscidity- wetting agent- C(EtOH) be drown. Results: The “viscidity fitting zone” of different extracts have the different undersurface projected