人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時也為審評機構(gòu)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則系對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本

2、指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品，其他臨床用途的骨水泥可結(jié)合使用情況參考本指導(dǎo)原則適用部分。二、注冊單元劃分該類產(chǎn)品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化鋯或者硫酸鋇顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對甲苯胺活化劑、對苯二酚阻聚劑等。丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體

3、的組分和配比不同，引起產(chǎn)品性能及工作特性差異，原則上將產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。三、注冊申報資料要求注冊申報資料在按照關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年16號）進(jìn)行提供的基礎(chǔ)上，還需包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：（一）綜述資料1.描述產(chǎn)品工作原理、作用機理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。 2.注冊申請人需明確骨水泥粉體和液體的主要成分及各自的含量（或比例）、粉體組分的形態(tài)、粒徑分布等；提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來源、雙方采購協(xié)

4、議、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等。注冊申請人需提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、相關(guān)臨床應(yīng)用史等支持資料。3.說明組成材料中是否含有藥品成分；若有，需提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、商品名稱、含量、作用、藥物在粉體中分散的方式。4.明確產(chǎn)品包裝規(guī)格，描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格，需說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。5.適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、使用方法、適用人群及禁忌癥信息。6.提供參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)

5、參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍等方面的對比情況。（二）研究資料1.產(chǎn)品理化性能研究建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)等進(jìn)行規(guī)定并表征，如不適用，須說明理由。表一 建議產(chǎn)品理化性能測試項目及相關(guān)測試方法項目測試方法混合和應(yīng)用混合液體和粉體組分YY0459，ASTM F451面團(tuán)時間YY0459，ASTM F451固化時間YY0459，ASTM F451黏度：面團(tuán)階段之前擠出面團(tuán)階段擠入YY0459，ASTM F451產(chǎn)品化學(xué)組成（成分）液體的成分和粉體的成分YY0459，ASTM F451成分：化

6、學(xué)分子式，結(jié)構(gòu)，添加劑等。液態(tài)-核磁共振、傅里葉紅外光譜法、高效液相色譜法/質(zhì)譜分析顯影劑熱重分析法/高溫分解法純度或微量元素電感耦合等離子體質(zhì)譜法、氣相色譜法/傅里葉紅外光譜法/質(zhì)譜分析、滴定法殘留的低分子量物質(zhì)氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠滲透色譜、液相核磁共振可瀝濾物（如低分子量分子）氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠滲透色譜分子量和聚合物結(jié)構(gòu)黏均分子量黏度測量（例如，溶液）數(shù)均分子量Mn，重均分子量Mw凝膠滲透色譜（帶有以聚苯乙烯為標(biāo)準(zhǔn)材料的折射率檢測器）接枝，線性或共聚溶解度、溶脹、液相核磁共振結(jié)晶度（%）（若適用）X射線衍射法、差示掃描量熱法結(jié)晶溫度（若適用）差示掃描量熱法、動態(tài)機

7、械分析玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）（若適用）差示掃描量熱法、動態(tài)機械分析物理性能粉體的形態(tài)，粒徑分布以及聚合物和顯影劑的分散方式用光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡的對粉體和固化骨水泥進(jìn)行檢測孔隙率表征用超聲波掃描顯微鏡檢測塊狀水泥（如激光掃描聲學(xué)顯微鏡、C模式超聲波掃描顯微鏡）和連續(xù)切片的固化骨水泥固化過程中的尺寸變化（收縮率）體積測量吸水率%（溶脹）飽和度測試液體吸收和聚合可能導(dǎo)致的材料老化見表二相關(guān)力學(xué)性能測試組分的穩(wěn)定性人工老化處理后的單體黏度的變化YY0459，ASTM F451過氧化苯甲酰含量的變化滴定法、傅里葉紅外光譜法、氣相色譜法熱性能最高聚合溫度YY0459，ASTM F4512.丙烯酸樹脂骨水

8、泥的工作特性曲線研究骨水泥粉體與液體按比例混合時會發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化，經(jīng)歷混合期、等待期、面團(tuán)期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時的操作時機，申請人在產(chǎn)品開發(fā)時需參照YY 0459外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥標(biāo)準(zhǔn)的方法對骨水泥的工作特性曲線進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時間的性質(zhì)變化特征。3.丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評價注冊申請人在產(chǎn)品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢的圖，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)或試驗結(jié)果對照。依據(jù)有關(guān)殘留評價研究結(jié)果，

9、給出安全性風(fēng)險評估的合理性結(jié)論，以支持對殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評價。4.丙烯酸樹脂骨水泥的動靜態(tài)力學(xué)性能項目建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥力學(xué)性能進(jìn)行評價和測試，如不適用，須說明理由。表二 產(chǎn)品力學(xué)性能評價項目及相關(guān)測試標(biāo)準(zhǔn)力學(xué)性能推薦測試方法測試標(biāo)準(zhǔn)模量彎曲模量4點彎曲YY0459, ASTM F451抗壓模量單軸壓縮YY0459, ASTM F451抗張模量單軸拉伸ASTM D638循環(huán)疲勞特性單軸拉伸/壓縮或單軸拉伸/拉伸ASTM D6383或4點彎曲YY/T 1429斷裂韌度，KIC緊湊拉伸ASTM E399切口彎曲疲勞裂紋擴(kuò)展緊湊拉伸ASTM E647靜止強度彎曲強度4點彎曲YY

10、0459抗壓強度單軸壓縮YY0459, ASTM F451抗張強度單軸拉伸ASTM D638剪切強度單側(cè)剪切（面-面）ASTM D732黏彈性單軸壓縮蠕變ASTM D2990動態(tài)力學(xué)蠕變（進(jìn)一步評價可考慮進(jìn)行的力學(xué)實驗）動態(tài)機械分析5.丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評價研究作為長期植入體內(nèi)使用的材料，注冊申請人需要對丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進(jìn)行評價。建議根據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進(jìn)行評價，同時還需考慮并評估與血液接觸或單體/顆粒進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)等風(fēng)險。按照GB/T 16886.12的推薦，樣品制備時需考慮各組分、聚合時間、預(yù)期使用和浸提介質(zhì)。材料

11、需采用模擬臨床使用的方法、以接觸臨床部位時固化的狀態(tài)進(jìn)行樣品制備，以評價骨水泥在臨床使用中對病人和使用者的危害。6.對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊申請人還需準(zhǔn)備相關(guān)申報資料（包含但不限于如下方面）：（1）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料；（2）提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；（3）明確藥物的來源；（4）若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊申請人對藥物的質(zhì)量要求；（5）注冊申請人需在技術(shù)報告中提

12、供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；（6）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點的研究資料，重點關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；（7）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料；（8）提交藥物釋放速率的研究資料或文獻(xiàn)資料；（9）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果確定產(chǎn)品的貯存條件及有效期；（10）提供產(chǎn)品設(shè)計的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性；（11）結(jié)合含抗生素骨水泥釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑

13、菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的驗證報告；（12）結(jié)合全國及部分地區(qū)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告、中國人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率等。請說明藥物對細(xì)菌的敏感率在臨床治療時的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治療關(guān)節(jié)感染有效性的證據(jù)。7.滅菌/除菌工藝研究描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝方法和參數(shù)（環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、超濾除菌）和無菌保證水平（SAL），需充分考量滅菌方式對產(chǎn)品及聚合后骨水泥性能的影響并提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘

14、留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。8.產(chǎn)品有效期和包裝研究提供產(chǎn)品有效期和包裝的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。重點關(guān)注組分的穩(wěn)定性，如單體黏度變化，過氧化苯甲酰含量的變化，以及骨水泥力學(xué)性能表現(xiàn)。9.臨床前動物實驗對于產(chǎn)品作用機理、單體釋放行為或藥代動力學(xué)與同類已上市骨水泥顯著不同的產(chǎn)品，必要時，需開展動物試驗對產(chǎn)品進(jìn)行評價，建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進(jìn)行器械的性能評價。10.其他資料證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝（包括詳細(xì)配制過程描述，如適用），注明關(guān)鍵工序和特殊過

15、程，并說明其過程控制點。如適用，請明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料，依據(jù)有關(guān)殘留評價研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險評估的合理性結(jié)論。2.生產(chǎn)場地有多個研制、生產(chǎn)場地，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。（四）風(fēng)險分析資料 根據(jù)YY/T 0316醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，注冊申請人需對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)實施風(fēng)險管理。每一種可能的潛在危險（源），以及風(fēng)險發(fā)生的原因、危險（源）水平、采取的降低風(fēng)險的措施以及剩余危害可接受性評定。（五）產(chǎn)品檢驗報告注冊申請人需提供具

16、有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還需提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗型號產(chǎn)品需是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：1.理化性能：外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團(tuán)時間、凝固時間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量；2.對于所含藥品成分（抗生素

17、等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。對抗生素的含量、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能試驗進(jìn)行規(guī)定并檢測；3. X射線可見性；4.熱原；5.無菌。（七）臨床評價按照醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料，如通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價時，除醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求項目外，還需充分考慮本指導(dǎo)原則三、（二）研究資料中所列項目，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。進(jìn)口醫(yī)療器械還需提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊的

18、，還需滿足接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關(guān)要求。涉及臨床試驗的需納入使用骨水泥的髖關(guān)節(jié)病例或膝關(guān)節(jié)病例，各類型病例需分別具有統(tǒng)計學(xué)意義；臨床觀察時間不少于12個月；評價指標(biāo)需充分考量假體植入后的穩(wěn)定性。（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，此外需注意：1.明確骨水泥的各組分的比例；2.明確骨水泥的準(zhǔn)備事項及與其配合使用的攪拌和注射裝置的要求；3.需列出禁忌癥，如對產(chǎn)品原材料或成分有過敏史者禁用。相關(guān)抗生素過敏的提示（如適用）；4.警示信息及防范措施：在植入骨水泥過程中和剛完成植入之后，必須謹(jǐn)慎監(jiān)控血壓、脈搏和呼吸，這些生命體征如出現(xiàn)任何重大改