計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請(qǐng)指正。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)摘要：近年來通過CADD（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)）和VST（虛擬篩選）技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了很大的成功。扎那米韋的發(fā)現(xiàn)是成功應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的典范, 其開發(fā)的思路受到廣泛重視。CADD 在新藥研發(fā)中必將得到更廣泛的應(yīng)用, 以更好地推動(dòng)新藥研發(fā)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在未來社會(huì)也必將會(huì)有得到更為廣闊的發(fā)展空間，其對(duì)醫(yī)藥學(xué)的貢獻(xiàn)也會(huì)越來越大，使通過藥物使用來戰(zhàn)勝多項(xiàng)頑疾成為可能。關(guān)鍵字：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 研究 扎那米韋1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定義 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)( computer aide

2、d drug design，CADD)是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過模擬和計(jì)算藥物同受體間的關(guān)系來設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的方法，先導(dǎo)化合物的計(jì)算機(jī)模擬過程主要是針對(duì)于受體和配體間的相互作用。其中受體是指細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞膜上具備特殊功能的生物大分子1，通過結(jié)合外源藥物或者內(nèi)源激素而產(chǎn)生的特殊功能，間接導(dǎo)致的固有生理變化；配體是指能夠和受體進(jìn)行結(jié)合的活性物質(zhì)。配體與受體結(jié)合的相互作用表現(xiàn)為激動(dòng)劑和拮抗劑。  1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)基本原理 CADD方法大體可以分為基于配體小分子的藥物設(shè)計(jì)(1igandbased drug design，LBDD)和

3、基于靶點(diǎn)大分子的藥物設(shè)計(jì)(structurebased drug design。SBDD)兩大類。LBDD主要根據(jù)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與活性關(guān)系(SAR)的分析，建立定量構(gòu)效關(guān)系或藥效基團(tuán)模型，預(yù)測(cè)新化合物的活性；SBDD是根據(jù)受體生物大分子蛋白質(zhì)、核酸等的三維結(jié)構(gòu)，用理論計(jì)算和分子模擬方法建立小分子-受體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。預(yù)測(cè)小分子-受體的相互作用，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)與受體結(jié)合的新分子2。SBDD的核心是分子對(duì)接(molecular docking)技術(shù)。所謂分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過幾何匹配和能量匹配而相互識(shí)別的過程。分子對(duì)接方法從20世紀(jì)80年代到現(xiàn)在，逐漸發(fā)展成為較為完善的藥物

4、設(shè)計(jì)方法，而且成為藥物沒計(jì)中最為重要的方法之一3。虛擬篩選(virtual screening technique，VST)是分子對(duì)接方法的延伸和推廣，它覆蓋了CADD的大部分研究領(lǐng)域4-5。VST的目的是從幾十到上百萬個(gè)分子中，發(fā)現(xiàn)有潛在活性的化合物。集中目標(biāo)，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮短研究周期，節(jié)約研究成本。1.2 CADD在新藥研究中的現(xiàn)狀圖一圖一為近幾年計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的研究趨勢(shì)。近年來通過CADD和VST技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了很大的成功，不同的研究小組針對(duì)50個(gè)左右的靶點(diǎn)篩選得到數(shù)百個(gè)新結(jié)構(gòu)類型的先導(dǎo)化合物。我國的CADD研究起步較早，發(fā)展也較快，與國際研究處于同一水平，經(jīng)

5、過多年的發(fā)展逐漸形成了中國科學(xué)院上海藥物研究所、北京大學(xué)物理化學(xué)研究所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所等從事藥物設(shè)計(jì)與研究的核心單位，建設(shè)了一批以大規(guī)模虛擬篩選為核心的藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)并取得了可喜的成績，如北京大學(xué)徐筱杰教授6-7的研究小組經(jīng)過幾年的努力初步建立包含多個(gè)化合物的中草藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫和北京大學(xué)藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)兩個(gè)數(shù)據(jù)庫，并以NS3-NS4A為靶點(diǎn)進(jìn)行了虛擬篩選得到候選化合物并進(jìn)行酶活性測(cè)試試驗(yàn)取得了滿意結(jié)果。陳凱先院士8研究團(tuán)隊(duì)以核受體PPAR為靶點(diǎn)，進(jìn)行了糖尿病先導(dǎo)化合物的研究工作，從240萬個(gè)小分子化合物中進(jìn)行虛擬篩選，篩選出了150個(gè)化合物并進(jìn)行了體外驗(yàn)證試驗(yàn)，其成功率顯著高

6、于目前國際上文獻(xiàn)報(bào)道的先進(jìn)水平。2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法及應(yīng)用實(shí)例目前國內(nèi)外應(yīng)用SBDD 技術(shù)已經(jīng)取得了非常顯著的成績, 在該技術(shù)的輔助下, 許多藥物已成功上市, 近年來SBDD技術(shù)應(yīng)用成功的典型實(shí)例見表1。表1 SBDD技術(shù)應(yīng)用成功的典型實(shí)例藥物名稱疾病靶點(diǎn)藥物上市情況卡托普利9-11高血壓血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1981年FDA批準(zhǔn)上市多佐胺10-11青光眼碳酸酐酶II1994年FDA批準(zhǔn)上市沙奎那韋10,12艾滋病HIV-1蛋白酶1995年FDA批準(zhǔn)上市扎那米韋10,13流感神經(jīng)氨酸酶1999年FDA批準(zhǔn)上市甲磺酸伊馬替尼14慢性粒細(xì)胞白血病酪氨酸激酶2001年FDA批準(zhǔn)上市阿利吉侖10,15

7、高血壓腎素2007年FDA批準(zhǔn)上市尼羅替尼16慢性粒細(xì)胞白血病酪氨酸激酶2007年FDA批準(zhǔn)上市2.1.1神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋( zanamivir)的開發(fā) 流感是一種常見的病毒感染性疾病, 其傳染性強(qiáng), 傳播速度快,易發(fā)生大范圍流行。據(jù)統(tǒng)計(jì), 1976-2007年美國由于季節(jié)性流感的平均年死亡人數(shù)為23 607人。時(shí)至今日, 流感病毒依然猖獗, 開發(fā)抗流感藥物成為全世界藥物研發(fā)的重要課題17。圖二為近幾年扎那米韋的研究趨勢(shì)表。圖二扎那米韋的發(fā)現(xiàn)是成功應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的典范, 其開發(fā)的思路受到廣泛重視。首先, 研究人員以已知的NA抑制劑2-去氧-2, 3-去氫-N-乙?；窠?jīng)氨酸(

8、Neu5A c2en)為設(shè)計(jì)模板, 根據(jù)Neu5Ac2en中C4位OH 與NA活性位點(diǎn)的結(jié)合特征, 用氨基取代羥基得到2-去氧-2, 3-去氫-N-乙?；窠?jīng)氨酸衍生物( 4- am ino-4-deoxy-Neu5A c2en), 該化合物能與Glu119形成鹽橋, 因此與NA 具有更高的親和力; 在此基礎(chǔ)上, 用胍基取代氨基, 得到扎那米韋(圖三) , 扎那米韋的胍基能同時(shí)與G lu119和G lu227相互作用, 與NA 的親和力顯著增強(qiáng), Ki 達(dá)到2 *10- 10 m ol·L- 1 。實(shí)驗(yàn)證明, 扎那米韋能夠有效抑制A型和B型流感病毒, 于1999年8月由美國FDA 批

9、準(zhǔn)上市。圖三. 扎那米韋2.1.2 神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋( zanamivir)的主要治療疾病藥理作用：扎那米韋是流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。其對(duì)流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進(jìn)行的，具有高度特異性。慢結(jié)合是本品分子中胍基部分的作用，且對(duì)流感A型病毒有特異性，對(duì)B型病毒作用較弱。胍基能將A型病毒唾液酸活性部位的、呈結(jié)合狀態(tài)的水分子逐出而產(chǎn)生緊密結(jié)合，達(dá)到抑制效果。扎那米韋對(duì)A、B型多種病毒株均有極強(qiáng)活性。但對(duì)人單純皰疹A(yù)、B型病毒，帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均無作用。適應(yīng)癥：可用于成年病人及12歲以上的青少年病人，治療A型和B型流感病毒引起的流感

10、。不良反應(yīng)：可有過敏反應(yīng)發(fā)生。對(duì)輕中度支氣管哮喘的病人，可誘發(fā)支氣管痙攣。其他不良反應(yīng)有輕微頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈等，發(fā)生率低于2%。3  結(jié)論和展望 從計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的相關(guān)方法以及設(shè)計(jì)成果中我們可以看出這項(xiàng)技術(shù)發(fā)展到今天已經(jīng)相當(dāng)成熟， CADD為新藥研發(fā)開辟了新的天地, 我們不必盲目地合成大量的化合物, 做大量的生物活性測(cè)試, 既節(jié)省了原料和動(dòng)物,又節(jié)約了時(shí)間, 提高了研發(fā)效率。同時(shí), 我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到CADD 是新藥研發(fā)過程中的重要輔助方法之一, 它不是萬能的, 計(jì)算結(jié)果不能取代實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),藥物設(shè)計(jì)結(jié)果最終還需要實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證, 并借助實(shí)驗(yàn)結(jié)果來改進(jìn)和完善CADD方法

11、與策略。無論如何, CADD 為新藥研發(fā)提供了一種新的思維模式, 并滲透到新藥研發(fā)的各個(gè)階段, 其可行性很強(qiáng)17。隨著化學(xué)計(jì)算理論方法的不斷完善以及CADD計(jì)算軟件的不斷改進(jìn), CADD 在新藥研發(fā)中必將得到更廣泛的應(yīng)用, 以更好地推動(dòng)新藥研發(fā)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在未來社會(huì)也必將會(huì)有得到更為廣闊的發(fā)展空間，其對(duì)醫(yī)藥學(xué)的貢獻(xiàn)也會(huì)越來越大，使通過藥物使用來戰(zhàn)勝多項(xiàng)頑疾成為可能。4 參考文獻(xiàn) 1許軍，李偉  藥物化學(xué)選論M武漢：華中科技大學(xué)出版社， 2012，10 2李洪林，沈建華，羅小民，等虛擬篩選與新藥發(fā)現(xiàn)J生命科學(xué)，2005，17(2)：1251313朱偉

12、，陳可冀，徐筱杰計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域巾的應(yīng)用前景|J1巾國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27(3)：2632664葛月賓，王麗君，廖矛川計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用J科技創(chuàng)業(yè)月刊，2008，12：190-1915鄭彥，呂莉計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在藥物合成中的應(yīng)用J齊魯藥事，2008，27(10)：614-616 6侯延軍，喬學(xué)斌，徐筱杰，等中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的開發(fā)和研究J化學(xué)學(xué)報(bào)，2001；59(10)：17881792 7喬學(xué)斌，侯延軍，余慧東，等.基于網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)藥信息系統(tǒng)的開發(fā)和研究J物理化學(xué)學(xué)報(bào)，2002，18(5)：3943988陳凱先，蔣華良，羅小民，等后基因時(shí)代的藥物發(fā)現(xiàn)

13、：趨勢(shì)和實(shí)踐J中國天然藥物，2004，2(5)：257-2609 ONDETT IM A, RU B IN B, CUSHMAN DW. Design of sp specificInh ib itors of ang iotens in-converting enzyme: new class of orallyactive antihyperten sive agents J. Science, 1977, 196 ( 4288 ):441-444.10 TALELE T T, KHEDKAR S A, R IGBY A C. Successful app licationsof comp

14、uter aided drug discovery: moving d rugs from concept to the clinicJ. Curr Top Med Chen, 2010, 10( 1) : 127-147.11 GREER J, ERICKSON JW, BALDW IN J J , et al. Applicationof the three-dim en sional structures of protein target molecules instructure-based d rug design J . J Med Chen,1994,37 ( 8 ):1035

15、-1054.12 DE CLERCQ E. The history of an tiretrovirals key discoveries overthe past 25 years J . Rev Med Virol , 2009, 19 ( 5 ): 287-299.13 VON ITZSTE IN M. The war against influenza discovery and developmen t of sialidase inhibitors J . Na t Rev D rug Discov,2007, 6 ( 12) : 967-974.14 WOOLFREY J R,

16、WESTON G S. The use of computational methodsin the discovery and design of kinase inhibitorsJ . Curr Pharm Des, 2002, 8( 17) : 1527-1545.15 WOOD J M, MAIBAUM J, RAHUEL J, et al. Structure-based design of a lisk iren, a novel orally effective ren in inhibitor J.B iochem Biophys Res Commun, 2003, 308 ( 4) : 698-705.16 COW AN-JACOB S W, FENDR ICH G, FLOERSHE IMER A, et