藥物基因組學(xué)

1、（一）概念（一）概念藥物基因組學(xué)（藥物基因組學(xué)（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研）是研究遺傳變異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的一門學(xué)究遺傳變異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的一門學(xué)科，以提高藥物的療效與安全性為目標(biāo)科，以提高藥物的療效與安全性為目標(biāo)第一節(jié)概述第一節(jié)概述藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容：1.研究藥物代謝相關(guān)基因在群體和個(gè)體中的遺傳變異對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。2.研究藥物靶分子基因在群體和個(gè)體中的遺傳差異對(duì)藥效學(xué)的影響。3.發(fā)展合理的基因分型方法用以指導(dǎo)個(gè)體化合理用藥，保證獲得最大的療效和最小的毒副作用。 藥物不良反應(yīng)（藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactionadve

2、rse drug reaction，ADRADR）：在正常）：在正常治療藥物用量和正常用法下出現(xiàn)的有害的、與用藥目治療藥物用量和正常用法下出現(xiàn)的有害的、與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。（二）藥物效應(yīng)的個(gè)體多樣性（二）藥物效應(yīng)的個(gè)體多樣性個(gè)體差異（個(gè)體差異（individual variabilityindividual variability）指不同個(gè)體）指不同個(gè)體對(duì)同一藥物同一劑量的反應(yīng)存在量與質(zhì)的差對(duì)同一藥物同一劑量的反應(yīng)存在量與質(zhì)的差別別遺傳因素：遺傳因素：來(lái)自機(jī)體本身的信息，個(gè)體遺傳背景的差來(lái)自機(jī)體本身的信息，個(gè)體遺傳背景的差異，包括與藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效異，包括與藥物代謝動(dòng)力學(xué)

3、和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因的組成、結(jié)構(gòu)和應(yīng)動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因的組成、結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)功能狀態(tài)非遺傳因素：非遺傳因素：藥物學(xué)因素，藥物相互作用，個(gè)體的生理藥物學(xué)因素，藥物相互作用，個(gè)體的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)，患者的年齡、性別、狀態(tài)、心理狀態(tài)，患者的年齡、性別、生活環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)因素等生活環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)因素等藥物效應(yīng)個(gè)體差異的主要原因藥物效應(yīng)個(gè)體差異的主要原因遺傳因素遺傳因素非遺傳因素非遺傳因素 藥物基因組學(xué)關(guān)注個(gè)體和群體之間的藥物基因組學(xué)關(guān)注個(gè)體和群體之間的遺傳多態(tài)性，其研究重點(diǎn)在于闡明個(gè)遺傳多態(tài)性，其研究重點(diǎn)在于闡明個(gè)體對(duì)藥物不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，實(shí)體對(duì)藥物不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療。現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療

4、。二、單核苷酸多態(tài)性二、單核苷酸多態(tài)性（一）單核苷酸多態(tài)性（一）單核苷酸多態(tài)性 （single single nucleotide polymorphism, nucleotide polymorphism, SNPSNP），），也叫單堿基多態(tài)性，是指不同個(gè)體也叫單堿基多態(tài)性，是指不同個(gè)體基因組基因組DNADNA序列上單堿基的差異。序列上單堿基的差異。包括單堿基的轉(zhuǎn)換，顛換，插入，包括單堿基的轉(zhuǎn)換，顛換，插入，缺失等形式缺失等形式p等位位點(diǎn)（等位位點(diǎn)（alleleallele）：同）：同一位置上的每個(gè)堿基類型一位置上的每個(gè)堿基類型p一個(gè)人所擁有的一對(duì)等位一個(gè)人所擁有的一對(duì)等位位點(diǎn)的類型被稱為基

5、因型位點(diǎn)的類型被稱為基因型（genotypegenotype）p鑒定一個(gè)人的基因型，被鑒定一個(gè)人的基因型，被稱為基因分型稱為基因分型（genotypinggenotyping）檢測(cè)檢測(cè)SNPSNP的技術(shù)的技術(shù)PCR-RFLPPCR-RFLP（限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法）（限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法）AS-PCR AS-PCR （等位基因特異性（等位基因特異性PCRPCR）TaqManTaqMan探針?lè)椒ㄌ结樂(lè)椒ɑ蛐酒ɑ蛐酒℅enechipsGenechips）質(zhì)譜芯片（質(zhì)譜芯片（MassArrayMassArray）應(yīng)用應(yīng)用1. 1.確定基因多態(tài)性和疾病的關(guān)系確定基因多態(tài)性和疾病的關(guān)系2. 2

6、.解釋個(gè)體間的表型差異對(duì)疾病的易感程度解釋個(gè)體間的表型差異對(duì)疾病的易感程度3. 3.對(duì)未來(lái)疾病做出診斷對(duì)未來(lái)疾病做出診斷4. 4.研究不同基因型個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異，研究不同基因型個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異，指導(dǎo)藥物開發(fā)及臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)及臨床合理用藥5. 5.個(gè)體間個(gè)體間SNPSNP千差萬(wàn)別，通過(guò)千差萬(wàn)別，通過(guò)SNPSNP檢測(cè)等技檢測(cè)等技術(shù)進(jìn)行法醫(yī)鑒定及個(gè)體識(shí)別術(shù)進(jìn)行法醫(yī)鑒定及個(gè)體識(shí)別三、國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃三、國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃（HapMapHapMap計(jì)劃）計(jì)劃） 目標(biāo)是以目標(biāo)是以SNPSNP為標(biāo)志，構(gòu)建為標(biāo)志，構(gòu)建人類人類DNADNA序列序列中多肽位點(diǎn)的中多肽位點(diǎn)的常見

7、模式，即常見模式，即單體型圖單體型圖（HapMapHapMap），），以及特異識(shí)別以及特異識(shí)別這些單體型的這些單體型的標(biāo)簽標(biāo)簽SNPSNP單體型單體型（haplotypehaplotype）：是指位于染色體上傾）：是指位于染色體上傾向于整體遺傳的一組緊密連鎖的遺傳標(biāo)記向于整體遺傳的一組緊密連鎖的遺傳標(biāo)記物。物。一個(gè)染色體區(qū)域可以有很多一個(gè)染色體區(qū)域可以有很多SNPSNP位點(diǎn)，但在位點(diǎn)，但在每一單體型中總有幾個(gè)每一單體型中總有幾個(gè)SNPSNP對(duì)于檢測(cè)這一單對(duì)于檢測(cè)這一單體型是必需的，這種體型是必需的，這種SNPSNP被稱為被稱為標(biāo)簽標(biāo)簽SNPSNP（haplotype tag SNP, hapl

8、otype tag SNP, htSNPhtSNP）HapMapHapMap計(jì)劃計(jì)劃 是由多個(gè)國(guó)家（加拿大、中國(guó)、日本、是由多個(gè)國(guó)家（加拿大、中國(guó)、日本、尼日利亞、英國(guó)和美國(guó)）聯(lián)合進(jìn)行的項(xiàng)目。這一尼日利亞、英國(guó)和美國(guó)）聯(lián)合進(jìn)行的項(xiàng)目。這一計(jì)劃的計(jì)劃的目的目的在于建立一個(gè)免費(fèi)向公眾開放關(guān)于人在于建立一個(gè)免費(fèi)向公眾開放關(guān)于人類疾?。凹膊?duì)藥物反應(yīng)）相關(guān)基因的數(shù)據(jù)庫(kù)。類疾病（及疾病對(duì)藥物反應(yīng)）相關(guān)基因的數(shù)據(jù)庫(kù)。利用利用HapMapHapMap數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員通過(guò)比較不同個(gè)體數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員通過(guò)比較不同個(gè)體的基因組序列來(lái)確定染色體上共有的變異區(qū)域。的基因組序列來(lái)確定染色體上共有的變異區(qū)域。有助于發(fā)現(xiàn)

9、與人類健康、疾病以及對(duì)藥物和環(huán)境有助于發(fā)現(xiàn)與人類健康、疾病以及對(duì)藥物和環(huán)境因子的個(gè)體反應(yīng)差異相關(guān)的基因。因子的個(gè)體反應(yīng)差異相關(guān)的基因。一方面描述了個(gè)體差異位點(diǎn)的分布；一方面描述了個(gè)體差異位點(diǎn)的分布；另一方面構(gòu)建了以人群中遺傳差異的傳遞模式另一方面構(gòu)建了以人群中遺傳差異的傳遞模式為主要內(nèi)容的圖譜，使研究人員可以根據(jù)這一為主要內(nèi)容的圖譜，使研究人員可以根據(jù)這一巨大的遺傳圖譜和所揭示的人類群體的分子遺巨大的遺傳圖譜和所揭示的人類群體的分子遺傳機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)答個(gè)體差異和復(fù)雜性疾傳機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)答個(gè)體差異和復(fù)雜性疾病相關(guān)易感基因確定研究方案和選擇需要進(jìn)行病相關(guān)易感基因確定研究方案和選擇需要進(jìn)行分

10、析的分析的htSNPhtSNP。四、藥物基因組學(xué)的研究方法四、藥物基因組學(xué)的研究方法篩選和鑒定與疾病或藥物應(yīng)答表型相關(guān)的遺傳標(biāo)記物篩選和鑒定與疾病或藥物應(yīng)答表型相關(guān)的遺傳標(biāo)記物是藥物基因組學(xué)研究的核心內(nèi)容。是藥物基因組學(xué)研究的核心內(nèi)容。候選基因分析候選基因分析全基因組關(guān)聯(lián)分析全基因組關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)分析：通過(guò)比較和分析病例與對(duì)照個(gè)體遺傳標(biāo)記出現(xiàn)的：通過(guò)比較和分析病例與對(duì)照個(gè)體遺傳標(biāo)記出現(xiàn)的頻率確定關(guān)聯(lián)度。頻率確定關(guān)聯(lián)度。第二節(jié)第二節(jié) 藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療一、遺傳變異與藥物應(yīng)答一、遺傳變異與藥物應(yīng)答（一）基因多態(tài)性與藥物代謝（一）基因多態(tài)性與藥物代謝 藥物的代謝反應(yīng)有

11、多種類型： I相代謝：氧化、還原和水解 II相代謝：結(jié)合反應(yīng) 代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式，肝臟富含藥物代謝酶，代謝酶編碼基因的多態(tài)性是產(chǎn)生藥物代謝多樣性的基礎(chǔ)。（二）基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)靶分子二）基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)靶分子 藥物需要與機(jī)體中的靶分子結(jié)合才能引發(fā)藥物效應(yīng)：藥物需要與機(jī)體中的靶分子結(jié)合才能引發(fā)藥物效應(yīng)：如受體、信號(hào)分子、細(xì)胞因子等如受體、信號(hào)分子、細(xì)胞因子等 大多數(shù)受體本質(zhì)為蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是相應(yīng)基因的表大多數(shù)受體本質(zhì)為蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是相應(yīng)基因的表達(dá)產(chǎn)物。達(dá)產(chǎn)物。 受體的結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因在序列上成遺傳多態(tài)性。受體的結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因在序列上成遺傳多態(tài)性。 EGFR為酪

12、氨酸激酶受體家族成員之一。為酪氨酸激酶受體家族成員之一。轉(zhuǎn)錄組（轉(zhuǎn)錄組（transcriptometranscriptome）和）和轉(zhuǎn)錄組學(xué)（轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomicstranscriptomics） 轉(zhuǎn)錄組廣義上是指在某一生理?xiàng)l件下，一種細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄組廣義上是指在某一生理?xiàng)l件下，一種細(xì)胞、組織、器官或生物體所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有組織、器官或生物體所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有RNARNA的的總和，包括總和，包括mRNAmRNA和非編碼和非編碼RNARNA。狹義上是指一。狹義上是指一個(gè)活細(xì)胞所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有個(gè)活細(xì)胞所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有mRNAmRNA，即從基因，即從基因組組DNADNA轉(zhuǎn)錄的基因總

13、和，也稱為表達(dá)譜。轉(zhuǎn)錄的基因總和，也稱為表達(dá)譜。 轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在基因組學(xué)后新興的一門學(xué)科，是一轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在基因組學(xué)后新興的一門學(xué)科，是一門在整體水平上研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)門在整體水平上研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科。錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科。蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)組（proteomeproteome）和蛋白質(zhì)組學(xué)）和蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomicsproteomics） 蛋白質(zhì)組是指一個(gè)基因組、一個(gè)細(xì)胞、一個(gè)有機(jī)蛋白質(zhì)組是指一個(gè)基因組、一個(gè)細(xì)胞、一個(gè)有機(jī)體或某一特定的組織類型所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。體或某一特定的組織類型所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。 蛋白質(zhì)組學(xué)是指研究蛋白質(zhì)組的科學(xué)，是采用大蛋白質(zhì)組學(xué)是指研究蛋白質(zhì)組的科學(xué)，是采用大規(guī)模、高通量、高效率的技術(shù)手段研究蛋白質(zhì)的規(guī)模、高通量、高效率的技術(shù)手段研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的組成、表達(dá)水平、翻譯后的特征，包括蛋白質(zhì)的組成、表達(dá)水