第九章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-2013

1、第八章第八章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- 概述概述- 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- 酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- 其他細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)其他細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制細(xì)細(xì)胞胞通通訊訊 信號(hào)分子信號(hào)分子 合成、運(yùn)輸合成、運(yùn)輸 細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 配體配體 膜內(nèi)膜內(nèi)受體受體離子通道耦聯(lián)離子通道耦聯(lián)G蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián)與酶耦聯(lián)與酶耦聯(lián) G蛋白蛋白耦聯(lián)耦聯(lián) cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路與酶連接與酶連接的受體的受體 受體

2、酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 受體耦聯(lián)的酪氨酸激酶受體耦聯(lián)的酪氨酸激酶 受體絲受體絲/蘇激酶蘇激酶 受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶 受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶 由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 受體受體膜上膜上受體受體信信號(hào)號(hào)通通路路 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 細(xì)胞通訊的概念：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過細(xì)胞通訊的概念：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)介質(zhì) 傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。 細(xì)胞通訊的作用：細(xì)胞通訊的作用： 多細(xì)胞生物的組織發(fā)生與形態(tài)建成多細(xì)胞生物的組織發(fā)生與形態(tài)建成 協(xié)調(diào)多細(xì)胞生物細(xì)胞間的功能協(xié)調(diào)多細(xì)胞生物細(xì)胞間的功能 控制細(xì)胞的生長(zhǎng)

3、和分裂控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂 組織發(fā)生與形態(tài)建成組織發(fā)生與形態(tài)建成 一一 細(xì)胞通訊（細(xì)胞通訊（cell communication）細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) - 細(xì)胞必須接受合適的環(huán)境信號(hào)才能生存細(xì)胞必須接受合適的環(huán)境信號(hào)才能生存 - 細(xì)胞必須對(duì)信號(hào)作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)細(xì)胞必須對(duì)信號(hào)作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)1. 細(xì)胞通訊的方式：細(xì)胞通訊的方式： 分泌化學(xué)信號(hào)分泌化學(xué)信號(hào) 細(xì)胞間的直接接觸或分子作用細(xì)胞間的直接接觸或分子作用 (膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊) 動(dòng)物細(xì)胞的間隙連接和植物細(xì)胞的胞間連絲動(dòng)物細(xì)胞的間隙連接和植物細(xì)胞的胞間連絲連接子連接子：中央為直徑：中央為直徑1.5nm的親水性孔道，的親水性

4、孔道，允許小分子如允許小分子如Ca2+、cAMP通過。通過。作用：協(xié)同相鄰細(xì)胞作用：協(xié)同相鄰細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)，對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)，如可興奮細(xì)胞的電耦如可興奮細(xì)胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象聯(lián)現(xiàn)象(電緊張突觸電緊張突觸)。細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接 膜表面分子膜表面分子 接觸通訊接觸通訊即細(xì)胞識(shí)別，如：精子和卵子之間的即細(xì)胞識(shí)別，如：精子和卵子之間的識(shí)別，識(shí)別，T與與B淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。 化學(xué)通訊化學(xué)通訊細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為功能，可分為4類。類。細(xì)胞間分泌化學(xué)

5、信號(hào)進(jìn)行通訊的方式細(xì)胞間分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊的方式: :內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrine） 自分泌（自分泌（autocrine） 化學(xué)突觸（化學(xué)突觸（chemical synapse）內(nèi)分泌內(nèi)分泌：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：低濃度（低濃度（10-8-10-12M ），），全身性，全身性，長(zhǎng)時(shí)效。長(zhǎng)時(shí)效。旁分泌旁分泌：信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。：信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：包括：各類細(xì)胞因子；各類細(xì)胞因子；氣體信號(hào)分子。氣體信號(hào)分子?；瘜W(xué)突觸化學(xué)突觸：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)

6、突觸作用于靶細(xì)胞。：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于靶細(xì)胞。自分泌自分泌：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。胞，常見于癌變細(xì)胞。細(xì)胞間分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊的方式細(xì)胞間分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊的方式:二、細(xì)胞的信號(hào)分子與受體二、細(xì)胞的信號(hào)分子與受體 1. 1. 信號(hào)分子（信號(hào)分子（signal moleculesignal molecule） 親脂性信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子: : 如甲狀腺素和甾體激素如甲狀腺素和甾體激素 親水性信號(hào)分子親水性信號(hào)分子: : 如神經(jīng)遞質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì), ,生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 氣體性信號(hào)分子氣體性信號(hào)分子(NO, CO)(NO, CO

7、) 2. 受體受體(Receptor) - 能識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體能識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體(信號(hào)分子信號(hào)分子)的大分子的大分子 - 與配體結(jié)合后與配體結(jié)合后, 通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn) 換為胞內(nèi)物理或化學(xué)信號(hào)并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)換為胞內(nèi)物理或化學(xué)信號(hào)并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng) - 受體多為糖蛋白受體多為糖蛋白 - 功能功能: (1)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性或功能改變細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性或功能改變 (2) 影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá) - 功能結(jié)構(gòu)域功能結(jié)構(gòu)域: (1)結(jié)合配體功能域結(jié)合配體功能域 (2)效應(yīng)功能域效應(yīng)功能域 存在部位：存在部位： (1)細(xì)胞表

8、面細(xì)胞表面 (2)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞表面受體（細(xì)胞表面受體（Cell Surface Receptor） 介導(dǎo)親水性信號(hào)分子的信息傳遞，可分為：介導(dǎo)親水性信號(hào)分子的信息傳遞，可分為： 離子通道耦連受體離子通道耦連受體 G蛋白耦連受體蛋白耦連受體 酶連受體酶連受體 第一類存在于可興奮細(xì)胞，后兩類存在于大多數(shù)第一類存在于可興奮細(xì)胞，后兩類存在于大多數(shù)細(xì)胞。細(xì)胞。離子通道偶聯(lián)受體離子通道偶聯(lián)受體 特點(diǎn)：特點(diǎn)：- 受體受體/ /離子通道復(fù)合體，四次離子通道復(fù)合體，四次/ /六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白- 受體本身為離子通道，即配體門通道受體本身為離子通道，即配體門通道- - 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟跨膜信

9、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟- 主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞號(hào)傳遞- 有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性分為：分為： 陽離子通道，如乙酰膽堿受體陽離子通道，如乙酰膽堿受體 陰離子通道，如陰離子通道，如氨基丁酸受體氨基丁酸受體 G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：類型：多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因多種

10、神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子受體子受體 味覺、視覺和嗅覺感受器。味覺、視覺和嗅覺感受器。相關(guān)信號(hào)途徑：相關(guān)信號(hào)途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。途徑、磷脂酰肌醇途徑。細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體甾體類激素甾體類激素 甲狀腺素甲狀腺素 氣體分子氣體分子 的受體的受體第一信使：水溶性信號(hào)分子（如神經(jīng)遞第一信使：水溶性信號(hào)分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信質(zhì)）不能穿過靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，稱第一信使。號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，稱第一信使。第二信使（第二信使（second messenger） 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的第二已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的第二信使有信使有: cAMP, Ca2+, cGM

11、P, IP3, DG等等獲獲1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)分子開關(guān)（分子開關(guān)（molecular switches） 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的激活調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的激活/失活機(jī)制的蛋白失活機(jī)制的蛋白 細(xì)胞內(nèi)的分子開關(guān)蛋白分為兩類細(xì)胞內(nèi)的分子開關(guān)蛋白分為兩類: 1.活性由蛋白磷酸化活性由蛋白磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)去磷酸化調(diào)節(jié) 2.活性由結(jié)合活性由結(jié)合GTP/GDP調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) 蛋白激酶蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，將是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，將 ATP 的的 磷酸基磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪類，其中了解

12、較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。三、三、 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特性1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白 細(xì)胞特異性受體識(shí)別信號(hào)分子細(xì)胞特異性受體識(shí)別信號(hào)分子 信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號(hào)級(jí)聯(lián)放大信號(hào)級(jí)聯(lián)放大 細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng) 受體脫敏或下調(diào)受體脫敏或下調(diào), 細(xì)胞反應(yīng)終止或降低細(xì)胞反應(yīng)終止或降低 信號(hào)蛋白之間通過蛋白質(zhì)模式結(jié)構(gòu)域的特異性介導(dǎo)信號(hào)蛋白之間通過蛋白質(zhì)模式結(jié)構(gòu)域的特異性介導(dǎo)2。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用，。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白

13、的相互作用，由蛋白質(zhì)模式結(jié)合域特異性介導(dǎo)由蛋白質(zhì)模式結(jié)合域特異性介導(dǎo)3. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性 特異性特異性 放大作用放大作用 網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 整合作用整合作用 第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞1細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體超家族細(xì)胞內(nèi)受體超家族: 依賴依賴激素激素激活的基因激活的基因調(diào)控蛋白調(diào)控蛋白. 配體配體(通過核孔進(jìn)入細(xì)胞核通過核孔進(jìn)入細(xì)胞核)類固醇激素類固醇激素視黃酸視黃酸維生素維生素D甲狀腺素甲狀腺素細(xì)胞核內(nèi)受體細(xì)胞核內(nèi)受體:胞內(nèi)受體一般有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞內(nèi)

14、受體一般有三個(gè)結(jié)構(gòu)域： C端的激素結(jié)合位點(diǎn)端的激素結(jié)合位點(diǎn) 中部富含中部富含Cys，具有鋅指結(jié)構(gòu)的，具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或或Hsp90 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn) N 端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域 第三節(jié)第三節(jié)G G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(GPCR) 配體配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用需要通過受體復(fù)合物與靶蛋白的作用需要通過與與G蛋白的藕聯(lián)蛋白的藕聯(lián), 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使, 將胞外將胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi)信號(hào)傳遞到胞內(nèi).G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程包括蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程包括(1)配體與受體結(jié)合配體與受體結(jié)合(2)

15、受體活化受體活化G蛋白蛋白(3)G蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子(4)效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布(5)細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì)細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì) 胞的代謝過程及基因表達(dá)等功能胞的代謝過程及基因表達(dá)等功能 一一 G蛋白耦連受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白耦連受體的結(jié)構(gòu)與激活 G-蛋白蛋白: 三聚體的三聚體的GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白, 位于胞漿內(nèi)位于胞漿內(nèi) G-蛋白的組成蛋白的組成: 一般由三個(gè)亞基組成一般由三個(gè)亞基組成, 分別叫分別叫、 - 和和以異二聚體存在以異二聚體存在 - 亞基具有亞基具

16、有GTPase活性活性 - 分子量分子量: 80-100KD亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)： 結(jié)合結(jié)合GTP 水解鳥苷三磷酸水解鳥苷三磷酸(GTPase) ADP-核糖化位點(diǎn)核糖化位點(diǎn) G蛋白的種類蛋白的種類已發(fā)現(xiàn)人類已發(fā)現(xiàn)人類G蛋白的蛋白的亞基編碼基因亞基編碼基因27種種,亞基基因亞基基因5種、種、亞基基因亞基基因13種種.根據(jù)對(duì)效應(yīng)酶根據(jù)對(duì)效應(yīng)酶AC（腺苷酸環(huán)化酶）的作用差異分為（腺苷酸環(huán)化酶）的作用差異分為Gs型型G蛋白：蛋白：Gi型型G蛋白：蛋白：另外有另外有Gt，Gg, Go, Gq相應(yīng)的受體分為：相應(yīng)的受體分為：Rs， Ri二二 G蛋白耦連受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路蛋白耦

17、連受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路主要包括主要包括:1. 激活離子通道的激活離子通道的G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路2. 以以cAMP為第二信使的信號(hào)通路為第二信使的信號(hào)通路3. 激活磷脂酶、以激活磷脂酶、以IP3和和DAG為為雙信使雙信使的磷脂酰肌醇的磷脂酰肌醇信號(hào)通路信號(hào)通路G蛋白的效應(yīng)分子主要有蛋白的效應(yīng)分子主要有 - 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC） - 磷脂酶磷脂酶C（PLC） - 某些離子通道（某些離子通道（K+，Ca+ 通道通道） - 磷酸二酯酶磷酸二酯酶(光受體光受體-視紫紅視紫紅 質(zhì)通過質(zhì)通過G蛋白介導(dǎo)的效應(yīng)器蛋白介導(dǎo)的效應(yīng)器) The membrane-b

18、ound machinery for transducing signals by means of a seven-helix transmembrane receptor and a heterotrimeric G protein (一一) 激活離子通道的激活離子通道的G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路1. 心肌細(xì)胞上心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟蛋白開啟K+通道通道2. Gt蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽離門控陽離 子通道的關(guān)閉子通道的關(guān)閉(二二) 激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G

19、蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體體 AC( 腺甘酸環(huán)化酶腺甘酸環(huán)化酶) 分子量分子量1.5x105 跨膜跨膜12次次 結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上 催化催化ATP生成生成cAMP 是一種糖蛋白是一種糖蛋白 cAMP 是一種第二信使是一種第二信使 傳遞傳遞G蛋白偶聯(lián)受體的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)蛋白偶聯(lián)受體的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng) 主要的效應(yīng)是激活靶酶和開啟基因表達(dá)主要的效應(yīng)是激活靶酶和開啟基因表達(dá) 特異活化特異活化cAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A(PKA) cAMP途徑反應(yīng)鏈途徑反應(yīng)鏈激素激素 G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 G-G-蛋白蛋白 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMPcAMP cAMP依賴的蛋白激

20、酶依賴的蛋白激酶A(PKA)A(PKA) 基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白(cAMP(cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白, CREB), CREB)磷酸磷酸化化基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答( (慢速應(yīng)答慢速應(yīng)答, ,如激素合成如激素合成) )靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化(如如: 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶, 糖原合成酶等糖原合成酶等)細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答(快速應(yīng)答快速應(yīng)答) cAMP信號(hào)與糖原降解信號(hào)與糖原降解cAMP為第二信使的信號(hào)通路主要通過為第二信使的信號(hào)通路主要通過cAMP依賴的依賴的 蛋白激酶蛋白激酶A介導(dǎo)介導(dǎo)cAMP信號(hào)與基因表達(dá)信號(hào)與基因表達(dá) 38 蛋白激酶蛋白激酶A(PKA)A(PK

21、A)的激活的激活 R CR C(4 cAMP)cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。的活性。cAMP 在細(xì)胞中的主要作用在細(xì)胞中的主要作用 - 促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖原分解, 抑制糖原合成抑制糖原合成 - 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá) cAMP途徑的信號(hào)解除和抑制途徑的信號(hào)解除和抑制 信號(hào)解除信號(hào)解除 通過通過磷酸二酯酶磷酸二酯酶將將cAMP降解降解,形成形成5-AMP； -信號(hào)抑制信號(hào)抑制 通過通過抑制型的信號(hào)作用于抑制型的信號(hào)作用于Ri, 然后通過然后通過Gi起作用。起作用。 c

22、AMP的降解的降解 2. 以以IP3和和DAG為雙信使的磷脂酰肌醇信號(hào)通路為雙信使的磷脂酰肌醇信號(hào)通路 “ “雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶C(PLC)PIP2(C(PLC)PIP2(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸) )IPIP3 3胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度升高濃度升高CaCa2+2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(CaM(CaM)細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答 DAGDAG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+ +/H/H+ +交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpH 細(xì)細(xì) ( (二酰甘油二酰甘

23、油) ) 胞應(yīng)答胞應(yīng)答( (如如: : 細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌, , 肌肉收縮肌肉收縮, , 細(xì)胞增殖等細(xì)胞增殖等) ) PKC的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄. 已知的至少有兩條途徑已知的至少有兩條途徑:1. 激活一條蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活一條蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng), 促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄2. 導(dǎo)致抑制蛋白的磷酸化而失活導(dǎo)致抑制蛋白的磷酸化而失活, 促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄(1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸) Ca2+的作用方式的作用方式: 1. 直接作用于靶酶直接作用于靶酶, 誘導(dǎo)靶酶的構(gòu)象改變誘導(dǎo)靶酶的構(gòu)象改變 2. 通過與結(jié)合蛋白形成復(fù)合物通過與結(jié)合蛋白形成復(fù)合物 , 活

24、化蛋白活化蛋白激酶激酶, 磷酸化靶酶磷酸化靶酶Ca2+與與CaM結(jié)合結(jié)合CaM鈣調(diào)素鈣調(diào)素 鈣調(diào)素是最重要的一種鈣調(diào)素是最重要的一種Ca+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 Ca+的許多功能由鈣調(diào)素介導(dǎo)的許多功能由鈣調(diào)素介導(dǎo) 其結(jié)合其結(jié)合Ca+形成形成CaM-Kinases, 通過磷酸化通過磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白, 如如CREB生理功能生理功能- 細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌- 肌肉收縮肌肉收縮- 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖-細(xì)胞分化細(xì)胞分化 等等PKC 活化活化MAPK活化活化NF-kBIP3 信號(hào)的終止信號(hào)的終止: 去磷酸化為去磷酸化為IP2或磷酸化為或磷酸化為IP4.DAG信號(hào)的終止信號(hào)的終止: 1.

25、被被DAG-激酶磷酸化為磷脂酸激酶磷酸化為磷脂酸, 進(jìn)入磷脂酰肌進(jìn)入磷脂酰肌 醇循環(huán)醇循環(huán) 2. 被水解為單脂酰甘油被水解為單脂酰甘油, 再進(jìn)一步水解成游離的再進(jìn)一步水解成游離的 多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油, 再被氧化再被氧化 為前列腺素為前列腺素, 白三烯等白三烯等 3. G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)-受體受體(GPCR)-效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白(Na+ 或或K+通道通道)-膜電位改變膜電位改變. 嗅覺受體和光受體通過第二信使間接調(diào)節(jié)離嗅覺受體和光受體通過第二信使間接調(diào)節(jié)離子通道子通道 Gb b g g亞基直接活

26、化亞基直接活化K+通道通道離子通道偶聯(lián)的受體離子通道偶聯(lián)的受體 特點(diǎn)：特點(diǎn)：- - 受體受體/ /離子通道復(fù)合體，四次離子通道復(fù)合體，四次/ /六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白- - 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟- - 主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞觸信號(hào)傳遞- - 有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性擇性霍亂毒素：霍亂毒素：能催化細(xì)胞內(nèi)的能催化細(xì)胞內(nèi)的NAD+的的ADP核核糖基共價(jià)結(jié)合到糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的的亞基上，使亞基上，使亞基喪失亞基喪失酶活性，酶活性，Gs亞基結(jié)合的

27、不被水解，亞基結(jié)合的不被水解，蛋白持續(xù)活化，導(dǎo)致患者小腸上皮細(xì)胞中蛋白持續(xù)活化，導(dǎo)致患者小腸上皮細(xì)胞中cAMP水平增加水平增加100倍以上倍以上, Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。重腹瀉而脫水。百日咳毒素百日咳毒素：催化：催化Gia a亞基核糖基亞基核糖基化，防止與化，防止與Gia a亞基結(jié)合的釋放，使亞基結(jié)合的釋放，使Gia a亞亞基被鎖定在非活化狀態(tài)，基被鎖定在非活化狀態(tài)， Gia a亞基的失活使氣管亞基的失活使氣管上皮細(xì)胞內(nèi)上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增高，促使液體，電解質(zhì)水平增高，促使液體，電解質(zhì)和黏液分泌減少和黏液分泌減少 小小G蛋白蛋白-分子量只有分子量只有2

28、030KD , 單亞基單亞基-具有具有GTP酶活性酶活性 -第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白是蛋白是Ras -結(jié)合結(jié)合GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使之活化時(shí)為活化形式，作用于下游分子使之活化.當(dāng)當(dāng)GTP水解成為水解成為GDP時(shí)則回復(fù)到非活化狀態(tài)時(shí)則回復(fù)到非活化狀態(tài) 第四節(jié)第四節(jié) 酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前已知的均為跨膜蛋白目前已知的均為跨膜蛋白, 又稱催化性受體又稱催化性受體至少包括至少包括5類類1.受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶2.受體絲氨酸受體絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶3.受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶4.受體鳥氨酸環(huán)化酶受體鳥氨酸環(huán)化酶5.酪氨酸蛋

29、白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體 受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs） 1. 受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTK)及及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路蛋白信號(hào)通路- 配體為可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素配體為可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素 - 通過受體自身的激活進(jìn)行跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過受體自身的激活進(jìn)行跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)- 只跨膜一次只跨膜一次- 胞外區(qū)結(jié)合配體，胞外區(qū)結(jié)合配體，N端位于胞外，端位于胞外，C端位于胞內(nèi)端位于胞內(nèi)- 胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位- 配體結(jié)合后受體二聚化并發(fā)生自磷酸化配體結(jié)合

30、后受體二聚化并發(fā)生自磷酸化- 磷酸化的受體被胞內(nèi)含有磷酸化的受體被胞內(nèi)含有-SH2和和SH3結(jié)構(gòu)域的信結(jié)構(gòu)域的信 號(hào)蛋白識(shí)別并結(jié)合號(hào)蛋白識(shí)別并結(jié)合, 啟動(dòng)下游信號(hào)啟動(dòng)下游信號(hào)- 主要功能是控制細(xì)胞主要功能是控制細(xì)胞生長(zhǎng)生長(zhǎng), 分化分化通過受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體配體受體受體受體二聚化受體二聚化受體的自磷酸化受體的自磷酸化(激活激活RTK)結(jié)合胞內(nèi)信號(hào)蛋白結(jié)合胞內(nèi)信號(hào)蛋白啟動(dòng)信號(hào)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)傳導(dǎo)RTK- Ras 信號(hào)通路：信號(hào)通路：配體配體RTK adaptorRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK磷磷酸化其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因酸化其它激酶

31、或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）子） 基因轉(zhuǎn)錄?；蜣D(zhuǎn)錄。 Ras 蛋白蛋白- 一種小一種小G蛋白蛋白(190個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸)- 具有分子開關(guān)作用具有分子開關(guān)作用- GDP的釋放需要的釋放需要鳥甘酸轉(zhuǎn)鳥甘酸轉(zhuǎn)換因子換因子(Guanine nucleotide exchange factors, GEF)- 從活化態(tài)到失活態(tài)需從活化態(tài)到失活態(tài)需GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GTPase activating protein, GAP)- 約約30%人類腫瘤與人類腫瘤與ras基因基因突變有關(guān)突變有關(guān), 造成造成Ras持續(xù)活持續(xù)活化化- - 受體絲氨酸受體絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶: TGF-: TGF-b b受體受體- PI3K-PKB （Akt）信號(hào)通路）信號(hào)通路- - 受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶: CD45: CD45（對(duì)其配體較少了解，（對(duì)其配體較少了解，逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)RTK的作用）的作用） - - 受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶: ANPs: ANPs受體受體- - 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體 兩大家族：兩大家族：一是與一是與SrcSrc蛋白家族相聯(lián)系的受體；蛋白家族相聯(lián)系的受體；二是與二是與JanusJanus激酶家族聯(lián)系的受體：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和激酶家族聯(lián)系的受體：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（轉(zhuǎn)錄激活子（STATSTAT）與）與JAK-STATJAK-S