神經(jīng)保護(hù)研究進(jìn)展及09年日本大樣本病例分析(畢齊)

1、 神經(jīng)保護(hù)治療研究進(jìn)展神經(jīng)保護(hù)治療研究進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、神經(jīng)保護(hù)劑研究一、神經(jīng)保護(hù)劑研究二、必存臨床研究進(jìn)展二、必存臨床研究進(jìn)展三、必存安全性評價三、必存安全性評價卒中治療原則卒中治療原則o 預(yù)防預(yù)防o 急性期治療急性期治療有效途徑：血管再通有效途徑：血管再通+神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)保護(hù)n 搶救缺血腦組織搶救缺血腦組織n 防止遲發(fā)性神經(jīng)壞死和再灌注損傷防止遲發(fā)性神經(jīng)壞死和再灌注損傷n 防止腦缺血的擴(kuò)展和復(fù)發(fā)防止腦缺血的擴(kuò)展和復(fù)發(fā)o 康復(fù)治療康復(fù)治療，提高生活質(zhì)量，提高生活質(zhì)量急性缺血性腦卒中治療最重要的策略急性缺血性腦卒中治療最重要的策略譚燕等 中華神經(jīng)科雜志 2004；37：175 時間就是大腦

2、時間就是大腦 血管重建血管重建 神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)保護(hù)2007AHA缺血性卒中急性期管理指南缺血性卒中急性期管理指南Stroke 2007;38:1655-1711多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑：實驗室有效多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑：實驗室有效- -臨床試驗無效臨床試驗無效藥物種類藥物作用機(jī)制試驗階段狀況谷氨酸鹽拮抗劑CGS 19755競爭性NMDA拮抗劑三期無效YM-872AMPA受體拮抗劑三期正在進(jìn)行ApiganelNMDA通道阻滯劑三期無效鎂NMDA受體拮抗劑三期正在進(jìn)行GV 150526NMDA拮抗劑三期無效電壓門鈣通道拮抗劑尼莫地平減少鈣離子內(nèi)流三期無效電壓依賴鉀通道激動劑BMS-204352減少鈣離子內(nèi)流三期正在進(jìn)

3、行鈉通道拮抗劑磷酸苯妥英降低興奮性和谷氨酸鹽釋放三期無效5羥色胺能受體激動劑Repinotan三期正在進(jìn)行伽馬氨基丁酸激動劑氯美噻唑降低興奮性和谷氨酸鹽釋放三期正在進(jìn)行自由基清除劑自由基清除劑替拉扎特降低自由基團(tuán)的損傷三期無效依布硒啉三期正在進(jìn)行依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉三期三期有效有效NYX-059NYX-059三期三期正在進(jìn)行正在進(jìn)行星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑ONO-2506三期正在進(jìn)行一氧化氮供體硝酸甘油二期正在進(jìn)行一氧化氮阻滯劑蘆貝魯唑減少谷氨酸鹽釋放或者減少一氧化氮介導(dǎo)的損傷三期無效 Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol

4、 41, No.5, 337-343.神經(jīng)保護(hù)目的神經(jīng)保護(hù)目的增加對缺血的抵抗，等待再灌注的恢復(fù)：增加對缺血的抵抗，等待再灌注的恢復(fù)：手段：自然恢復(fù)手段：自然恢復(fù) 干預(yù)干預(yù)化學(xué)或機(jī)械化學(xué)或機(jī)械神經(jīng)保護(hù)方法神經(jīng)保護(hù)方法o 減少傷害減少傷害n 48小時內(nèi)不要輸小時內(nèi)不要輸含糖液體含糖液體n 避免高熱避免高熱n 盡快恢復(fù)灌注盡快恢復(fù)灌注p保護(hù)神經(jīng)元保護(hù)神經(jīng)元p亞低溫亞低溫p神經(jīng)神經(jīng)保護(hù)劑保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)途徑神經(jīng)保護(hù)途徑o 減少缺血和再灌注產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)減少缺血和再灌注產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)n 興奮性氨基酸：谷氨酸鹽興奮性氨基酸：谷氨酸鹽n 鈣跨膜內(nèi)流鈣跨膜內(nèi)流n 自由基自由基n 凋亡凋亡n 炎性反應(yīng)炎性反應(yīng)n

5、 膜損傷膜損傷尋找有效的神經(jīng)保護(hù)劑尋找有效的神經(jīng)保護(hù)劑o 抗腦水腫藥物抗腦水腫藥物7070年代年代o 鈣離子調(diào)節(jié)劑鈣離子調(diào)節(jié)劑80908090年代年代o 興奮性氨基酸調(diào)節(jié)劑興奮性氨基酸調(diào)節(jié)劑9090年代年代 Summary of Neuroprotectants Target point neuroprotectant result Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h)Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Ca

6、lcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Sodium channel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h)NXY-059 (1722/3195) (6h)Edaravone (252) (24h/72h)Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGFOthers citicoline（272/259/3

7、94/899/100) (24h-14d)Neuropharmacol xx (2008) 1-27 神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑尼莫地平尼莫地平p 尼莫地平在蛛網(wǎng)膜下出血的病人中用來防止缺血性卒中尼莫地平在蛛網(wǎng)膜下出血的病人中用來防止缺血性卒中。大量的臨床試驗中，結(jié)果普遍陰性。大量的臨床試驗中，結(jié)果普遍陰性。p meta分析沒有發(fā)現(xiàn)治療收益。分析沒有發(fā)現(xiàn)治療收益。p 隨后，隨后，Horn等治療了卒中后等治療了卒中后6小時之內(nèi)的病人且沒有小時之內(nèi)的病人且沒有發(fā)現(xiàn)尼莫地平的收益。發(fā)現(xiàn)尼莫地平的收益。p 在某些病例中，用尼莫地平治療的病人比對照組病人的在某些病例中，用尼莫地平治療的病人比對照組病人的結(jié)果差

8、。推測更差的結(jié)果是繼發(fā)于尼莫地平的抗高血壓結(jié)果差。推測更差的結(jié)果是繼發(fā)于尼莫地平的抗高血壓的作用。的作用。 神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑p 氟桂利嗪，依拉地平和達(dá)羅地平的試驗也是氟桂利嗪，依拉地平和達(dá)羅地平的試驗也是陰性的。陰性的。p 對鈣離子拮抗劑的系統(tǒng)綜述沒有發(fā)現(xiàn)這些藥對鈣離子拮抗劑的系統(tǒng)綜述沒有發(fā)現(xiàn)這些藥物在改善卒中預(yù)后方面有效性的證據(jù)。物在改善卒中預(yù)后方面有效性的證據(jù)。神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑 興奮性氨基酸（受體）拮抗劑興奮性氨基酸（受體）拮抗劑p N甲基甲基D天冬氨酸拮抗劑的臨床試驗大多數(shù)是陰性天冬氨酸拮抗劑的臨床試驗大多數(shù)是陰性 p NMDA拮抗劑拮抗劑ARR15896

9、AR的副作用，包括精神的副作用，包括精神紊亂癥，是病人無法忍受的。紊亂癥，是病人無法忍受的。p ZK200775的先期試驗表明該藥物導(dǎo)致意識降低和可的先期試驗表明該藥物導(dǎo)致意識降低和可能的神經(jīng)學(xué)惡化。能的神經(jīng)學(xué)惡化。 N- 甲基甲基-D-門冬氨酸（門冬氨酸（NMDA）拮抗劑）拮抗劑系統(tǒng)回顧：系統(tǒng)回顧：largely negative results， high rates serious adverse experiencesdrugsadverse effectsresultsdrugsadverse effectsresultsselfotelgavestinel-negativeapti

10、ganelnegativelicostineldextrorphaneliprodilremacemide-negativefosphenvtoin-negativeAR-R15896ARsipatrigine-negativeZK200775repinatan-？神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑鎂鎂p 在一系列臨床研究中測試了鎂。盡管先期的研究表明鎂在一系列臨床研究中測試了鎂。盡管先期的研究表明鎂可以很好的耐受且可改善結(jié)果，隨后的更大的臨床試驗可以很好的耐受且可改善結(jié)果，隨后的更大的臨床試驗是陰性的。是陰性的。p 但該試驗是在卒中發(fā)生后但該試驗是在卒中發(fā)生后12h給的藥。給的藥。p 另一個研究正在測試在

11、早期給藥的作用。另一個研究正在測試在早期給藥的作用。 神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑膜穩(wěn)定劑膜穩(wěn)定劑p 胞二磷膽堿在一些臨床研究中沒有表明治療的益處。胞二磷膽堿在一些臨床研究中沒有表明治療的益處。p 隨后的隨后的meta分析報道如果該藥物在發(fā)病后分析報道如果該藥物在發(fā)病后24小時內(nèi)小時內(nèi)開始可能對具有中等程度到嚴(yán)重卒中的病人有幫助。此開始可能對具有中等程度到嚴(yán)重卒中的病人有幫助。此結(jié)果不認(rèn)為是確定性的，結(jié)果不認(rèn)為是確定性的，p GM1神經(jīng)節(jié)苷脂也是可穩(wěn)定細(xì)胞膜，沒有表明治神經(jīng)節(jié)苷脂也是可穩(wěn)定細(xì)胞膜，沒有表明治療的改善了的結(jié)果。對此藥物的綜述沒有表明任何收益療的改善了的結(jié)果。對此藥物的綜述沒有表明任何收益

12、。神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑抗炎抗炎p 恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分子恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分子1拮抗劑）的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)拮抗劑）的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)了包括死亡在內(nèi)較差的結(jié)果，在接受該藥物的病人中增了包括死亡在內(nèi)較差的結(jié)果，在接受該藥物的病人中增加。加。p 另一個試驗測試了一個中性粒細(xì)胞抑制因子，盡管該藥另一個試驗測試了一個中性粒細(xì)胞抑制因子，盡管該藥物是安全的，它沒有改善結(jié)果。物是安全的，它沒有改善結(jié)果。神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑其他其他p 腦活素小規(guī)模試驗，認(rèn)為其是一個具有潛在的神經(jīng)營養(yǎng)腦活素小規(guī)模試驗，認(rèn)為其是一個具有潛在的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，是安全的且可改善結(jié)果。和神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，是安全的且可改善結(jié)果。

13、p 曲弗明（成纖維細(xì)胞生長因子）早期研究顯示矛盾的結(jié)曲弗明（成纖維細(xì)胞生長因子）早期研究顯示矛盾的結(jié)果。一個研究發(fā)現(xiàn)該試劑是可以忍受的，但是另一個研果。一個研究發(fā)現(xiàn)該試劑是可以忍受的，但是另一個研究顯示了治療的病人中的較高的死亡率。究顯示了治療的病人中的較高的死亡率。神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑其他其他p 其它的神經(jīng)保護(hù)劑正在被試驗，包括促紅細(xì)胞生成素，其它的神經(jīng)保護(hù)劑正在被試驗，包括促紅細(xì)胞生成素，干擾素干擾素，腺苷，腺苷A，受體拮抗劑，和一氧化氮合成酶，受體拮抗劑，和一氧化氮合成酶抑制劑。抑制劑。p 在急性缺血中體溫降低是潛在的方法，可降低腦代謝和在急性缺血中體溫降低是潛在的方法，可降低腦代謝和保

14、護(hù)神經(jīng)元。但是一個綜述發(fā)現(xiàn)物理的或化學(xué)的降溫沒保護(hù)神經(jīng)元。但是一個綜述發(fā)現(xiàn)物理的或化學(xué)的降溫沒有改善急性缺血性卒中后的結(jié)果。有改善急性缺血性卒中后的結(jié)果。 自由基清除劑自由基清除劑NXY-059p 自由基清除劑自由基清除劑NXY-059曾給神經(jīng)保護(hù)劑帶來希望；曾給神經(jīng)保護(hù)劑帶來希望；p 2006年年SAINT I研究報告，與安慰劑相比研究報告，與安慰劑相比NXY-059顯著顯著改善改善90天天mRS評分的整體分，但未能改善評分的整體分，但未能改善NIHSS評分；評分；p 但同年但同年10月報告月報告SAINT II試驗中試驗中“試驗藥物試驗藥物NXY-059未未能實現(xiàn)其預(yù)期目標(biāo)即與安慰劑相比統(tǒng)

15、計學(xué)上顯著減少卒能實現(xiàn)其預(yù)期目標(biāo)即與安慰劑相比統(tǒng)計學(xué)上顯著減少卒中所致的殘疾，包括治療時間在內(nèi)的亞組分析也未顯示中所致的殘疾，包括治療時間在內(nèi)的亞組分析也未顯示治療獲益。治療獲益。中國急性缺血性腦卒中治療指南中國急性缺血性腦卒中治療指南 p 鈣拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑、神經(jīng)節(jié)苷酯和鈣拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑、神經(jīng)節(jié)苷酯和NXY-059等在動物實驗中的療效都未得到臨床試驗的證實。等在動物實驗中的療效都未得到臨床試驗的證實。p 胞二膦膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，幾項隨機(jī)雙盲安慰劑胞二膦膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，幾項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗對其在腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評價，單個對照試驗對其在腦卒中急性

16、期的療效進(jìn)行了評價，單個試驗都顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗都顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義；中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志2010年年2月刊月刊中國急性缺血性腦卒中治療指南中國急性缺血性腦卒中治療指南 p 依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個隨機(jī)雙盲安慰劑對照實驗，提示依達(dá)拉奉可改善急性腦隨機(jī)雙盲安慰劑對照實驗，提示依達(dá)拉奉可改善急性腦梗死的功能結(jié)局并安全。梗死的功能結(jié)局并安全。中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志2010年年2月刊月刊依達(dá)拉奉的作用機(jī)制依達(dá)拉奉的作用機(jī)制- -自由基清除作用自由基清除作用依達(dá)拉奉作用機(jī)制依達(dá)拉奉作用機(jī)制- -充分穿透血腦屏

17、障充分穿透血腦屏障分子式分子式C10H10N2O分子量分子量174.20親脂性基團(tuán)親脂性基團(tuán)3 3小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了特性：阻止了分子大、水溶性、分子大、水溶性、與血漿蛋白結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合物質(zhì)的進(jìn)入質(zhì)的進(jìn)入Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI-186) in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther

18、1997;25(suppl):17931797.p 1717年的研發(fā)和前期工作，年的研發(fā)和前期工作，20012001年年6 6月在日本上市月在日本上市p 上市的第一年度即有約上市的第一年度即有約99,00099,000名患者被處方使用名患者被處方使用該藥，銷售額超該藥，銷售額超270270億日元；億日元；1515個月內(nèi)增加到個月內(nèi)增加到146,000146,000名患者，目前已有三十萬患者使用。名患者，目前已有三十萬患者使用。p 成為日本臨床腦梗塞急性期治療的一線藥物。成為日本臨床腦梗塞急性期治療的一線藥物。p 應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)延伸至神經(jīng)外科、心血管科、胸外應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)延伸至神經(jīng)外科、心血管科、胸

19、外科、急癥科等?？?、急癥科等。p 被日本中央社會保險醫(yī)學(xué)委員會授予革新獎。被日本中央社會保險醫(yī)學(xué)委員會授予革新獎。依達(dá)拉奉在日本的研發(fā)及臨床應(yīng)用情況依達(dá)拉奉在日本的研發(fā)及臨床應(yīng)用情況必存學(xué)術(shù)地位必存學(xué)術(shù)地位【推奨推奨】脳梗塞（血栓癥、塞栓癥）急性期治療法脳保護(hù)作用脳梗塞（血栓癥、塞栓癥）急性期治療法脳保護(hù)作用期待薬剤（期待薬剤（，依達(dá)拉奉，依達(dá)拉奉）投與勧）投與勧（B B）。）。20072007年年（成都）（成都）中國急性缺血性腦卒中治療指南中國急性缺血性腦卒中治療指南依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死的預(yù)后并且較安全。依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死的預(yù)后并且較安全。主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、神經(jīng)保護(hù)劑研究一、神經(jīng)

20、保護(hù)劑研究二、必存臨床研究進(jìn)展二、必存臨床研究進(jìn)展三、必存安全性評價三、必存安全性評價國內(nèi)二期臨床國內(nèi)二期臨床上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強(qiáng)教授等于上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強(qiáng)教授等于2003年牽頭五家醫(yī)院完成年牽頭五家醫(yī)院完成國內(nèi)二期臨床國內(nèi)二期臨床上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強(qiáng)教授等于上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強(qiáng)教授等于2003年牽頭五家醫(yī)院完成年牽頭五家醫(yī)院完成溶栓與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用溶栓與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用日本大樣本依達(dá)拉奉與日本大樣本依達(dá)拉奉與rt-PA聯(lián)用病例分析聯(lián)用病例分析小林祥泰 日本腦卒中病例分析大全（2009） 1. 阿司匹林不應(yīng)被視為其他卒中急性治療的代替，包括靜脈阿司匹林不

21、應(yīng)被視為其他卒中急性治療的代替，包括靜脈rtPA（III 類，證據(jù)水平類，證據(jù)水平B）。）。本建議與以前的指南相同本建議與以前的指南相同。2. 不推薦用阿司匹林作為溶栓治療不推薦用阿司匹林作為溶栓治療24 小時內(nèi)的輔助治療小時內(nèi)的輔助治療（III 類，證據(jù)水平類，證據(jù)水平A）。）。本項建議與以前的指南相同本項建議與以前的指南相同。3. 不推薦氯吡格雷單獨或與阿司匹林組合用于治療急性缺血不推薦氯吡格雷單獨或與阿司匹林組合用于治療急性缺血性卒中（性卒中（III 類，證據(jù)水平類，證據(jù)水平C）。）。本項建議是新加的本項建議是新加的。工。工作組支持急診給予氯吡格雷治療急性卒中患者的科研試驗。作組支持急診

22、給予氯吡格雷治療急性卒中患者的科研試驗。4. 不推薦在臨床試驗之外靜脈給予抑制糖蛋白不推薦在臨床試驗之外靜脈給予抑制糖蛋白IIb/IIIa 受受體的抗血小板藥（體的抗血小板藥（III 類，證據(jù)水平類，證據(jù)水平B）。）。 本項建議是新本項建議是新加的加的。 成人缺血性卒中早期治療指南成人缺血性卒中早期治療指南 20072007溶栓后的治療溶栓后的治療“空白空白”？ 溶栓治療溶栓治療溶栓時間窗內(nèi)溶栓時間窗內(nèi) 阿司匹林阿司匹林溶栓后溶栓后24小時小時神經(jīng)保護(hù)劑依拉達(dá)奉？背景背景 匯總?cè)毡窘刂箙R總?cè)毡窘刂?007年記錄在案的急性腦卒中病例共年記錄在案的急性腦卒中病例共計計47782例例入選條件入選

23、條件 發(fā)病后發(fā)病后3小時之內(nèi)到醫(yī)院就診的病人小時之內(nèi)到醫(yī)院就診的病人 NIHSS：522分（分（n=4174）溶栓與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用溶栓與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用日本大樣本依達(dá)拉奉與日本大樣本依達(dá)拉奉與rt-PA聯(lián)用病例分析聯(lián)用病例分析小林祥泰 日本腦卒中病例分析大全（2009） 出院前后出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（一）改善程度比較（一）小林祥泰小林祥泰 日本腦卒中病例分析大全（日本腦卒中病例分析大全（20092009） o 依達(dá)拉奉與依達(dá)拉奉與rt-PA聯(lián)用組（聯(lián)用組（T+E+）與未用依達(dá)）與未用依達(dá)拉奉和拉奉和rt-PA組（組（T-E-）比較，）比較，JSS和和NIHSS變變化有統(tǒng)

24、計學(xué)差異?；薪y(tǒng)計學(xué)差異。出院前后出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（二）改善程度比較（二）小林祥泰小林祥泰 日本腦卒中病例分析大全（日本腦卒中病例分析大全（2009） 出院時出院時mRS比較比較依達(dá)拉奉與依達(dá)拉奉與rt-PA聯(lián)用組（聯(lián)用組（T+E+）組比單用）組比單用rt-PA組組出院出院時時mRS低分病人的比例高（預(yù)后較好）低分病人的比例高（預(yù)后較好） 。小林祥泰小林祥泰 日本腦卒中病例分析大全（日本腦卒中病例分析大全（2009） Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-

25、4rt-PA與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死o 神經(jīng)保護(hù)劑溶栓治療神經(jīng)保護(hù)劑溶栓治療，可能達(dá)到延長治療時，可能達(dá)到延長治療時間窗、增強(qiáng)溶栓效果的作用間窗、增強(qiáng)溶栓效果的作用o 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病發(fā)病4.5h內(nèi)的急性腦梗死內(nèi)的急性腦梗死 NIHSS25o 研究方法研究方法 單純?nèi)芩ńM（單純?nèi)芩ńM（44例）：例）：rt-PA靜脈注射，靜脈注射，0.6mg/kg 聯(lián)合治療組（聯(lián)合治療組（45例）：例）：rt-PA靜脈滴入同時給予靜脈滴入同時給予 必存必存 30mg bid張新宇，王力平，樊東升 等中華神經(jīng)科雜志2008,Vol.41,No.3rtPA與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療

26、超早期腦梗死（二）與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死（二）張新宇，王力平，樊東升張新宇，王力平，樊東升 等等中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志2008,Vol.41,No.3超早期使用超早期使用rt-PArt-PA與依達(dá)拉奉聯(lián)合的治療方案可以從提高溶栓療與依達(dá)拉奉聯(lián)合的治療方案可以從提高溶栓療效和延長時間窗兩個角度使缺血性腦卒中患者受益效和延長時間窗兩個角度使缺血性腦卒中患者受益Stroke雜志精選文章雜志精選文章依拉達(dá)奉在腦出血方面的研究依拉達(dá)奉在腦出血方面的研究Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration

27、 of rtPA in patients with ischemic stroke.Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631Stroke雜志精選文章雜志精選文章必存治療急性腦出血病人的臨床療效評價必存治療急性腦出血病人的臨床療效評價組別組別治療前治療前治療后治療后治療組治療組19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海醫(yī)學(xué)上海醫(yī)學(xué)2006.9 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科 孫曉江孫曉江指標(biāo)：神經(jīng)功能評分（減分）指標(biāo)：神經(jīng)功能評分（減分）必存治療急性腦出血病人的臨床療效評價必存治療急性腦出血病人

28、的臨床療效評價兩組臨床療效比較兩組臨床療效比較組別組別例數(shù)例數(shù)基本基本痊愈痊愈顯著顯著進(jìn)步進(jìn)步進(jìn)步進(jìn)步無變無變化化惡化惡化顯效顯效率率有效率有效率治療治療組組29410113148.386.2 *對照對照組組2924129220.162.1*P0.05基本痊愈：減分率基本痊愈：減分率89%，ADL0級；級；顯著進(jìn)步：減分率顯著進(jìn)步：減分率46%，ADL級；級；進(jìn)步：減分率進(jìn)步：減分率18%；無變化：減分率無變化：減分率18%；惡化：治療后評分治療前評分，死亡。惡化：治療后評分治療前評分，死亡。以基本痊愈和顯著進(jìn)步兩項合計計算顯效率，以基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步三項合計計算有效率以基本痊愈和顯著進(jìn)

29、步兩項合計計算顯效率，以基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步三項合計計算有效率 康復(fù)期治療：康復(fù)期治療：神經(jīng)保護(hù)劑有沒有嚴(yán)格的治療時間窗神經(jīng)保護(hù)劑有沒有嚴(yán)格的治療時間窗? ?o時間窗的提出時間窗的提出: 溶栓藥溶栓藥, 特別是特別是rt-PA的應(yīng)用提出了時間窗的概的應(yīng)用提出了時間窗的概念念,即用藥的最晚時間，強(qiáng)調(diào)有效性和安全性即用藥的最晚時間，強(qiáng)調(diào)有效性和安全性, 特別是安全性。特別是安全性。治療藥物治療藥物用藥方式用藥方式有效性有效性安全性安全性臨床意義臨床意義溶栓藥溶栓藥時點用藥時點用藥（只用一次）（只用一次）超過時間窗，超過時間窗，無效無效 超過時間窗超過時間窗危險危險嚴(yán)格嚴(yán)格依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉過程用

30、藥過程用藥（BID，1-2周）周）有效，但有效性有效，但有效性遞減遞減安全安全不嚴(yán)格不嚴(yán)格上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙忠新趙忠新 2008年全國神經(jīng)內(nèi)科年會年全國神經(jīng)內(nèi)科年會 必存治療時間窗必存治療時間窗/ /療程的確定療程的確定o 時間窗：時間是大腦時間窗：時間是大腦生理是大腦（個體差異與統(tǒng)計學(xué)）生理是大腦（個體差異與統(tǒng)計學(xué)）o PETPET研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn): : 人類腦梗死的人類腦梗死的“半暗帶半暗帶”可達(dá)可達(dá)4848小時；小時；o 功能核磁研究發(fā)現(xiàn)功能核磁研究發(fā)現(xiàn): : 缺血缺血“半暗帶半暗帶”可長達(dá)數(shù)天至兩周；可長達(dá)數(shù)天至兩周；o SPECTSPECT發(fā)現(xiàn)過度灌注可持續(xù)

31、發(fā)現(xiàn)過度灌注可持續(xù)10-2010-20天（持續(xù)產(chǎn)生自由基）；天（持續(xù)產(chǎn)生自由基）；o 根據(jù)經(jīng)驗，必存應(yīng)用的時間窗為根據(jù)經(jīng)驗，必存應(yīng)用的時間窗為7272小時或更長；而療程可小時或更長；而療程可持續(xù)兩周左右，以防止神經(jīng)細(xì)胞的遲發(fā)型壞死。持續(xù)兩周左右，以防止神經(jīng)細(xì)胞的遲發(fā)型壞死。北京宣武醫(yī)院北京宣武醫(yī)院 凌峰凌峰 北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 崔麗英教授崔麗英教授 文獻(xiàn)觀點文獻(xiàn)觀點* Kikuchi K, Kawahara K, Tancharoen S, et al. The free radical scavenger edaravone rescues rats from cerebral inf

32、arction by attenuating the release ofhigh-mobility group box-1 in neuronal cells. J Pharmacol Exp Ther 2009;329:86574.*Kikuchi K, Tancharoen S, Matsuda F, et al. Edaravone attenuates cerebralischemic injury by suppressing aquaporin-4. Biochem Biophys Res Commun2009;390:11215.*Watanabe , Tanaka M, Wa

33、tanabe K, Takamatsu Y, Tobe A. Research anddevelopment of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotectant.Yakugaku Zasshi 2004;124:99111 in Japanese.*The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group. Effect of a novel freeradical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. R

34、andomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003;15:2229.*Zhang N, Komine-Kobayashi M, Tanaka R, Liu M, Mizuno Y, Urabe T. Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequentialinflammatory responses after transient focal ischemia in mice bra

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36、unctional antioxidant edaravone (radicut) improves behavior following embolic strokes in rabbits: a combination therapy study with tissue plasminogen activator. Exp Neurol 2009;215:95100.* Wang CX, Shuaib A. Neuroprotective effects of free radical scavengers in stroke. Drugs Aging 2007;24:53746.*Gre

37、en AR, Shuaib A. Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov Today 2006;11:68193.*Yagi K, Kitazato KT, Uno M, et al. Edaravone, a free radical scavenger, inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasminogen activator. Stroke 2009;40:62631.*Nakamura T, K

38、uroda Y, Yamashita S, et al. Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2008;39:4639.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-6主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、神經(jīng)保護(hù)劑研究一、神經(jīng)保護(hù)劑研究二、必存臨床研究進(jìn)展二、必存臨床研究進(jìn)展三、必存安全性評價三、必存安全性評價治

39、療組治療組對照組對照組頭痛、肢痛等神經(jīng)癥頭痛、肢痛等神經(jīng)癥狀狀72hr以內(nèi)以內(nèi)55%33%日常生活功能障礙日常生活功能障礙72hr以內(nèi)以內(nèi)50%34%整體改善率整體改善率72hr以內(nèi)以內(nèi)65%32%24hr以內(nèi)以內(nèi)73.8%25.6%48hr以內(nèi)以內(nèi)mRS改善改善三個月三個月22%10% 3患者相關(guān)因素分析患者相關(guān)因素分析相關(guān)因素相關(guān)因素數(shù)量對比數(shù)量對比95區(qū)間區(qū)間p年齡年齡1.0631.049-1.0780.001男性男性1.4341.080-1.9040.013住院時進(jìn)展住院時進(jìn)展8.7456.254-12.2260.001出院時再發(fā)出院時再發(fā)3.8041.720-8.4130.001房顫

40、房顫0.7070.342-1.4600.35高血壓高血壓1.3000.968-1.7450.08糖尿病糖尿病1.0670.827-1.3780.62脂質(zhì)異常脂質(zhì)異常0.9800.808-1.1890.84腎功能障礙腎功能障礙2.0881.061-4.1090.03住院時住院時JSS1.0440.992-1.0990.10出院時出院時NIHSS1.3581.279-1.4430.001奧扎格雷依達(dá)拉奧扎格雷依達(dá)拉奉療法聯(lián)用奉療法聯(lián)用1.2490.945-1.6500.12mRS3血栓性梗死患者相關(guān)因素分析血栓性梗死患者相關(guān)因素分析相關(guān)因素相關(guān)因素數(shù)量對比數(shù)量對比95區(qū)間區(qū)間p年齡年齡1.0611.027-1.0960.001男性男性1.7700.913-3.4300.091住院時進(jìn)展住院時進(jìn)展1.6290.750-3.5360.22出院時再發(fā)出院時再發(fā)1.4830.240-9.1870.67房顫房顫0.4670.104-2.0990.32高血壓高血壓1.7400.876-3.4560.11糖尿病糖尿病1.2020.738-1.9600.46脂質(zhì)異常脂質(zhì)異常0.7390.354-1.5420.42腎功能障礙腎功