包裝材料和容器變更ppt課件

1、 一、前言一、前言二、包裝材料二、包裝材料/ /容器變更研究的總體思路容器變更研究的總體思路三、包裝材料三、包裝材料/ /容器變更分類及研究工作容器變更分類及研究工作四、申報(bào)中存在的主要問題四、申報(bào)中存在的主要問題五、貯藏條件、有效期變更的研究思路五、貯藏條件、有效期變更的研究思路六、小結(jié)六、小結(jié)一、前言藥品包裝材料和容器的組成藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝外包裝 附屬物如給藥器具、藥棉、干燥附屬物如給藥器具、藥棉、干燥劑等）劑等）藥品包裝材料藥品包裝材料/ /容器的總體要求：容器的總體要求：能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)能對(duì)原料

2、藥或制劑提供足夠的保護(hù)和原料藥或制劑具有良好的相容性和原料藥或制劑具有良好的相容性材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的是安全的藥品包裝材料藥品包裝材料/ /容器的變更情況：容器的變更情況： 變更包裝材料變更包裝材料/ /容器的生產(chǎn)廠或供貨容器的生產(chǎn)廠或供貨商商 變更直接接觸藥品的包裝材料和容變更直接接觸藥品的包裝材料和容器包括包材的類型、容器的大小和形器包括包材的類型、容器的大小和形狀）狀） 變更包裝系統(tǒng)中的附屬物變更包裝系統(tǒng)中的附屬物 變更外包裝變更外包裝目前申請(qǐng)包材目前申請(qǐng)包材/ /容器變更的具體情況：容器變更的具體情況： 20192019年年3 3月

3、月8 8月化藥變更包裝材料的補(bǔ)月化藥變更包裝材料的補(bǔ)充申請(qǐng)受理量為充申請(qǐng)受理量為409409件，占化藥補(bǔ)充申請(qǐng)比件，占化藥補(bǔ)充申請(qǐng)比例的例的2727。 主要變更原因：主要變更原因： 1.1.根據(jù)國家相關(guān)要求進(jìn)行的變更安瓿根據(jù)國家相關(guān)要求進(jìn)行的變更安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為溴化裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為溴化丁基膠塞）丁基膠塞） 2. 2. 貯存中出現(xiàn)了需要改善的問題貯存中出現(xiàn)了需要改善的問題 3. 3. 降低包裝成本降低包裝成本 4. 4. 提高運(yùn)輸?shù)姆奖阈匀绮Ａ扛臑楣蔡岣哌\(yùn)輸?shù)姆奖阈匀绮Ａ扛臑楣矓D輸液袋）擠輸液袋）二、包裝材料二、包裝材料/ /容器變更的容器變更的總體研究思

4、路總體研究思路 包裝材料和容器變更的基本要求包裝材料和容器變更的基本要求 研究工作的核心研究工作的核心 包裝材料和容器變更的基本要求：包裝材料和容器變更的基本要求： 能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用用，或至少不降低其保護(hù)作用 藥物和包裝材料藥物和包裝材料/ /容器之間不得發(fā)生不良容器之間不得發(fā)生不良相互作用相互作用 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材料和容器注冊(cè)證的包材包裝材料包裝材料/ /容器的保護(hù)作用容器的保護(hù)作用 能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠

5、的保護(hù)，盡量避免外界因素如光照、的保護(hù)，盡量避免外界因素如光照、溫度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響溫度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等蒸氣的吸附以及微生物污染等 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性完整性 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性如料的可滲透性如LDPELDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封瓶），封口系統(tǒng)的

6、密封性等性等 溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性， 包裝的密封性如運(yùn)輸過程中由于壓力的變化包裝的密封性如運(yùn)輸過程中由于壓力的變化導(dǎo)致密封性的改變以及容器的完整性導(dǎo)致密封性的改變以及容器的完整性藥物和包裝材料藥物和包裝材料/ /容器之間不得發(fā)生不良相互容器之間不得發(fā)生不良相互作用作用 藥物和包材藥物和包材/ /容器之間不發(fā)生相互作容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材/ /容容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。的擔(dān)憂。 egeg：塑料包裝材料中抗氧劑

7、、增塑劑、：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對(duì)于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影對(duì)于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響響 不良相互作用：不良相互作用： 活性成分活性成分/ /輔料的含量下降輔料的含量下降由由于吸附或包裝材料中的滲出成份導(dǎo)致主于吸附或包裝材料中的滲出成份導(dǎo)致主藥降解藥降解 沉淀沉淀 pHpH的改變的改變 變色變色 脆碎度的改變脆碎度的改變 .特別提醒特別提醒 某些情況下，包材某些情況下，包材/容器和藥物之間的容器和藥物之間的相互作用僅僅通過對(duì)藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相互作用僅僅通過對(duì)藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行

8、檢驗(yàn)無法檢測(cè)到，而是要充分考慮進(jìn)行檢驗(yàn)無法檢測(cè)到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果穩(wěn)定性研究中穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)了可能是由于包材出現(xiàn)了可能是由于包材/容器和藥物之間容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對(duì)此進(jìn)行認(rèn)的相互作用引起的變化，需對(duì)此進(jìn)行認(rèn)真分析。真分析。 一次性的檢驗(yàn)體現(xiàn)不出變化的趨一次性的檢驗(yàn)體現(xiàn)不出變化的趨勢(shì)勢(shì) 檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性 變更研究工作的核心變更研究工作的核心 變更前后包裝材料相關(guān)特性對(duì)比分析變更前后包裝材料相關(guān)特性對(duì)比分析 常規(guī)穩(wěn)定性研究常規(guī)穩(wěn)定性研究 必要時(shí)需進(jìn)行相互作用研究必要時(shí)需進(jìn)行相互作用研究需綜合考慮的因素：需綜合考慮的因素

9、：（1 1藥品的物理狀態(tài)固體、液體等）藥品的物理狀態(tài)固體、液體等）（2 2藥品的給藥途徑眼用制劑、吸入制藥品的給藥途徑眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑）劑、注射給藥制劑）（3 3藥物自身特點(diǎn)藥物自身特點(diǎn) （降解途徑等）（降解途徑等）（4 4藥品包裝容器系統(tǒng)的特性如防止兒藥品包裝容器系統(tǒng)的特性如防止兒童打開的特性，定量特性等）。童打開的特性，定量特性等）。 藥品的物理狀態(tài)藥品的物理狀態(tài) 對(duì)于固體制劑或藥物而言，與包材發(fā)對(duì)于固體制劑或藥物而言，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相互作用研究。但是對(duì)于非固體和考慮相互作用研究。但是對(duì)于非固體和液體制劑而言

10、，需考慮相互作用，尤其液體制劑而言，需考慮相互作用，尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑。是含有有機(jī)溶劑的制劑。藥品的給藥途徑藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)性以及考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)性以及對(duì)于微生物的控制要求，對(duì)于注射給藥對(duì)于微生物的控制要求，對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常比較嚴(yán)格，故研究工作要求比較細(xì)致比較嚴(yán)格，故研究工作要求比較細(xì)致 Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug ProductsDegree of ConcernAssociated with theRo

11、ute ofAdministrationLikelihood of Packaging Component-Dosage Form InteractionHighMediumLowHighestInhalation Aerosols and Inhalation Aerosols and Solutions; Injections Solutions; Injections and Injectable and Injectable suspensionssuspensionsSterile powders Sterile powders and Powders for and Powders

12、 for InjectionsInjections； Inhalation PowdersInhalation PowdersHighOphthalmic Solutions and Ophthalmic Solutions and suspensions;Transdermalsuspensions;TransdermalOintments and Patches; Ointments and Patches; Nasal Aerosols and Nasal Aerosols and SpraysSpraysLowLowTopical Solutions and Topical Solut

13、ions and Suspensions; Topical and Suspensions; Topical and Lingual Aerosols; Oral Lingual Aerosols; Oral Solutions andsuspensionsSolutions andsuspensionsTopical Powders;Topical Powders;Oral powdersOral powdersOraltablets Oraltablets and and CapsulesCapsules相互作用研究相互作用研究 遷移試驗(yàn)：考察在選定的貯存條件下，包裝材遷移試驗(yàn)：考察在選定

14、的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼?yàn)進(jìn)行預(yù)成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼?yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)測(cè) 吸附試驗(yàn)：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐吸附試驗(yàn)：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則驗(yàn)指導(dǎo)原則提取試驗(yàn)：提取試驗(yàn)： 將一定量的包材為了增加表面積，通常將一定量的包材為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)

15、中也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較統(tǒng)中也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下為了提高提取速率），放置一高溫度下為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成份。定時(shí)間，分析提取液中的成份。三、包裝材料三、包裝材料/ /容器變更具體分類容器變更具體分類及研究工作及研究工作分類思路：分類思路：劑型特點(diǎn)劑型特點(diǎn)給藥途徑特點(diǎn)給藥途徑特點(diǎn)包裝材料包裝材料/ /容器與藥物發(fā)生相互作用的可能容器與藥物發(fā)生相互作用的可能性性 分為分為、 、 類類類：微小變更類：微小變更類：涉及非無菌制劑的變更，并且無相互類：涉及非無菌制劑的變更，并且無相互作用擔(dān)心。作用擔(dān)心。 類：涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更類：涉及無

16、菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等。以及有相互作用擔(dān)心等的變更等。變更藥品的包裝材料和容器（變更藥品的包裝材料和容器（類變更）類變更） 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 11變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀 11前提條件 1.包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格 研究驗(yàn)證工作 1說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況 類變更類變更1 1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器2 2、變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器、變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和的大小和/ /或形狀或

17、形狀3 3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物性填充物1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1.1 具體變更情況及前提條件只涉及非無菌固體制劑如片劑、膠囊、栓劑等），不含有機(jī)溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。1.1.11.1.1變更包裝瓶及變更包裝瓶及/ /或封口系統(tǒng)或封口系統(tǒng) 由聚氯乙烯由聚氯乙烯PVCPVC變更為聚乙烯變更為聚乙烯PEPE）、聚丙烯）、聚丙烯PPPP或玻璃。或玻璃。 由聚乙烯由聚乙烯PEPE變更

18、為玻璃或聚丙烯變更為玻璃或聚丙烯PPPP）。）。1.1.21.1.2變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片 由聚氯乙烯由聚氯乙烯PVCPVC變?yōu)榫勐纫蚁┳優(yōu)榫勐纫蚁? /聚聚偏二氯乙烯偏二氯乙烯PVC/PVDCPVC/PVDC或聚氯乙烯或聚氯乙烯/ /聚聚偏二氯乙烯偏二氯乙烯/ /聚乙烯聚乙烯PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE）。）。 由 聚 氯 乙 烯由 聚 氯 乙 烯 / / 聚 偏 二 氯 乙 烯聚 偏 二 氯 乙 烯PVC/PVDCPVC/PVDC變更為聚氯乙烯變更為聚氯乙烯/ /聚偏二氯聚偏二氯乙烯乙烯/ /聚乙烯聚乙烯PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE

19、）。）。 由聚丙烯由聚丙烯PPPP變更為聚氯乙烯變更為聚氯乙烯/ /聚聚偏二氯乙烯（偏二氯乙烯（ PVC/PVDCPVC/PVDC或聚氯乙烯或聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯/ /聚乙烯聚乙烯PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE）。）。 由聚氯乙烯由聚氯乙烯PVCPVC變更為聚丙烯變更為聚丙烯PPPP）。）。 任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝包裝不同包裝材料氣體透過量的比較不同包裝材料氣體透過量的比較包材類型包材類型水蒸氣水蒸氣透過量透過量g/m2.24h氧氣透過量氧氣透過量cm3/m2.24h.0.1MpaPVC藥用硬片藥用硬片2.530PV

20、C/PVDC藥用硬片藥用硬片40g/m2=0.8=3.060g/m2=0.6=3.090g/m2=0.4=3.0研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水蒸氣的滲透情況。蒸氣的滲透情況。 某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況。況或者透光情況。變更藥品包裝材料和容器（變更藥品包裝材料和容器（類變更）類變更）變更情況變更情況 前提條件前提條件 研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1,2,3,4,51,2,3,4,51,2,3,4,5前提條件前提條件 1 1 屬于

21、非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。得含有機(jī)溶劑。 2 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。 3 3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/ /氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。 4 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性

22、不得下降。產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 5 5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)缭b具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦杂刑匦浴?研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。3 采用新包裝樣品進(jìn)行36個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。4 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。5 對(duì)說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。eg: 某陰道泡騰片，申請(qǐng)由PVC-鋁塑包裝修訂為雙鋁包裝 技術(shù)分析 泡

23、騰片對(duì)濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝 高濕影響因素試驗(yàn)證實(shí)雙鋁包裝防潮性較好 三批新包裝產(chǎn)品進(jìn)行了6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，結(jié)果提示防潮性能較好，產(chǎn)品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善。2.2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和的大小和/ /或形狀或形狀 此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積表面積/ /體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較 。變更藥品包裝材料和容器（變更藥品

24、包裝材料和容器（類變更）類變更）變更情況變更情況 前提條件前提條件 研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 1,2,3,4 1,2,3,4 前提條件前提條件1 1 包裝材料一致包裝材料一致 2 2 產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低 3 3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。特性。4 4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。況。2 2

25、 采用新包裝樣品進(jìn)行采用新包裝樣品進(jìn)行3 36 6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。3 3 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)。4 4 對(duì)說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。對(duì)說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。3 3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰 性性填充物填充物 在包裝瓶中增加干燥劑在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了以避免誤服，并在包裝標(biāo)

26、簽中明確注明使用了干燥劑。干燥劑。eg:eg: 某產(chǎn)品，為無水合物，原選用的包裝形式為某產(chǎn)品，為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請(qǐng)?jiān)黾痈稍飫?，問題得以解決中申請(qǐng)?jiān)黾痈稍飫瑔栴}得以解決 在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，注意：變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。響。 此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)

27、單的研此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單的研究驗(yàn)證工作究驗(yàn)證工作變更藥品包裝材料和容器（變更藥品包裝材料和容器（類變更）類變更）變更情況變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 1 ,21 ,2固體制劑包裝容器中增加固體制劑包裝容器中增加/ /去除惰性填充物去除惰性填充物 2 21,31,3前提條件前提條件 1 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題 2 2 產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。 研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 1 1 說明

28、變更原因，并詳細(xì)描述變更情況說明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況 2 2 說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑燥劑 3 3 證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化化 類變更類變更 此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。包括不屬于響。包括不屬于、類變更的情況，或類變更的情況，或者即使屬于者即使屬于、類變更但不滿足前提條類變更但不滿足前提條件的情況。件的情況。具體情況如：具體情況如： 1 1、除、除類變更中提及

29、的直接接觸藥品類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變?nèi)缈诜苿┯善垦b改為的包裝材料改變?nèi)缈诜苿┯善垦b改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶烯輸液瓶/ /輸液袋）輸液袋）2 2、對(duì)于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能、對(duì)于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變 將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。 從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。 從單劑量包裝變更為多劑量包裝。從單劑量包裝變更為多劑量包裝。 包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。包裝容

30、器的大小和形狀發(fā)生改變。 3 3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4 4、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化生變化( (例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)) )。5 5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過途徑產(chǎn)品中未曾使用過( (如外用軟膏制劑已批如外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）準(zhǔn)的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）

31、 研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作：生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作：說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。中已有使用的依據(jù)。對(duì)新包裝樣品進(jìn)行對(duì)新包裝樣品進(jìn)行3 36 6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對(duì)新包

32、裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。對(duì)說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。對(duì)說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。eg:某注射劑，申請(qǐng)由玻璃瓶裝變更為預(yù)填充系統(tǒng) 研究驗(yàn)證工作 分析預(yù)填充系統(tǒng)和原玻璃瓶組成是否一致 提供了新包裝系統(tǒng)下的滅菌工藝驗(yàn)證資料 提供了新包裝產(chǎn)品的加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究 egeg：某片劑，申請(qǐng)由：某片劑，申請(qǐng)由PP-alu PP-alu 鋁塑包裝變更為鋁塑包裝變更為PV

33、C-PVC-alu alu 鋁塑包裝鋁塑包裝 研究驗(yàn)證：研究驗(yàn)證： 包材特性分析包材特性分析 藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現(xiàn)藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現(xiàn)水解反應(yīng)等降解途徑水解反應(yīng)等降解途徑 穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降并未下降水蒸氣透過率水蒸氣透過率氧氣透過率氧氣透過率PVCPVC鋁箔鋁箔3.1g/3.1g/（m m2 2d d）12cm12cm3 3/ /（m m2 2dbardbar）PPPP鋁箔鋁箔0.4g/0.4g/（m m2 2d d）300cm300cm3 3/m/m2 2dbardbar穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)

34、：穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： 穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明并有針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性的影這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性的影響。響。四、申報(bào)中存在的主要問題四、申報(bào)中存在的主要問題未說明包材變更的原因未說明包材變更的原

35、因 - - 不明確原因就不能有針對(duì)性不明確原因就不能有針對(duì)性地開展研究工作地開展研究工作 對(duì)變更后的包材組成描述不清晰，對(duì)變更后的包材特質(zhì)了解不深入 鋁塑泡罩包裝的具體組成PVC/鋁，PVC/PE/PVDC/鋁，PVC/PVDC/鋁） 復(fù)合膜袋聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋）包材類型包材類型水蒸氣透過量水蒸氣透過量g/mg/m2 2.24h.24h氧氣透過量氧氣透過量cmcm3 3/m/m2 2.24h.0.1M.24h.0.1Mpapa聚酯聚酯/ /鋁鋁/ /聚乙烯聚乙烯復(fù)合膜袋復(fù)合膜袋0.50.55.55.5聚酯聚酯/ /低密度聚乙低密度聚乙烯復(fù)合膜袋烯復(fù)合膜袋0.5

36、0.515001500v穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面v - - 留樣終點(diǎn)未進(jìn)行無菌或微生物檢留樣終點(diǎn)未進(jìn)行無菌或微生物檢查查v - - 對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中也未進(jìn)行有關(guān)物的品種，穩(wěn)定性研究中也未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查質(zhì)檢查v - - 未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用互作用v - - 未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比對(duì)比 eg：某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。研究工作：新膠塞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告密封性研究灌裝培養(yǎng)基，倒置浸泡在菌液中，觀察微生物生

37、長(zhǎng)情況）新包裝的穩(wěn)定性研究考慮了相容性研究，產(chǎn)品正立和倒置，并進(jìn)行對(duì)比）容器密封性測(cè)試容器密封性測(cè)試待確認(rèn)的密封口待確認(rèn)的密封口培養(yǎng)基培養(yǎng)基支架支架菌液菌液如如108個(gè)菌個(gè)菌/ml容器容器大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌v忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性應(yīng)性v - - 主要指注射劑滅菌條件對(duì)包裝材主要指注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響如由玻璃瓶改為共擠輸液袋）料的影響如由玻璃瓶改為共擠輸液袋）v v未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，未對(duì)研未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析究結(jié)果進(jìn)行綜合分析veg eg 某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁塑袋包裝。塑袋包裝。v 理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開啟后，理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理論上不合適。論上不合適。v 研究結(jié)果：更改包裝后水份無明顯增加，但研究結(jié)果：更改包裝后水份無明顯增加，但溶出度有明顯下降。溶出度有明顯下降。v 結(jié)論：不宜修改結(jié)論：不宜修改五、貯藏條件、有效期變更研究五、貯藏條件、有效期變更研究思路思