微生物藥物課件

1、第七章：微生物藥物第七章：微生物藥物7.1 概述1929年，英國科學(xué)家年，英國科學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)青霉素1940年，年，Chain和和Florey得到青霉素結(jié)晶得到青霉素結(jié)晶1941年，美國政府干預(yù)下，建立了浸沒式發(fā)年，美國政府干預(yù)下，建立了浸沒式發(fā)酵技術(shù)，酵技術(shù)，X線照射下的菌種改良等，開創(chuàng)了線照射下的菌種改良等，開創(chuàng)了抗生素時(shí)代?？股貢r(shí)代?？股氐挠?jì)量單位抗生素的計(jì)量單位：效價(jià)單位：青霉素效價(jià)單位為能在效價(jià)單位：青霉素效價(jià)單位為能在50ml肉湯培養(yǎng)基肉湯培養(yǎng)基中完全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育的最小計(jì)量。中完全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育的最小計(jì)量。一個(gè)鏈霉菌效價(jià)單位為能在1m

2、l肉湯培養(yǎng)基中完全抑制大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株所需的最小鏈霉菌素計(jì)量。除了用效價(jià)單位之外，當(dāng)物質(zhì)被制成純凈的化學(xué)物質(zhì)時(shí)，就可以用質(zhì)量表示，而且與效價(jià)單位之間有一定的換算關(guān)系如1mg青霉素鈉鹽相當(dāng)于1667個(gè)單位1 mg鏈霉菌素堿相當(dāng)于1000個(gè)單位傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展半合成抗生素的發(fā)展半合成抗生素的發(fā)展利奈唑胺利奈唑胺達(dá)托霉素達(dá)托霉素平板霉素（平板霉素（Platensimycin）FabF inhibitor J. Wang, S.M. Soisson, K .Young, S.B. Singh etc, Nature 2006, 441, 358-61.抗生素的應(yīng)用對(duì)抗生素的評(píng)價(jià)：對(duì)抗生

3、素的評(píng)價(jià)：有較大的差異毒力有較大的差異毒力評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù)化療指數(shù) (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或或 LD5/ED95臨床價(jià)值臨床價(jià)值CI藥物治療效果藥物治療效果對(duì)機(jī)體的毒性對(duì)機(jī)體的毒性7.2 抗生素的分類鏈霉素鏈霉素多粘菌素多粘菌素制霉菌素制霉菌素紅菌素紅菌素四環(huán)素四環(huán)素嘌呤霉素嘌呤霉素莫能霉素莫能霉素柔紅霉素柔紅霉素根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素生素糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類

4、抗生素以乙酸、丙酸為單位的衍生物，以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍生如紅霉素等丙酸衍生物物按照作用機(jī)制分類按照作用機(jī)制分類抑制細(xì)胞壁合成的抗生素抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外 抑制核酸合成抑制核酸合成 影響蛋白合成影響蛋白合成 NSOCH3CH3COOHHHHNO苯乙酸苯乙酸側(cè)鏈側(cè)鏈6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸母核母核苯乙酸

5、苯乙酸半胱氨酸半胱氨酸纈氨酸纈氨酸NSO1234567PenamNSO1234567PenemNO1234567CarbapenemNSONO123456781234CefmMonobactam青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 頭孢烯 單環(huán)-內(nèi)酰胺NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNO1234567COOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSO12345678CephalosporinsHHRCOHNCH2A青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 碳青霉烯類碳青霉烯類NSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234Mo

6、nobactamR3R2R1COHN頭霉素類頭霉素類 單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類l該過程需要轉(zhuǎn)肽酶的作用。該過程需要轉(zhuǎn)肽酶的作用。 -內(nèi)酰胺類抗生素主要阻斷內(nèi)酰胺類抗生素主要阻斷轉(zhuǎn)肽過程。合肽聚糖轉(zhuǎn)肽過程。合肽聚糖l低濃度時(shí)，低濃度時(shí)， -內(nèi)酰胺類抗生素使菌體生長成絲狀。內(nèi)酰胺類抗生素使菌體生長成絲狀。l高濃度時(shí)，高濃度時(shí)，-內(nèi)酰胺類抗生素使菌體形成無壁的原生質(zhì)內(nèi)酰胺類抗生素使菌體形成無壁的原生質(zhì)體或球形體。在低滲透壓溶液中，菌體破裂死亡。體或球形體。在低滲透壓溶液中，菌體破裂死亡。l-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生長較旺盛的微生物有殺滅作用，內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生長較旺盛的微生物有殺滅作用，對(duì)處于靜止期的微

7、生物則無作用。對(duì)處于靜止期的微生物則無作用。NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3CH3COOHHHHNOHONSOCH3CH3COOHHHHNOONSOCH3CH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOH3C NSOCH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOHONH2ONSOCH3CH3COOHHHHNRONSOCH3CH3COOHHHHNROHHNSCH3CH3COOHHHNOOHRNHSCH3CH3COOHNOORHNHSCH3CH3COOHNOORHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO-CO2HNSCH3CH3COOHHHNROH2NH

8、SCH3CH3COOHHNROCHOH2OH2O青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2NSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸H2O-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNRONS-OCH3CH3COOHHHHNRO-lactamaseOH-OHHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO青霉酸NHSOCH3CH3COOHHHNROOH-CO2HSCH3CH3COOHNHRCOHNHNSCH3CH3COOHHHNRO青霉噻唑酸H2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉醛D-青霉胺+青霉素抗性菌主要原因青霉素抗性菌主要原因NSOCH3CH3COOHHH

9、H2NNSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3COOHHHHNON3OCH3CH3NSOCH3COOHHHHNOOCH3H3C CO NHNSOCH3H3CCOOHNSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CONSOCH3CH3COOHHHHNOO

10、CH2CH3NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F R2=Cl雙氯西林 R1=Cl R2=ClNSOCH3CH3COOHHHNNNSOCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3HHNN NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3NSOCH3CH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHO2CHO3SNSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3C

11、H2COCH3NNOOHNSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNNOH3CO2SO NSOCH3COOHNHCHONHOHNHNNOOH3CH2COCH3NSOCH3CH3COOHOCH3NHOHO2CNSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH2SHOHONSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌譜的決定基團(tuán)抗菌活性藥物代謝-內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定性抗菌活性7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性、構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性、 -內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。胺酶穩(wěn)定性。7位氫原

12、子以甲氧基取代可增加位氫原子以甲氧基取代可增加 -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。性。環(huán)中的環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。力學(xué)的性質(zhì)。NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN （先鋒（先鋒V號(hào)）號(hào)） （先鋒（先鋒號(hào)）號(hào)）NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCNNSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHO

13、HNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CONNSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H HNSOCOOHCOHNHHNSHNN OCH3H HNSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH H

14、C COOHCH3CH3N+NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH2COOHH HNSOCOOHCOHNCH2H HNHHONONOOC2H5SN NNNH3CCH2NSOCOOHCOHNNSH2NH HCH2COOHNSOCOHNNSH2NN OHH HCH2OHONSOCOHNNSH2NN OCH3H HOOOCH3OCH3OCH3OCH3Ar( 7-ACA/ 7-ADCA)NOORAr( 7-ACA/ 7-ADCA)NORO順式體反式體NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHH

15、ONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 碳青霉烯類碳青霉烯類NSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234MonobactamR3R2R1COHN頭霉素類頭霉素類 單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類NH HOCOOHSNH2H3CHO沙納霉素沙納霉素 NH HOCOOHSNH2H3CHONHHH3COCOOHHO HSNHNH沙納霉素沙納霉素 亞安培南亞安培南NH3COH HCH3COOHSOHNHONH3CCH3CH3H3CNHOHCOOHSCOOHHNH2美洛培南美洛培南 西司他丁西司他丁 NOHOOHCO

16、OHHNOHOOHCOOHHEnz-SerOHHNOHOHCOOHHEnz-SerOONOOHCOOHHEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOONuEnzEnz-SerOONuEnzNSHCOOHOCH3CH3OO活性比克拉維酸低，穩(wěn)定性強(qiáng)活性比克拉維酸低，穩(wěn)定性強(qiáng)NSHCOOHOCH3CH3OONSHCOOHOCH3CH3H2NHNaNO2HBrNSHCOOHOCH3CH3BrBr10%Pd-CNSHCOOHOCH3CH3BrBrOOKMnO4NSHHONHOCH3CH3NH2NSHOH3CH3COOOOOO舒它西林舒它西林 NS

17、NNNCH3HOOOCOOH他唑巴坦他唑巴坦NONHOSO3HNOHOOCCH3CH3SNH2NH CH3NHONHOSO3HNOCOOHSNH2NCH3CH3NHHONHOSO3HNOCOOHSNH2NONH2O氨曲南氨曲南 替吉莫南替吉莫南 卡蘆莫南卡蘆莫南 對(duì)需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、對(duì)需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對(duì)青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素低毒、對(duì)青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素過敏患者過敏患者OHOHN(CH3)2OHCONH2OOH3COHHHOHHNH2NNHHOHOOHOHHNNH2HNStreptamineH2NHOH

18、OOHNH22-DeoxystreptamineHNHOHOOHHNCH3CH3OHSpectinamineHNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC鏈霉素治療作用：結(jié)核病治療作用：結(jié)核病耐藥性及副作用：嚴(yán)重的耐藥性問題，且會(huì)損害第耐藥性及副作用：嚴(yán)重的耐藥性問題，且會(huì)損害第八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾治療作用：革蘭氏陰性菌感染，治療作用：革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們?cè)诳敲顾貫榱私鉀Q卡那霉素耐藥菌株的問題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，妥布霉素等新藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，妥布霉素等新藥有較好的抗革蘭氏陰性菌

19、和相對(duì)低的毒性有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性CH3OOCH3H3COHOHCH3OHH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OO紅霉素 A R=OH R1=CH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OR1R2ONCH3CH3CH3O12356789101112132313紅霉素 B R=H R1=CH3紅霉素 C R=OH R1=H紅霉內(nèi)酯克拉定糖脫氧氨基糖CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O2.-H2OCH3OCH3H3COHOC

20、H3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OH+HO1.H+CH3ONOCH2OCH2CH2OCH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O其體外抗菌作用與紅霉素相類似，體內(nèi)抗菌作用比其體外抗菌作用與紅霉素相類似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)紅霉素強(qiáng)14倍。倍。CH3OOCH3H3COHOCH3CH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OFCH3OCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3ONH3C麥 迪 霉 素 A1OROCH3H3COCH3CHOOOOHONCH3CH3CH3OOHCH3H3COR1OOH3C麥 迪 霉 素 A2R= =O R1=COCH2CH3麥