藥品生產(chǎn)驗(yàn)證管理一般要求及常見缺陷分析--李亞武

1、VALIDATION藥品生產(chǎn)驗(yàn)證管理一般要求及常見缺陷分析李亞武驗(yàn)證管理驗(yàn)證基本要求比較ICH GMP認(rèn)證常見缺陷分析驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證記錄驗(yàn)證術(shù)語(1.4) 校驗(yàn) 確認(rèn) 驗(yàn)證 以溯源 為基礎(chǔ) 以工程 為基礎(chǔ) 以開發(fā) 為基礎(chǔ) 常見缺陷案例分析（一） 校驗(yàn) -無校驗(yàn)計(jì)劃或計(jì)劃不全(“計(jì)劃” 信息:校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和限度 /校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)器具的溯源性、責(zé)任人、校驗(yàn)間隔時(shí)間、記 錄、當(dāng)問題確定后采取的措施)； -校驗(yàn)人員不具備適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)或未經(jīng)培訓(xùn)； -未根據(jù)“使用情況” 定期進(jìn)行校驗(yàn)和核實(shí)。 WHO GMP -核實(shí)（Verification）除監(jiān)控外，采用方法、規(guī)程、 測(cè)試和其他評(píng)估以確定符合GMP原

2、則。 -設(shè)備、儀器和其他裝置有一段時(shí)間不用時(shí)，再次使 用前應(yīng)核實(shí)其功能和校驗(yàn)狀態(tài)，且結(jié)果滿意后方可使 用。 確認(rèn)“” 驗(yàn)證檢查:-ICH Q7a12.1（驗(yàn)證政策）規(guī)定各類驗(yàn)證的重要項(xiàng)目特征參數(shù)通常應(yīng)在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定，并為重現(xiàn)性需要定義必要的范圍。它們應(yīng)包括：（1）定義原料的關(guān)鍵參數(shù)；（2）明確有可能對(duì)PAI重要質(zhì)量特征產(chǎn)生影響的工藝參數(shù)；（3）確定日常生產(chǎn)和生產(chǎn)過程控制中每一個(gè)重要工藝參數(shù)的范圍。驗(yàn)證術(shù)語(1.6) 驗(yàn)證是一個(gè)過程，不是一個(gè)事件; BODURS DQ; 新設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)備驗(yàn)證第一個(gè) 步驟為DQ; PQ應(yīng)在IQ和OQ完成之后進(jìn)行。 PQ一般被描述為一項(xiàng)獨(dú)立的驗(yàn) 證活

3、動(dòng)，但有時(shí)可將OQ和PQ結(jié) 合進(jìn)行 DQ IQ PV OQ PQ 驗(yàn)證術(shù)語(1.7) 優(yōu)良工程標(biāo)準(zhǔn) (GEP)：指那些已經(jīng)制定的工 程方法和標(biāo)準(zhǔn)。一般地用來描述一個(gè)在工程行 業(yè)用于交付、運(yùn)作和維護(hù)固定資產(chǎn)的工程管理 系統(tǒng)。 GEP應(yīng)用于制藥行業(yè)時(shí)，不受GMP約束。但 是 * GEPGMP Qualification * GEPGMP Qualification * GEPGMP Qualification 內(nèi)容材料清單/處方清單； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)方法（原輔料、中間品、成品） 推薦的設(shè)備； 生產(chǎn)方法； 穩(wěn)定性報(bào)告； 開發(fā)計(jì)劃論點(diǎn)； 重要參數(shù)清單； 批生產(chǎn)比較-批處方；-穩(wěn)定性批量；-用于臨床試驗(yàn)

4、批量；-放大批量；-驗(yàn)證批量；管理 研發(fā)人員正式審閱和批準(zhǔn)； 生產(chǎn)、質(zhì)控、工程和質(zhì)保部門正式接受。ICHGMP以下幾種情況下，無法獲得重復(fù)的生產(chǎn)數(shù)據(jù)時(shí)可采用同步驗(yàn)證：-API生產(chǎn)批次有限。*費(fèi)用很高；*生產(chǎn)流程很長。-API不經(jīng)常生產(chǎn)。-API生產(chǎn)所采用的經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝有所改變。同時(shí)規(guī)定：在全程監(jiān)控和監(jiān)測(cè)之下，API的各批次可在驗(yàn)證完成之前被放行和銷售。 EUGMP 對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、有文檔記錄并經(jīng)過管理層的批準(zhǔn)。 FDA:需要知道在同步驗(yàn)證計(jì)劃中生產(chǎn)的藥品將投放到哪個(gè)市場(chǎng)。在執(zhí)行同步驗(yàn)證前，F(xiàn)DA需要審閱和批準(zhǔn)后才能開始。ICHGMP當(dāng)工藝運(yùn)行良好且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)

5、施或生產(chǎn)工藝等沒有發(fā)生變更可采用。采用回顧性驗(yàn)證。工藝必須符合以下條件-已確定關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。-已建立適當(dāng)?shù)闹虚g控制方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)。-除與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的操作人員失誤或設(shè)備故障外，未發(fā)生顯著的工藝問題或產(chǎn)品差錯(cuò)）。-已對(duì)現(xiàn)存的API建立雜質(zhì)概況。定義：用來監(jiān)控因驗(yàn)證系統(tǒng)變化而帶來的影響，并對(duì)其進(jìn)行矯正和再驗(yàn)證。用以評(píng)估和辨別設(shè)備或工藝功能關(guān)鍵參數(shù)的方法。 EUGMP WHOGMP變更控制規(guī)程應(yīng)確保獲得足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)，能證明經(jīng)變更后，生產(chǎn)工藝一定能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，符合經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝再現(xiàn)性的變更，均應(yīng)正式提出申請(qǐng)，有相應(yīng)記錄并經(jīng)過批準(zhǔn)。EUGMP再

6、確認(rèn)應(yīng)按規(guī)定的時(shí)間表進(jìn)行再確認(rèn)。再確認(rèn)的頻次應(yīng)根據(jù)諸如校驗(yàn)、核實(shí)和維護(hù)結(jié)果有關(guān)因素確定；應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)，變更（如公用設(shè)施/系統(tǒng)/設(shè)備；維護(hù)工作已經(jīng)移動(dòng)）后也應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。應(yīng)視再確認(rèn)為變更控制規(guī)程的一部分。WHO GMP再驗(yàn)證工藝和規(guī)程應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證以確保其仍能達(dá)到預(yù)期的效果。再驗(yàn)證應(yīng)定期進(jìn)行，變更后也應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 再驗(yàn)證應(yīng)按照規(guī)定的計(jì)劃進(jìn)行。 應(yīng)結(jié)合對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來確定再驗(yàn)證的頻次和范圍。WHO GMP變更后的再驗(yàn)證發(fā)生可能影響工藝、規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量和（或）產(chǎn)品特性的變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)將再驗(yàn)證視為變更控制規(guī)程的一部分。 再驗(yàn)證的范圍取決于變更的性質(zhì)和重要程度。 變更不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝特性產(chǎn)生不利影響。 應(yīng)在驗(yàn)證計(jì)劃中規(guī)定需要再驗(yàn)證的變更。WHO GMP驗(yàn)證目的不明確，驗(yàn)證結(jié)論不支持現(xiàn)行SOPs。以