初級(jí)藥師考試復(fù)習(xí)--專業(yè)知識(shí)(藥動(dòng)學(xué)).

1、第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，藥物的吸收、分布、排泄及其影響因素、1.藥物的體內(nèi)過程血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的熟練掌握三、概念、常見 P450酶系及其抑制劑藥和誘導(dǎo)劑動(dòng)藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)學(xué)之間的相互關(guān)系： 藥-時(shí)曲線下面2.藥物代謝動(dòng)力學(xué)積、生物利用度、達(dá)峰時(shí)間、藥掌握物峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、消除率等主要研究內(nèi)容為兩部分：藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程一、藥物的體內(nèi)過程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過程：簡稱 ADME 系統(tǒng) 與膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物在體內(nèi)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中的單純擴(kuò)散！1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

2、 簡單擴(kuò)散（ 1）概念：指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度為動(dòng)力。（ 2）特點(diǎn)：不消耗能量不需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無飽和現(xiàn)象不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止（ 3）影響簡單擴(kuò)散的藥物理化性質(zhì)（影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素）分子量 分子量小的藥物易擴(kuò)散；溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性脂溶性大，極性小的物質(zhì)易擴(kuò)散；解離性 非離子型藥物可以自由穿透 ，離子障是指離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。藥物的解離程度受體液PH 值的影響（ 4）體液 PH 值對(duì)弱酸或弱堿藥物的解離的影響： pKa 的含義：當(dāng)解離和不解離的藥物相等時(shí)，即藥物解離一半時(shí)溶液pH值。每一種藥物都有

3、自己的pKa。從公式可見，體液 PH 算數(shù)級(jí)的變化，會(huì)導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級(jí)的變化，所以， PH 值微小的變動(dòng)將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。最佳選擇題一個(gè) pKa=8.4的弱酸性藥物在血漿（pH=7.4）中的解離度為A. 10%B.40%C.50%D.60%E.90%答案解析 pH 對(duì)弱酸性藥物解離影響的公式為：10 pH-pKa= 解離型 非解離型 ，即解離度為 10 7.4-8.4=10-1=0.1總結(jié)： 體液 PH 值對(duì)藥物解離度的影響規(guī)律:酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分

4、布在酸側(cè)。同性相斥、異性相吸（酸性藥易分布于堿性中）或 “酸酸堿堿促吸收；酸堿堿酸促排泄”最佳選擇題1、某弱酸性藥物pKa=3.4，若已知胃液，血液和堿性尿液的pH 值分別是 1.4，7.4 和 8.4。問該藥物在理論上達(dá)到平衡時(shí)，哪里的濃度高？A. 堿性尿液血液胃液B.胃液血液堿性尿液C.血液胃液堿性尿液D.堿性尿液胃液血液E.血液堿性尿液胃液答案解析 方法一：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離減少，非離子型藥物增多，容易跨膜，因此分布少。 同性相斥、異性相吸方法二：由題目已知為弱酸性藥物，則：在胃液： 10 1.4-3.4=10-2=0.01在血液： 10 7.4-3.4=104=10000在堿性尿

5、液： 10 8.4-3.4=105=100000只有非解離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，理論上達(dá)到平衡時(shí)，非解離型藥物在各種體液中的量相等。為便于計(jì)算，設(shè)非解離型藥物的量是1，則：胃液中藥物濃度 =非解離型 +解離型 =1+0.01=1.01；血液中藥物濃度 =非解離型 +解離型 =1+10000=10001；堿性尿液中藥物濃度 =非解離型 +解離型 =1+100000=100001；故：堿性尿液血液胃液2、在堿性尿液中弱堿性藥物A. 解離多，重吸收少，排泄快B.解離少，重吸收多，排泄快C.解離多，重吸收多，排泄快D.解離少，重吸收多，排泄慢E.解離多，重吸收少，排泄慢答案解析 堿性藥物在堿性環(huán)境中解離

6、減少，非離子型藥物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄減慢。2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需要載體，有特異性和選擇性；消耗能量；有飽和現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)有競爭性抑制現(xiàn)象；如：青霉素與丙磺舒與膜兩側(cè)的濃度無關(guān)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中于某一器官或組織。3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲2.胞吐（二）藥物的 吸收和影響因素1.概念：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。方式：多數(shù)藥物的吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。靜脈給藥不存在吸收過程。吸收快 顯效快；吸收多 作用強(qiáng)；2.影響吸收的因素：（ 1）理化因素如：脂溶性、分子量（ 2）給藥途徑（吸收途徑）（ 3）吸收環(huán)境如： PH 值吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚（ 4）劑型1.（ 1）消化

7、道吸收 ：吸收方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散）口服給藥：1主要吸收部位 ：小腸（面積大、血流量大、腸腔內(nèi)pH 4.88.2）2吸收途徑：腸道內(nèi)吸收 毛細(xì)血管 肝門靜脈 肝肝靜脈 體循環(huán)3首過效應(yīng)：首關(guān)效應(yīng)?？诜幬镌谖改c道吸收后，首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時(shí)，部分可被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。如硝酸甘油（首關(guān)效應(yīng)明顯，舌下給藥）舌下給藥：經(jīng)口腔粘膜吸收特點(diǎn)：速度快，無首過效應(yīng)直腸給藥：經(jīng)痔（上 /中/下）靜脈吸收入血特點(diǎn)：血流較豐富，首過消除<口服（痔上靜脈經(jīng)肝臟入血） ；缺點(diǎn)：吸收不規(guī)則、不完全；藥物可對(duì)直腸粘膜有刺激吸收環(huán)境的影響：胃內(nèi)的pH 值（影

8、響藥物的解離）；胃排空、腸蠕動(dòng)速度（影響吸收的時(shí)間）；腸內(nèi)容物多少（影響吸收面積）（ 2）注射給藥 的吸收1特點(diǎn)：吸收迅速、完全2吸收方式：簡單擴(kuò)散，濾過3影響因素：注射部位血流量越豐富，吸收越快且完全；疾病狀態(tài)影響注射部位血流，影響藥物吸收；藥物劑型：水溶液吸收迅速；油劑、混懸劑等可在局部滯留，吸收慢（ 3）呼吸道吸收 ：經(jīng)肺泡上皮細(xì)胞或呼吸道粘膜吸收特點(diǎn)：速度快（似靜脈給藥） ，無首過效應(yīng)缺點(diǎn)：劑量難控制，藥物可能對(duì)肺泡上皮有刺激性。適用的物質(zhì)：小分子脂溶性、揮發(fā)性藥物或氣體。如異丙腎上腺素氣霧劑，有機(jī)磷酸酯類等。（ 4）皮膚和黏膜吸收：黏膜皮膚經(jīng)皮給藥：完整皮膚與破損皮膚經(jīng)皮給藥的局部作

9、用與吸收作用（透皮吸收） ，如硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油緩釋貼皮劑等。鼻腔給藥：特點(diǎn)：吸收面積大，血管豐富，吸收迅速，無首過效應(yīng)；分子量1000 吸收迅速。略（三）藥物的 分布及影響因素1.分布概念：藥物吸收后從血液向組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。（血藥濃度下降）藥物自血漿消除的方式之一；藥物分布不均勻，不同步；大多數(shù)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布， 如果以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)， 則藥物可集中于某一組織器官2.影響分布的因素（ 1）與血漿蛋白結(jié)合（ 2）體內(nèi)特殊屏障（ 3）組織親和力（ 4）局部器官血流量（ 5）體液的 PH 值和藥物的理化性質(zhì)（ 1）與血漿蛋白的結(jié)合血漿蛋白有：清蛋白（白蛋白） 、-球蛋白、酸性白蛋白等

10、。一般規(guī)律：酸性藥物多與白蛋白結(jié)合；堿性藥物多與 1-糖蛋白結(jié)合；特點(diǎn)：可逆性：飽和性；競爭性 （競爭排擠，濃度增加）；臨床聯(lián)系：競爭排擠，濃度增加如：華發(fā)林、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、氯丙嗪主要與白蛋白結(jié)合（ 2）體內(nèi)的特殊屏障：血腦屏障 是一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血液進(jìn)入腦的屏障， 有利于維持中樞 NS 內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。特點(diǎn)：致密，通透性差；病理狀態(tài)下通透性可增加透過方式：脂溶擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 分子小，脂溶性高，極性小的物質(zhì)易于通過胎盤屏障特點(diǎn)：通透性高。妊娠用藥禁忌！ ！血眼屏障局部給藥。（ 3）組織的親和力：碘 甲狀腺但不一定是作用的靶器官：硫噴妥鈉 脂肪組織；四環(huán)素與鈣絡(luò)合沉積于骨骼

11、及牙齒中（ 4）局部器官血流量（再分布）人體臟器的血流量以肝最多，腎、腦、心次之。這些器官血流豐富、血流量大，藥物吸收后往往在這些器官迅速達(dá)到較高濃度。 藥物從血流豐富的器官到其他組織器官的過程叫再分布。如：硫噴妥鈉（ 5）體液的 pH 和藥物的理化性質(zhì)弱酸性藥物主要分布在細(xì)胞外液（pH 約 7.4）；弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)（ pH 約 7.0）濃度較高。舉例：口服碳酸氫鈉搶救巴比妥類藥物中毒（四）藥物的 代謝1.代謝 :是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化,或稱生物轉(zhuǎn)化 .2.代謝部位： 主要是肝臟；3.藥物代謝過程：相反應(yīng) :氧化、還原、水解；相反應(yīng) :結(jié)合（與葡萄糖醛酸或乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合）

12、5.藥物代謝酶：專一性酶：AChECOMTMAO 非專一性酶：肝藥酶（ 細(xì)胞色素 P450（CYP）肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）6.肝藥酶的特性（ 1）選擇性低：針對(duì)各種藥物均有作用；（ 2）變異性較大：個(gè)體差異大，先天，年齡，營養(yǎng)狀態(tài)，機(jī)體功能狀態(tài)，疾病等均可影響其含量及活性；（ 3）易受外界因素誘導(dǎo)或抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑，使藥酶的數(shù)量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、地塞米松 等。舉例：孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥 60mg d，可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶， 促進(jìn)血中游離膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合后從膽汁排出，可用于預(yù)防新生兒的核黃疸。肝藥酶抑制劑，使藥酶的

13、數(shù)量減少，或活性降低。如：氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松、西咪替丁 等。舉例：氯霉素與苯妥英鈉合用， 可使苯妥英鈉在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢， 血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應(yīng)。最佳選擇題口服苯妥英鈉幾周后又加服氯霉素，測得苯妥英鈉血濃度明顯升高，這現(xiàn)象是因?yàn)锳. 氯霉素使苯妥英鈉吸收增加B.氯霉素增加苯妥英鈉的生物利用度C.氯霉素與苯妥英鈉競爭與血紅蛋白結(jié)合，使苯妥英鈉游離增加D.氯霉素抑制肝藥酶使苯妥英鈉代謝減少E.氯霉素誘導(dǎo)肝藥酶使苯妥英鈉代謝增加（五）排泄1.概念：排泄是指藥物以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同排泄器官排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程。2.排泄器官： 腎臟（主要）、肺（揮發(fā)性

14、藥物及氣體）、膽汁、腺體（乳腺，汗腺，唾液腺汁）。3.腎排泄過程及影響因素一些由腎小管主動(dòng)分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物阿司匹林嗎啡頭孢噻啶哌替啶呋塞米氨苯蝶啶青霉素多巴胺噻嗪類利尿藥丙磺舒4.膽汁排泄（ 1）途徑：肝臟 膽汁 腸腔 糞便（ 2）自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收， 形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時(shí)間延長。藥時(shí)曲線有雙峰現(xiàn)象。舉例：洋地黃毒苷的肝腸循環(huán)比例 25%，T1/2： 57 天，作用消失需 23 周。5.其他途徑乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)要點(diǎn)：藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系：藥 -時(shí)曲線下面積、生物利用度、達(dá)

15、峰時(shí)間、藥物峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、消除率等。（一）藥物濃度 -時(shí)間曲線給藥后藥物隨時(shí)間遷移發(fā)生變化， 這種變化以藥物濃度 （或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，為時(shí) -量曲線；藥效為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)為時(shí) - 效曲線；（二）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算及意義1.峰濃度（ Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）：指血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值及其出現(xiàn)的時(shí)間。血管外途徑給藥的3 期：潛伏期：用藥后到開始出現(xiàn)療效的一段時(shí)間。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時(shí)間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期：藥物已降到有效濃度以下。2.曲線下面積（ AUC ）： 反應(yīng)一段時(shí)間藥物在體內(nèi)的累積量。

16、3.生物利用度（ F）指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)分量及速度。公式為：4.藥物的消除 :（ 1）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：消除速度（單位時(shí)間消除藥量）與當(dāng)時(shí)藥量成正比。故又稱定比消除（線性消除） 。即單位時(shí)間消除藥物比例固定；先快后慢 t1/2（半衰期）恒定，與給藥劑量和藥物濃度無關(guān)；是絕大多數(shù)藥物在治療量時(shí)的消除方式；單次給藥經(jīng) 5 個(gè) t1/2 基本消除；一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線最佳選擇題某藥在體內(nèi)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除， 在其吸收達(dá)高峰后抽血兩次， 測其血漿濃度分別為 150g ml 及 18.75 gml，兩次抽血間隔 9 小時(shí)，該藥的血漿半衰期是A.1 小時(shí)B.1.5 小時(shí)C

17、.2 小時(shí)D.3 小時(shí)E.4 小時(shí)答案解析一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期是固定的， 則第一個(gè)半衰期后血藥濃度是150÷2=75；第二個(gè)半衰期后血藥濃度是 75÷2=37.5；第三個(gè)半衰期后血藥濃度是 37.5 ÷2=18.75。證明經(jīng)過 3個(gè)半衰期血藥濃度從 150降到了 18.75。時(shí)間間隔是 9 小時(shí)， 9÷3=3，故半衰期是 3 個(gè)小時(shí)多次給藥的特點(diǎn)：1.連續(xù)給藥 5 個(gè) t1/2 血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（CSS） 又稱坪值。2.達(dá)到 CSS時(shí)，給藥速度與消除速度相等。半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量1、100%×0.5=50%5

18、0%2、100%×（0.5）2=25%75%3、100%×（0.5）3=12.5%87.5%4、100%×（0.5）4=6.25%93.5%5、100%×（0.5）5=3.125%96.5%6、100%×（0.5）6=1.56%98.4%7、100%×（0.5）7=0.78%99.2%說明：按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5 個(gè)t1/2（半衰期）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；每個(gè)一個(gè)半衰期給藥，達(dá)坪時(shí)間需經(jīng)5 個(gè) t1/2（半衰期）。4.坪值高低與單位時(shí)間內(nèi)（每日）藥量成正比。藥量越大，坪值越高；藥量越小，坪值越低。5.血藥濃度的波動(dòng)幅度取決于給藥間

19、隔。給藥間隔越短，血藥濃度的波動(dòng)越??；反之波動(dòng)越大。6.單位時(shí)間內(nèi)給藥量不變，則坪值不變。給藥間隔越小，波動(dòng)越??；間隔越大，波動(dòng)越大。如：靜脈給藥的血藥濃度波動(dòng)最小。7.首劑加倍： 是指第一次用藥量是常規(guī)劑量的兩倍。特點(diǎn)：可使血藥濃度迅速達(dá)到坪值；停藥后經(jīng) 5 個(gè) t1/2 消除 95%以上；（適用于半衰期長的藥物）例如：洋地黃毒苷半衰期為 36 個(gè)小時(shí)，達(dá)坪需一周時(shí)間。采取首劑加倍，可迅速達(dá)坪。配伍選擇題A. 經(jīng) 23 個(gè) t1/2 后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不變C.波動(dòng)度減少D.時(shí)量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度重復(fù)給藥，給藥間隔小于 1 個(gè) t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時(shí)重復(fù)給藥，給藥間隔大于1 個(gè) t1/2，不改變給藥劑量時(shí)D重復(fù)給藥，給藥間隔等于1 個(gè) t1/2，首次給予負(fù)荷量E重復(fù)給藥，不改變給藥劑量，縮短給藥間隔時(shí)CB（ 1）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) ：消除速率與血藥濃度無關(guān)，是固定的值，故又稱恒量消除（非線性消除）；