變更管理程序（完整）(共13頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上1 主題內容與適用范圍 本程序規(guī)定了藥品生產過程中，對關鍵崗位負責人、廠房設施、設備儀器、物料、產品生產工藝、質量標準、檢測控制方法等發(fā)生變更時控制管理的基本要求。 本程序適用于公司藥品生產制造全過程發(fā)生變更時使用。2 引用標準SFDA藥品生產質量管理規(guī)范GMP（1998年）（2009年征求意見稿）SFDA藥品生產監(jiān)督管理辦法（局令第14號）（2004年）SFDA藥品注冊管理辦法（局令第28號）（2007年）參照澳大利亞藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)（2002年） 參照SFDA中藥、天然藥物新藥研究技術指導原則（2006年版）參照SFDA已上市中藥變更研究技術指導原則

2、（討論稿）3 術語和定義 本程序不涉及術語和定義4 變更管理的基本要求4.1 關鍵崗位人員變更管理：4.1.1 公司所設置的職能部門生產技術部門、質量管理部門負責人,在聘用配備和變更時，應選聘具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)大學本科學歷，具有藥品生產管理和從事藥品質量管理實踐經驗的人員擔任。生產管理負責人應有三年從事藥品生產實踐經驗、一年以上藥品生產管理實踐經驗培訓；質量管理部門負責人應有五年藥品質量管理實踐經驗、從事過藥品定性、定量分析檢驗、藥品質量保證相關檢查、一年質量管理實踐培訓。根據企業(yè)需要，當公司法人代表、企業(yè)負責人、主管質量負責人、主管生產負責人以及生產技術管理部門、質量管理部門負責人變更時

3、，在符合選聘條件的要求，按GMP要求，按上級藥品監(jiān)督管理部門申請變更規(guī)定的程序申請變更，上報備案。在變更前，應由人力資源部門填寫變更人信息和相關資質復印件和培訓記錄，經質量管理部門審核符合條件后，上報公司批準，實施變更。4.1.2公司質量控制實驗室檢驗人員，在聘用配備和變更時，應選聘具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，經過一定時限檢驗操作相關實踐培訓和通過培訓考核；選聘中藥材鑒別人員應具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)大專以上學歷，具有八年以上實際工作經驗擔任；在變更時，應由人力資源部門填寫變更人信息和相關資質復印件和培訓記錄，經質量管理部門審核符合條件后，上報公司批準，實施變更。4.1.3 公司關

4、鍵崗位從事藥品生產操作人員，應保持相對固定，變更轉崗時，由所在車間提出變更轉崗申請記錄表，報人力資源部門審核，經主管負責人批準后，方可變更轉崗。對調入或變更轉崗人員應經過對應崗位以及相關程序的培訓與考核，培訓考核合格上崗。4.2 廠房設施變更管理4.2.1根據企業(yè)需要，非潔凈廠房的車間設施需要變更，應由工程部門負責組織，對廠房設施進行環(huán)境質量分析評估，經驗證確認工藝布局符合要求，不對藥品生產和產品質量造成影響，環(huán)境條件符合藥品生產要求，經生產技術部門、質量管理部門審核后，批準變更。對潔凈廠房的車間設施需要變更，應組織生產技術部門、質量管理部門對環(huán)境質量進行分析評估，對工藝布局進行評估，檢測空氣

5、凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等，同時對空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等開展驗證，收集數據，考察環(huán)境質量的穩(wěn)定性，經過評估和驗證確認符合要求后，進行變更。4.2.2根據企業(yè)需要，在制劑生產過程中，按照生產產品制劑劑型,生產品種所使用的生產線應保持相對固定,在生產產品所使用的廠房、車間內部，相同劑型不同生產線需要進行變更時，由生產車間提出生產線變更申請,報生產技術部門審核,并由生產技術部門組織,對變更的廠房、車間生產線以及相關生產設備等，針對生產產品劑型，組織3批產品進行小試驗，對系統(tǒng)性進行分析評估，并對產品工藝、生產設備等進行驗證，收集數據，考察

6、工藝和質量穩(wěn)定性，經過驗證確認符合要求后，進行變更生產。4.2.3當產品生產變更為異地生產，應選擇取得藥品GMP認證的廠房、車間生產線，由生產方生產技術部門組織,對廠房、車間生產線以及相關生產設備、環(huán)境等,進行系統(tǒng)性分析評估和工藝、設備、環(huán)境等進行驗證，經過驗證確認符合要求后,按規(guī)定程序向上級藥品監(jiān)督管理部門申請，經批準后，方可進行異地生產。4.3 生產設備和檢測儀器變更管理：4.3.1當藥品生產過程中所使用的關鍵設備發(fā)生變更時，由工程部門負責組織生產技術部門、質量管理部門，對所生產的產品，同批次產品分三批小樣進行同步驗證，收集數據，對設備性能、工藝技術參數、質量穩(wěn)定性進行質量分析評估，經過確

7、認符合要求后，方可變更使用。4.3.2對新增加的生產設備，由工程部門負責組織生產技術部門、質量管理部門，應按設備管理規(guī)定的程序要求，對設備進行安裝確認，運行確認，同品種同批次進行同步驗證，收集數據，分析設備性能、工藝參數和質量穩(wěn)定性評估，符合要求方可進行使用，同時對新增設備向上級藥品監(jiān)督管理部門備案。4.3.3檢測儀器發(fā)生變更時，由質量管理部門負責組織，對儀器進行再驗證或進行檢定，確認檢測儀器的穩(wěn)定性，選擇三批不同產品進行檢測儀器再驗證，收集數據，分析和評估檢測儀器設備的穩(wěn)定性，經確認符合要求后，方可變更使用。同時要對新增儀器設備，送法定部門進行檢定和校正，取得合格證后方可使用。 4.4 物料

8、變更控制管理：4.4.1 在藥品生產制造過程中，國家法定標準或合同下委托加工產品中所規(guī)定的原料、藥用輔料以及產品使用的內包裝材料要求變更時，應按國家統(tǒng)一的規(guī)定進行變更，由質量管理部門負責，按規(guī)定修訂物料質量內控標準和產品工藝規(guī)程，并嚴格執(zhí)行；4.4.2當產品所使用的原料、藥用輔料以及產品使用的內包裝材料供應商發(fā)生變更時，由質量管理部門負責組織，按規(guī)定對供應商有效資質和質量體系進行評審，并對首次供應物料檢驗三批，經過各項評審和檢驗符合要求，方可確定為合格的供應商。4.4.3對產品所使用的外包裝的標示內容發(fā)生變更時，如變更藥品生產企業(yè)名稱、修改說明書，補充說明書內容，標簽內容，有效期等，應按規(guī)定向

9、上級藥品監(jiān)督管理部門提交申請變更和備案，經備案后方可進行變更。4.5 工藝變更管理:4.5.1變更生產工藝，包括變更生產設備，變更生產工藝流程、工藝方法、工藝技術參數以及質量標準等，所涉及到生產過程中的前處理工藝全過程、凈料提取全過程和制劑全過程，其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及上述多個環(huán)節(jié)，同時在工藝中增加或刪除工序或某環(huán)節(jié)，也屬于生產工藝的變更。生產工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，對藥品質量基本不產生影響；II類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎有影響但變化不大，對藥

10、物的吸收、利用不會產生明顯影響，需要通過相應的研究工作證明變更對藥品質量不產生影響；III類變更屬于重較大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，可能對藥品產生較顯著的影響，需要進行全面的研究工作證明其變更對藥品的質量沒有產生負面影響。 I 類變更 如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進行以下研究驗證工作：a)變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。b)涉及質量標

11、準改變的，需提供變更前后質量標準及其相關研究資料，包括質量比較研究、驗證研究及相關圖譜等。c)變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。 類變更 此類變更對其藥用物質基礎有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作：a)變更的原因、變更前后的比較研究，說明變更的必要性、合理性。b)變更所涉及的生產工藝的詳細研究、工藝驗證，必要時，需包括變更前后的物質基礎的研究等。c)

12、變更前后質量標準及其相關研究，包括質量比較研究、驗證研究。d)變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。e)穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。f)臨床試驗比較研究資料。 類變更 此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述進行類變更相關工作外，尚需進行相關的藥理毒理試驗研

13、究。 變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a)生產部門提出藥品生產工藝的變更申請。b)藥品生產工藝的變更，依據藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進行藥品生產工藝的變更標準復核。c)生產技術部負責對變更后生產工藝（或設備）進行驗證研究，收集資料及數據，對擬變更生產工藝（或設備）批生產記錄等與生產過程相關聯(lián)的技術資料的整理，負責提供有關變更藥品生產工藝相關的生產樣品，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產品生產證明單據。d)質量部對變更前后藥品進行全面的質量比較研究，如提供變更前后物質基礎是否發(fā)生變化的研究資料及相

14、關圖譜，考察變更前后藥品質控指標的差異。對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供變更后連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。依據擬變更產品質量標準對不少于3批產品進行長期留樣考察，有關技術要求依據本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。依據藥品長期留樣考察結果，由公司質量部提出相關藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。e)新產品研發(fā)中心對質量標準進行必要的研究和修訂，提供質量標準研究資料，包括質量比較研究及相關圖譜等。依據藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關變更藥品生產工藝申請技術要求，負責完成相關

15、藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。f)按省SFDA現場核查通知要求，由新產品研發(fā)負責，生產技術部、質量部配合共同完成擬變更藥品生產工藝的藥品生產及檢驗現場核查工作。g)國家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產品研發(fā)依據工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。h)變更工作結束后，所有相關上報資料由新產品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。i)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.5.2在藥品生產過程中，不改變標準工藝規(guī)定的前提下，只對過程中的個別工藝進行變更，而不對藥品質量產生影響，沒有

16、質的變化，如變更原料提取溶媒量，原料提取方法，工藝控制參數等，應對產品需要變更的工藝方法進行安全性、有效性評估，確認對產品質量安全性、有效性無顯著影響，對產品進行小試、中試三批，收集數據，進行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定進行現場檢查，原始數據資料審核，經批準后，按規(guī)定修訂質量標準和產品工藝規(guī)程，經批準后進行變更。4.5.3當藥品生產過程中藥用輔料發(fā)生變更時，對需要變更使用的藥用輔料進行安全性、有效性評估，確認對產品質量安全性無影響后，對產品進行小試、中試三批，收集數據，進行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定接受上級藥品監(jiān)督管理部門進行的現場檢查和原始數據資料的審核，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門進行注冊，經批準后，按規(guī)定

17、修訂質量標準和產品工藝規(guī)程，經審核批準后進行變更。若變更的藥用輔料對產品質量安全性有影響后，還需要補充臨床研究資料、毒理試驗等資料，經上報藥品監(jiān)督管理部門注冊批準后，才可進行變更。4.6 藥品質量標準變更4.6.1藥品質量標準主要變更內容包括對已建立的原中間體和成品質量標準、分析方法，如性狀、鑒別、限量檢查、含量測定、溶出度、釋發(fā)度及需控制的殘留物、添加物等作重大的增補、刪除或修改。質量標準變更需對質量標準進行必要的研究和試驗，提供質量標準研究工作的試驗及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。 在起草藥品質量標準時，分析方法需經驗證；對質量標準原分析方法進行修訂時，質

18、量標準分析方法也需進行驗證。方法驗證過程和結果均應記載在藥品標準起草或修訂說明中。分析方法驗證項目、試驗方法及數據要求：鑒別試驗，雜質定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分(如降解產物、防腐劑等)的測定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測試方法也應作必要驗證。驗證內容有：準確度、精密度(包括重復性、中間精密度和重現性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。應視具體方法擬訂驗證的內容。試驗方法及數據要求詳見中國藥典2005年版附錄 A中藥質量標準分析方法驗證指導原則。4.6.2 變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a)任何一個技術部門都可提出藥品質

19、量標準變更申請，如新產品研發(fā)中心、質量部、生產技術部等。b)藥品質量標準的變更，依據藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進行標準復核。c)生產技術部負責提供有關對擬變更藥品質量標準相關的生產樣品，批生產記錄等與生產過程相關聯(lián)的技術資料，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產品生產證明單據；d)新產品研發(fā)中心對擬變更藥品質量標準進行必要的研究和試驗及對質量標準分析方法驗證，提供質量標準研究工作的試驗及文獻資料、及起草說明。e)質量部對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。f)新產品研

20、發(fā)中心依據藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關變更藥品注冊標準注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。g)國家 SFDA下發(fā)同意批件書后，新產品研發(fā)依據工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。h)變更工作結束后，所有相關上報資料由新產品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。按藥品注冊管理辦法要求，由新產品研發(fā)負責，生產技術部、質量部配合共同完成藥品標準的復驗工作。i)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.6.3檢測控制方法變更控制：在藥品生產全過

21、程中，當提升產品質量標準，增加檢測控制方法和變更時，應對10批產品按變更的檢測控制方法進行檢驗，收集檢測數據，分析和評價質量穩(wěn)定性和檢測控制方法的穩(wěn)定性，對變更的檢測控制方法確認后，提供3批產品檢驗記錄和檢驗報告，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門申報注冊，經批準后，修訂產品質量標準和檢驗標準操作程序，按變更的檢測控制方法執(zhí)行。4.7 藥品有效期和貯藏條件變更管理:4.7.1變更藥品有效期和貯藏條件的試驗研究項目，需根據變更內容并依據藥品注冊管理辦法進行研究，包括特殊環(huán)境因素影響試驗、加速穩(wěn)定性試驗研究及長期穩(wěn)定性試驗研究。4.7.2為確定變更有效期而進行的藥品穩(wěn)定性試驗研究，考察的方法、試驗條件及

22、相關技術要求參照本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序進行相關試驗。并應根據藥品穩(wěn)定性試驗研究過程中的實際情況進行相應條件的考察，包括對藥品包裝材料的考察，從而為變更藥品有效期和貯藏條件提供客觀的、真實的試驗依據。4.7.3 變更的藥品有效期和/或貯藏條件的確定應綜合加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗的結果，并根據實際長期穩(wěn)定性試驗考查結果進行適當的統(tǒng)計分析，最終以該藥品在市銷包裝狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性試驗研究結果為變更確定依據。 4.7.4 考察標準依據為該藥品的國家已批準的藥品質量標準；新藥、仿制藥則以該藥品的質量標準草案為考察標準依據。4.7.5 有效期變更主要依據長期穩(wěn)定性試驗研究結果。一般需采用至

23、少3批生產規(guī)模產品按照產品上市時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察。延長藥品有效期應不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間。4.7.6 變更驗證依據國家批準的該產品質量標準，考察變更前后產品質量的穩(wěn)定性、等同性。5.7.7變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a) 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA批準，國家SFDA備案。b)生產技術部負責有關對擬變更產品長期留樣批生產記錄等與生產過程相關聯(lián)的技術資料的整理，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產品生產證明單據；質量部依據擬變更產品質量標準對不少于3批產品進行長期留樣考察，有關技術要求依據本

24、公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。c)依據藥品長期留樣考察結果，由公司質量部提出相關藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d) 新產品研發(fā)中心,以質量部、生產技術部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關技術資料為基礎，依據藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定有關變更藥品有效期和貯藏條件注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。e) 按省SFDA現場核查通知要求，由新產品研發(fā)負責，生產技術部、質量部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產

25、及檢驗現場核查工作。f)省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產品研發(fā)依據工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。g) 變更工作結束后，所有相關上報資料由新產品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。h)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.7.8 變更產品有效期期標示:a)擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號的產品,對有效期變更，必須根據國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊管理辦法的規(guī)定，辦理相應的補充申請手續(xù)，待國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局批準后，方可依照批準的標準變更相應的管理文件和包裝材料。b)委

26、托加工產品的有效期變更: 國內委托加工產品的有效期變更:由委托方提供國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局有關藥品有效期變更的批準證明文件，根據批準證明文件，委托雙方及時對委托合同的相關內容進行補充完善。中國境外委托加工產品的有效期變更:由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時修訂相應的文件。如果委托方的產品在該國按照藥品管理，則受托方必須及時辦理向國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局進行變更后的備案手續(xù)。5 變更程序管理：5.1申請部門必須提供詳細的變更方案及變更依據。對于重大變更應提供可行性報告。5.2負責確認變更將涉及到的部

27、門，并在變更控制審批表中注明。5.3變更完成后，申請部門變更協(xié)調員填寫“變更執(zhí)行報告”，只有經QA對完成的變更進行追蹤批準之后，才能認為變更已經完成并允許執(zhí)行。涉及變更的產品只有在變更結果得到QA完全確認后，方能放行。5.4變更控制：由變更申請部門負責指定。變更協(xié)調員負責已獲的批準的變更的內部的實施與協(xié)調，掌握進度，保證在要求的時間內完成。若未能如期實施變更，則須以書面形式報告QA，以說明原因，并再次確認完成日期。負責通告變更實施的進展情況。5.5變更涉及的相關部門：充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實施。5.6變更評估小組：是變更的專業(yè)評審組織。負責變更的

28、預審批，確認變更的影響因素，對相關變更內容及措施達成共識，確保各項變更是符合相關法規(guī)要求的。5.7質量部門（QA）以及相關部門等，負責定期組織“變更評估小組”會議，討論變更申請，變更內容及變更的支持依據。負責及時地對已完成的“變更執(zhí)行報告”進行確認跟蹤，并將已批準的變更的開始執(zhí)行日通知給相關人員。負責變更文件的歸檔。5.8終審人：質量部門經理，負責對變更進行最終審批，批準后的變更才允許開始相應的改變；相關部門主要負責人，負責對公司業(yè)務有重大影響的變更進行最終審批。5.9工作程序5.9.1申請人：填寫“變更審批表”變更內容部分，確認相關部門，交部門負責人審批。5.9.2申請部門經理：審批“變更審批表”的申請內容，指定變更協(xié)調員并簽字。質量檢驗部負責確認“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評估小組”會議討論，確認需要變更的相關內容及措施，獲得預批準，并送交終審人。對急需批準實施的變更，可召開臨時會議進行討論批準。5.9.3終審人：終審人填寫預審批意見并審批。終審完畢