臨床藥物動(dòng)力學(xué)

1、臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（CLINICAL PHARMACOKINETICS）藥物動(dòng)力學(xué)（藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收，應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收，分布、生化、排泄等過程的速度規(guī)律。分布、生化、排泄等過程的速度規(guī)律。臨床藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥物動(dòng)力學(xué)主要研究臨床用藥過程主要研究臨床用藥過程中人體對(duì)藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程以及各中人體對(duì)藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程以及各種臨床條件對(duì)體內(nèi)過程的影響，計(jì)算及種臨床條件對(duì)體內(nèi)過程的影響，計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平，制訂最佳給藥方案、指預(yù)測(cè)血藥水平，制訂最佳給藥方案、指導(dǎo)合理用藥。導(dǎo)合理用藥。二、速率過程二、

2、速率過程（一）一級(jí)速率過程：大多數(shù)藥物在治療濃度的吸收、消（一）一級(jí)速率過程：大多數(shù)藥物在治療濃度的吸收、消 除呈此速率過程。特征是藥物以恒定比例消除。除呈此速率過程。特征是藥物以恒定比例消除。(二）零級(jí)速率過程：藥物以恒定量消除。臨床上只有苯妥二）零級(jí)速率過程：藥物以恒定量消除。臨床上只有苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素等在治療濃度時(shí)呈此特點(diǎn)消除。英鈉、阿司匹林、雙香豆素等在治療濃度時(shí)呈此特點(diǎn)消除。 kDdtdDkteDD0kt0eCCkdtdCktCC0（三）（三）MichaelisMenten速率過程：藥物消除受酶活力限速率過程：藥物消除受酶活力限制，則表現(xiàn)為此特點(diǎn)。在低濃度時(shí)，呈一級(jí)速率過

3、程，高濃制，則表現(xiàn)為此特點(diǎn)。在低濃度時(shí)，呈一級(jí)速率過程，高濃度時(shí)，呈零級(jí)速率過程。度時(shí)，呈零級(jí)速率過程。當(dāng)當(dāng)CKm時(shí)，時(shí)，當(dāng)當(dāng)CKm時(shí)，時(shí)，CKmCVmdtdCKmCVmdtdCVmdtdC三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）（一）生物利用度（生物利用度（bioavailability）藥物吸收到體循環(huán)的藥物吸收到體循環(huán)的 程度和到達(dá)體循環(huán)的速率。藥物的吸收程度（程度和到達(dá)體循環(huán)的速率。藥物的吸收程度（fraction bioavailability）常用）常用F表示，它是藥物制劑在給藥后表示，它是藥物制劑在給藥后 產(chǎn)生的藥時(shí)曲線下面積（產(chǎn)生的藥時(shí)曲線下面積（area under the

4、 concentration-time curve, AUC）與等量藥物靜脈注）與等量藥物靜脈注 射的藥時(shí)曲線下面積的比值。射的藥時(shí)曲線下面積的比值。藥物溶解性與藥物溶解性與BA：脂溶性藥物：限速步驟在于藥物從制劑：脂溶性藥物：限速步驟在于藥物從制劑 的固相分散到水相過程，其快慢取決于的固相分散到水相過程，其快慢取決于 制劑中的藥物微顆粒表面積，制劑中的藥物微顆粒表面積，水溶性藥物：限速步驟在于透過脂質(zhì)膜的能力，藥物不同制水溶性藥物：限速步驟在于透過脂質(zhì)膜的能力，藥物不同制 劑之間的口服生物利用度個(gè)體差異并不明顯劑之間的口服生物利用度個(gè)體差異并不明顯（二）表觀分布容積（二）表觀分布容積（Vd）

5、用血藥濃度來估計(jì)體內(nèi)藥量的）用血藥濃度來估計(jì)體內(nèi)藥量的 參數(shù)參數(shù)脂溶性高的藥物脂溶性高的藥物Vd大，水溶性高的藥物大，水溶性高的藥物Vd小。小。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物血漿蛋白結(jié)合率高的藥物Vd小。小。Vd大小與體重有關(guān)，故常用大小與體重有關(guān)，故常用L/kg表示。表示。Vd可用于計(jì)算負(fù)荷劑量：可用于計(jì)算負(fù)荷劑量：脂溶性高的藥物常呈雙相（脂溶性高的藥物常呈雙相（相和相和相）分布，相）分布，Vd在分布在分布 相相和消除相有較大區(qū)別。和消除相有較大區(qū)別。CVdDCssVdDL（三）半衰期（三）半衰期（t1/2）：血藥濃度下降一半的時(shí)間。）：血藥濃度下降一半的時(shí)間。e2/1k693.0tkC5.0t02

6、/10 0. .6 69 93 3t t1 1/ /2 20.693t1/2CLVd693.0t2/1一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2的特點(diǎn)：的特點(diǎn)： 1.不隨血藥濃度而改變不隨血藥濃度而改變 2.不受給藥途徑影響不受給藥途徑影響 3.經(jīng)過經(jīng)過45個(gè)個(gè)t1/2體內(nèi)藥量消除超過體內(nèi)藥量消除超過95，可，可 認(rèn)為完全消除。一般經(jīng)過認(rèn)為完全消除。一般經(jīng)過3.3個(gè)個(gè)t1/2即認(rèn)為體即認(rèn)為體 內(nèi)無蓄積。內(nèi)無蓄積。 4.多次給藥，經(jīng)過多次給藥，經(jīng)過45個(gè)個(gè)t1/2血藥濃度即達(dá)到血藥濃度即達(dá)到 穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)。（四）清除率（四）清除率（CL）單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)排出的藥物量所對(duì)應(yīng)）單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)排出的藥物量所對(duì)應(yīng) 的

7、血液容積。的血液容積。 CLkVd CL=CLCL=CLr rCLCLh hCLCLO O r:r:腎；腎；h h：肝；：肝；o o：其它器官：其它器官 多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)，多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)，DmDmCLCLCssCss（靜滴）（靜滴）C:C:中點(diǎn)時(shí)間血藥濃度中點(diǎn)時(shí)間血藥濃度 CdtdDuCLr 例例1：某藥：某藥00.5h內(nèi)尿中排出量為內(nèi)尿中排出量為37.5mg，在，在0.25h時(shí)血時(shí)血漿內(nèi)藥物濃度為漿內(nèi)藥物濃度為10ug/ml，求，求CLr CLr（37.51000）/0.5/10 125ml/min CdtdDuCLr四、靜脈滴注過程四、靜脈滴注過程)e1 (kkDkt0)e1 (kVkC

8、ktd0Dssk0/k fssC/CSS(穩(wěn)態(tài)分?jǐn)?shù)）穩(wěn)態(tài)分?jǐn)?shù)）k kt ts ss se e1 1f f五、單室非血管給藥五、單室非血管給藥)ee () kk(FDkDtkkta0aa)ee (V)kk(FDkCtkktda0aa45個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)六、多劑量給藥：多劑量給藥常以穩(wěn)態(tài)濃度的水平評(píng)價(jià)給六、多劑量給藥：多劑量給藥常以穩(wěn)態(tài)濃度的水平評(píng)價(jià)給藥方案合理性。藥方案合理性。（一）多劑量靜脈注射穩(wěn)態(tài)血藥濃度（一）多劑量靜脈注射穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssmax CssminQ：請(qǐng)分析：請(qǐng)分析Css水平與水平與D、的關(guān)系的關(guān)系。ktkd0ee11(VDCss)t(44

9、.1CCss2/10（二）多劑量非血管給藥（二）多劑量非血管給藥katkktkda0aee11ee11VkkFDkCssmaxktkd0ee11VFDmaxCss kkd0ee11VFDminCss)t(44.1FCCss2/10（三）負(fù)荷劑量、波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（三）負(fù)荷劑量、波動(dòng)百分?jǐn)?shù) )e11(DmDkL minssmin1CC kdLmin1eVDC kkdmminssee11VDC ke1FI maxssminssmaxssCCCFI血藥濃度的波動(dòng)與血藥濃度的波動(dòng)與什么因素有關(guān)什么因素有關(guān)總結(jié)總結(jié)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：恒比例；半衰期不變；清除率不變；恒比例；半衰期不變；清除率不變；

10、多劑量穩(wěn)態(tài)；多數(shù)藥物具有；穩(wěn)態(tài)水平多劑量穩(wěn)態(tài)；多數(shù)藥物具有；穩(wěn)態(tài)水平5t1/2總量有關(guān)，總量有關(guān)，穩(wěn)態(tài)波動(dòng)與給藥間隔有關(guān)。穩(wěn)態(tài)波動(dòng)與給藥間隔有關(guān)。0級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：半衰期隨血藥濃度增加而增加；飽半衰期隨血藥濃度增加而增加；飽和動(dòng)力學(xué)和動(dòng)力學(xué)Mm動(dòng)力學(xué)：動(dòng)力學(xué)：酶促反應(yīng)，介于酶促反應(yīng)，介于1、0之間之間房室模型：房室模型：注意二室模型中央室血藥濃度變化與負(fù)荷注意二室模型中央室血藥濃度變化與負(fù)荷劑量給藥方法。藥物靶點(diǎn)在中央室與在周邊室的區(qū)別劑量給藥方法。藥物靶點(diǎn)在中央室與在周邊室的區(qū)別第二節(jié)第二節(jié) 給藥方案設(shè)計(jì)和用藥的個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)和用藥的個(gè)體化一、個(gè)體化用藥目標(biāo)一、個(gè)體化用藥目標(biāo)

11、 根據(jù)病人的實(shí)際情況設(shè)計(jì)治療劑量，室根據(jù)病人的實(shí)際情況設(shè)計(jì)治療劑量，室血藥濃度維持在治療窗范圍之內(nèi)。血藥濃度維持在治療窗范圍之內(nèi)。二、給藥方案設(shè)計(jì)二、給藥方案設(shè)計(jì)（一）根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案（一）根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案靜注硫噴妥：麻醉深度，呼吸抑制靜注硫噴妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗風(fēng)濕：胃腸道反應(yīng)、耳鳴阿司匹林抗風(fēng)濕：胃腸道反應(yīng)、耳鳴口服降糖藥：血糖水平口服降糖藥：血糖水平藥效學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)：藥效學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)： 是設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案的金標(biāo)準(zhǔn)是設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案的金標(biāo)準(zhǔn)定量、界限明確，反應(yīng)量效關(guān)系定量、界限明確，反應(yīng)量效關(guān)系指標(biāo)可逆指標(biāo)可逆非延遲效應(yīng)非延遲效應(yīng)（二）根據(jù)血

12、藥濃度測(cè)定調(diào)整給藥方案（二）根據(jù)血藥濃度測(cè)定調(diào)整給藥方案治療指數(shù)低的藥物，如地高辛治療指數(shù)低的藥物，如地高辛 病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)由于病人患有胃腸道、心、肝或腎等疾病病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)由于病人患有胃腸道、心、肝或腎等疾病 而有較大的變異時(shí)，如氨基糖苷類抗生素；而有較大的變異時(shí)，如氨基糖苷類抗生素；需長(zhǎng)期用藥但缺乏定量的藥效學(xué)指標(biāo)作為調(diào)整藥物劑量的依需長(zhǎng)期用藥但缺乏定量的藥效學(xué)指標(biāo)作為調(diào)整藥物劑量的依 據(jù)，如在原發(fā)性癲癇病人，我們很難用癲癇發(fā)作次數(shù)來確定苯據(jù)，如在原發(fā)性癲癇病人，我們很難用癲癇發(fā)作次數(shù)來確定苯 妥英的劑量是否足夠；妥英的劑量是否足夠；需合并多種藥物同時(shí)使用的場(chǎng)合，而這些藥物間又易發(fā)生相

13、互需合并多種藥物同時(shí)使用的場(chǎng)合，而這些藥物間又易發(fā)生相互作用；作用； 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物，如大劑量水楊酸用于抗風(fēng)濕；按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物，如大劑量水楊酸用于抗風(fēng)濕； 其它須制定個(gè)體化給藥方案的藥物，如用甲氨蝶呤四氫葉酸其它須制定個(gè)體化給藥方案的藥物，如用甲氨蝶呤四氫葉酸 救援療法治療惡性腫瘤等。救援療法治療惡性腫瘤等。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1.取血樣本時(shí)間的代表性，避免取血樣本時(shí)間太接近給藥取血樣本時(shí)間的代表性，避免取血樣本時(shí)間太接近給藥時(shí)間時(shí)間2.在多次給藥時(shí)，須經(jīng)過在多次給藥時(shí)，須經(jīng)過3.3個(gè)半衰期后血藥濃度才接近穩(wěn)個(gè)半衰期后血藥濃度才接近穩(wěn) 態(tài)態(tài)3.在多次給藥時(shí)、測(cè)定結(jié)果應(yīng)能反映血藥濃度谷值

14、，在多次給藥時(shí)、測(cè)定結(jié)果應(yīng)能反映血藥濃度谷值， 血藥血藥濃度谷值比峰值更接近平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。濃度谷值比峰值更接近平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。4.一級(jí)動(dòng)力學(xué)，給藥間隔不變時(shí)，可用以下公式調(diào)整劑量：一級(jí)動(dòng)力學(xué)，給藥間隔不變時(shí)，可用以下公式調(diào)整劑量：調(diào)調(diào)整整后后調(diào)調(diào)整整前前目目標(biāo)標(biāo)測(cè)測(cè)定定DDCCssss（三）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案（三）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案包括根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案包括1.確定藥物的負(fù)荷量（確定藥物的負(fù)荷量（loading dose）、維持量）、維持量（maintenance dose）、給藥速率（）、給藥速率（rate of administrat

15、ion）、給藥間隔（）、給藥間隔（）等；）等；2.血藥濃度的實(shí)測(cè)值校正個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)血藥濃度的實(shí)測(cè)值校正個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而調(diào)整劑量。而調(diào)整劑量。1. 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 LDVdCssmin注意：注意：A 公式中的公式中的Vd指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的分布容積，指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的分布容積，當(dāng)藥物在體內(nèi)過程為兩室模型時(shí)，當(dāng)藥物在體內(nèi)過程為兩室模型時(shí)，Vd與消除相穩(wěn)態(tài)表觀分布與消除相穩(wěn)態(tài)表觀分布容積相當(dāng)。而在藥物的分布相，藥物集中在血液，此時(shí)以全容積相當(dāng)。而在藥物的分布相，藥物集中在血液，此時(shí)以全負(fù)荷量迅速給藥，可能造成血藥濃度瞬間超出中毒濃度，引負(fù)荷量迅速給藥，可能造

16、成血藥濃度瞬間超出中毒濃度，引起中央室器官毒性反應(yīng)。因此，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，負(fù)荷量要分次起中央室器官毒性反應(yīng)。因此，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，負(fù)荷量要分次給予，靜脈注射必須緩慢進(jìn)行。給予，靜脈注射必須緩慢進(jìn)行。B.藥物靶器官在中央室時(shí)，計(jì)算負(fù)荷量宜用中央室分布容積，藥物靶器官在中央室時(shí)，計(jì)算負(fù)荷量宜用中央室分布容積，全量根據(jù)分布相的半衰期的給藥間隔分?jǐn)?shù)次給予。全量根據(jù)分布相的半衰期的給藥間隔分?jǐn)?shù)次給予。 693. 0t2/1C.負(fù)荷劑量法常用于半衰期長(zhǎng)，必須迅速起效的藥物。負(fù)荷劑量法常用于半衰期長(zhǎng)，必須迅速起效的藥物。2.維持劑量維持劑量 （靜滴）（靜滴）3.清除率：在個(gè)體化給藥中，藥物清除率是調(diào)整維持量清除率：

17、在個(gè)體化給藥中，藥物清除率是調(diào)整維持量的重要依據(jù)。的重要依據(jù)。 藥物腎清除率的改變與腎小球?yàn)V過率改變平行，腎小球藥物腎清除率的改變與腎小球?yàn)V過率改變平行，腎小球?yàn)V過率可用內(nèi)生肌酐清除率估計(jì)。濾過率可用內(nèi)生肌酐清除率估計(jì)。正常正常CLcr為為120ml/min。24小時(shí)尿中肌酐的量與年齡、體重、性別小時(shí)尿中肌酐的量與年齡、體重、性別和肌肉發(fā)達(dá)使用程度有關(guān)。同一個(gè)體，在穩(wěn)定狀況下，和肌肉發(fā)達(dá)使用程度有關(guān)。同一個(gè)體，在穩(wěn)定狀況下，肌酐肌酐24小時(shí)的產(chǎn)量相當(dāng)穩(wěn)定。肌酐清除率與穩(wěn)態(tài)肌苷血小時(shí)的產(chǎn)量相當(dāng)穩(wěn)定。肌酐清除率與穩(wěn)態(tài)肌苷血濃度上升成反比。濃度上升成反比。Vdmin)CssmaxCss(Dm Css

18、CLDm當(dāng)血肌苷濃度改變時(shí)，肌酐清除率：當(dāng)血肌苷濃度改變時(shí)，肌酐清除率：通常用下式計(jì)算肌酐清除率，可校正年齡、體通常用下式計(jì)算肌酐清除率，可校正年齡、體重、性別的影響。重、性別的影響。 （男性）（男性） Ccr120CLcr Cr72BWAge140CLcr)( 850Cr72BWAge140CLcr.)(（女性）（女性）4.給藥間隔（給藥間隔（）：選擇合理的給藥間隔基本原則是）：選擇合理的給藥間隔基本原則是根據(jù)藥物的治療窗和半衰期。根據(jù)藥物的治療窗和半衰期。A.t1/2時(shí)，時(shí)，Cssmax/Cssmin ，體內(nèi)藥量時(shí)，體內(nèi)藥量時(shí)每個(gè)半衰期給藥量的每個(gè)半衰期給藥量的 。B. 治療窗窄的藥物可：

19、治療窗窄的藥物可：22倍倍小于小于t1/2若若t1/2太小，可用緩釋制劑太小，可用緩釋制劑例題例題2：某男性病人患嚴(yán)重的耐藥金黃色葡萄球菌感染：某男性病人患嚴(yán)重的耐藥金黃色葡萄球菌感染合并腎功能不全，請(qǐng)根據(jù)病人的萬古霉素表觀分布容積合并腎功能不全，請(qǐng)根據(jù)病人的萬古霉素表觀分布容積31.5L,清除率清除率0. 83L/h，設(shè)計(jì)萬古霉素給藥方案，要求血藥，設(shè)計(jì)萬古霉素給藥方案，要求血藥濃度峰值在濃度峰值在30mg/L，而血藥濃度谷值在，而血藥濃度谷值在7. 5mg/L。有效平。有效平均血藥濃度為均血藥濃度為20mg/L。（。（p64） 為快速起效，采用負(fù)荷劑量：為快速起效，采用負(fù)荷劑量：LDVdC

20、eff31.530945mg。隨后采用靜脈滴注給藥，給藥量隨后采用靜脈滴注給藥，給藥量RACLCss0.832017mg/h408mg/d。該患者萬古霉素的半衰期：該患者萬古霉素的半衰期：d1/211/20.693V0.693 31.5t26CL0.830.6930.6930.02626ehkhtmaxmax30lnln7.5530.026ektrtreCCeCChk總結(jié)總結(jié)1. 給藥速率等于藥物排泄速率時(shí)，藥物的濃度達(dá)給藥速率等于藥物排泄速率時(shí)，藥物的濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)到穩(wěn)態(tài)2. 給藥速率確定后，應(yīng)根據(jù)藥物的治療窗和半衰給藥速率確定后，應(yīng)根據(jù)藥物的治療窗和半衰期制訂給藥間隔，同時(shí)兼顧臨床給藥方便。

21、期制訂給藥間隔，同時(shí)兼顧臨床給藥方便。3. 在給藥速率和給藥間隔確定后，最終確定每次在給藥速率和給藥間隔確定后，最終確定每次給藥劑量。給藥劑量。四、用藥的個(gè)體化四、用藥的個(gè)體化（一）個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)（一）個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)基本思路：先根據(jù)抑制的藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常值和病人的基本思路：先根據(jù)抑制的藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常值和病人的臨床資料，制定給藥方案，然后在依據(jù)病人的藥效學(xué)指標(biāo)臨床資料，制定給藥方案，然后在依據(jù)病人的藥效學(xué)指標(biāo)和血藥濃度測(cè)定制做適當(dāng)調(diào)整。和血藥濃度測(cè)定制做適當(dāng)調(diào)整。1.個(gè)體化給藥方案制定的依據(jù)資料個(gè)體化給藥方案制定的依據(jù)資料（1）所用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常值：）所用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常

22、值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人的年齡、性別、體重、用藥史、疾病和體征等）病人的年齡、性別、體重、用藥史、疾病和體征等（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：）實(shí)驗(yàn)室檢查： Ccr、BUN、血清白蛋白、膽紅素、凝、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、血清酶活力等血酶原時(shí)間、血清酶活力等2. 計(jì)算指標(biāo)：計(jì)算指標(biāo)：DL、Dm、D（每次給藥（每次給藥劑量）；對(duì)治療窗窄的要?jiǎng)┝浚?；?duì)治療窗窄的要監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)FI，計(jì)算，計(jì)算Cssmin、Cssmax和平均和平均Css3.對(duì)于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化大的，要根據(jù)實(shí)測(cè)對(duì)于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化大的，要根據(jù)實(shí)測(cè)值調(diào)整給藥方案值調(diào)整給藥方案（二）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的個(gè)體化給藥方案

23、的（二）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的個(gè)體化給藥方案的局限性局限性可用于制定大多數(shù)的藥物的給藥方案可用于制定大多數(shù)的藥物的給藥方案前提是藥物體內(nèi)過程必須是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過常，前提是藥物體內(nèi)過程必須是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過常，而且在體內(nèi)為一室模型擬合而且在體內(nèi)為一室模型擬合不能克服藥效學(xué)個(gè)體差異造成的誤差不能克服藥效學(xué)個(gè)體差異造成的誤差不適于血藥濃度與藥物效應(yīng)無關(guān)的藥物不適于血藥濃度與藥物效應(yīng)無關(guān)的藥物1. 不用于前藥合藥物代謝物的給藥方案設(shè)計(jì)不用于前藥合藥物代謝物的給藥方案設(shè)計(jì)第三節(jié)第三節(jié) 特殊情況下給藥方案調(diào)整特殊情況下給藥方案調(diào)整一、腎功能障礙時(shí)藥物劑量調(diào)整一、腎功能障礙時(shí)藥物劑量調(diào)整（一）腎衰引起藥動(dòng)學(xué)改變（一

24、）腎衰引起藥動(dòng)學(xué)改變1.影響給藥部位的血液灌注，可能減少藥物吸收影響給藥部位的血液灌注，可能減少藥物吸收2.影響血液影響血液pH值、蛋白含量，改變藥物分布值、蛋白含量，改變藥物分布3. 影響藥物排泄（尤其是水溶性藥物，主要從腎排泄）影響藥物排泄（尤其是水溶性藥物，主要從腎排泄）二、腎衰竭時(shí)藥物清除率改變和維持量調(diào)整二、腎衰竭時(shí)藥物清除率改變和維持量調(diào)整（一）尿排泄率（一）尿排泄率（fe） 腎清除率占總清除率的腎清除率占總清除率的分量，用原型藥與給藥量比。分量，用原型藥與給藥量比。fe在在01之間。腎之間。腎清除率為總清除率清除率為總清除率fe，腎外清除率為總清除率，腎外清除率為總清除率（1fe

25、）。）。（二）腎排泄折算系數(shù)（二）腎排泄折算系數(shù)（rf）)()(nCLcrfCLcr1fe1rfrf 在在01之間之間（三）腎功能下降程度的估計(jì)（三）腎功能下降程度的估計(jì)Cr72BWAge140CLcr)(850Cr72BWAge140CLcr.)(（四）腎衰時(shí)藥物劑量調(diào)整（四）腎衰時(shí)藥物劑量調(diào)整1.藥物的負(fù)荷劑量取決于表觀分布容積，在腎衰竭時(shí)一般藥物的負(fù)荷劑量取決于表觀分布容積，在腎衰竭時(shí)一般不必調(diào)整，但維持量則取決于清除率，可根據(jù)腎排泄折算不必調(diào)整，但維持量則取決于清除率，可根據(jù)腎排泄折算系數(shù)從正常人用量計(jì)算，以減少藥物累積引起的毒性。系數(shù)從正常人用量計(jì)算，以減少藥物累積引起的毒性。2.在

26、給藥速率保持不變的前提下，其調(diào)整有在給藥速率保持不變的前提下，其調(diào)整有3種方法：種方法： 維持腎功能正常時(shí)的劑量，給藥間隔從腎功能正常時(shí)維持腎功能正常時(shí)的劑量，給藥間隔從腎功能正常時(shí)的給藥間隔除以腎排泄折算系數(shù)；的給藥間隔除以腎排泄折算系數(shù)；維持腎功能正常時(shí)的給藥間隔，每次給藥量從腎功能正維持腎功能正常時(shí)的給藥間隔，每次給藥量從腎功能正常時(shí)的藥量乘以腎排泄折算系數(shù)；常時(shí)的藥量乘以腎排泄折算系數(shù)；按腎衰竭時(shí)的半衰期延長(zhǎng)，既減少每次給藥量，也適當(dāng)按腎衰竭時(shí)的半衰期延長(zhǎng)，既減少每次給藥量，也適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔。延長(zhǎng)給藥間隔。 例題例題3. 某某3歲病兒，患耐藥性金黃色葡萄球菌肺炎，歲病兒，患耐藥性金黃

27、色葡萄球菌肺炎，必須用萬古霉素治療，萬古霉素的半衰期為必須用萬古霉素治療，萬古霉素的半衰期為6小時(shí)，小時(shí)，在腎功能正常時(shí)劑量為在腎功能正常時(shí)劑量為20mg/nin，每日給藥，每日給藥2次。次。但該病人的肌酐清除率為但該病人的肌酐清除率為6ml/min，尿排泄率為，尿排泄率為0.98，該年齡段的小兒肌酐清除率正常值為，該年齡段的小兒肌酐清除率正常值為41. 3 ml/min，試設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。（，試設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。（p78）min/)(ml6fCLcrmin/.)(ml341nCLcr fe0.98)()(nCLcrfCLcr1fe1rf341619801rf.rf0.1623方案方案I

28、: 不改變每次給藥劑量，延長(zhǎng)給藥間隔：不改變每次給藥劑量，延長(zhǎng)給藥間隔： 12/0.162373.9h；方案方案II：不改變給藥間隔，改變給藥劑量：不改變給藥間隔，改變給藥劑量： D20mg/kg0.16233.2mg/kg；方案方案III：同時(shí)調(diào)整給藥間隔和劑量：同時(shí)調(diào)整給藥間隔和劑量： 設(shè)設(shè) 48h， )(./nn210t441FCCss )(./ff21f0t441FCCss 0f21fnn21f0CttC /（五）（五）Wagner法法要使要使 腎障時(shí)，腎障時(shí)，F(xiàn)、V變化不大變化不大 或或例例 某腎功能正?；颊叻脩c大霉素劑量為某腎功能正?；颊叻脩c大霉素劑量為80mg，給藥間，給藥間

29、隔隔8h，對(duì)肌酐清除率為，對(duì)肌酐清除率為20ml/min的腎衰患者，如何調(diào)整給的腎衰患者，如何調(diào)整給藥方案。藥方案。 CssrCss rrdrr0rd0kVDFkVFDkrkr0rr0DkkD（六）重復(fù)一點(diǎn)法（六）重復(fù)一點(diǎn)法患者第一次給藥劑量患者第一次給藥劑量D01，于，于tx1測(cè)得血藥濃度測(cè)得血藥濃度Cx1，此時(shí)第二次給藥，劑量同第一次，再過，此時(shí)第二次給藥，劑量同第一次，再過相同時(shí)間測(cè)得血藥濃度為相同時(shí)間測(cè)得血藥濃度為Cx2，設(shè)，設(shè)tx2tx1第二次取樣時(shí)，第二次取樣時(shí)，Cx2Cx1Cx1ek1x2x1xkCCCe調(diào)調(diào)整整后后調(diào)調(diào)整整前前目目標(biāo)標(biāo)測(cè)測(cè)定定DDCCssssk1xe1CCss

30、min總結(jié)總結(jié)1.腎功能障礙對(duì)藥物的清除率影響很大時(shí)，腎功能障礙對(duì)藥物的清除率影響很大時(shí)，應(yīng)根據(jù)清除率下降程度和尿排泄率調(diào)整維應(yīng)根據(jù)清除率下降程度和尿排泄率調(diào)整維持劑量，使血藥濃度在治療窗內(nèi)。持劑量，使血藥濃度在治療窗內(nèi)。2.劑量調(diào)整還要結(jié)合藥效學(xué)指標(biāo)合血藥濃度劑量調(diào)整還要結(jié)合藥效學(xué)指標(biāo)合血藥濃度實(shí)測(cè)值。實(shí)測(cè)值。第四節(jié)第四節(jié) 幾種藥物的個(gè)體化給藥幾種藥物的個(gè)體化給藥一、抗微生物藥物一、抗微生物藥物（一）概述（一）概述 1. 血藥濃度一般應(yīng)超過體外最小抑菌濃度的血藥濃度一般應(yīng)超過體外最小抑菌濃度的210倍倍 2. 按肝功能損害程度調(diào)整肝代謝藥物沒有成熟的公按肝功能損害程度調(diào)整肝代謝藥物沒有成熟的公式，一般原則是：有肝損害時(shí)，避免用具有肝毒性或式，一般原則是：有肝損害時(shí)，避免用具有肝毒性或肝代謝藥物。肝代謝藥物。 3.肝損害對(duì)腎排泄藥物沒有影響肝損害對(duì)腎排泄藥物沒有影響 4.當(dāng)肌酐清