尼莫地平對(duì)Alzheimer病患者認(rèn)知功能和聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位

1、尼莫地平對(duì)Alzheimer病患者認(rèn)知功能和聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位P300的影響【摘要】目的 觀察尼莫地平對(duì)Alzheimer?。ˋD）患者認(rèn)知功能和聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位P300的影響。方法 將65例AD患者隨機(jī)分成兩組，尼莫地平治療組（尼莫地平組，32例）:尼莫地平注射液治療；吡拉西坦對(duì)照組（吡拉西坦組，33例）:吡拉西坦注射液治療。應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)定兩組患者治療前后認(rèn)知功能狀況，并進(jìn)行治療前后P300檢查。同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組各30例進(jìn)入結(jié)果分析。治療前兩組MMSE評(píng)分、P300的潛伏期及波幅差異無(wú)顯著性（均P005）。治療14 d、30 d時(shí)，兩組MMSE評(píng)分顯著

2、提高（均P001)，P300潛伏期均有縮短，波幅均有提高（尼莫地平組P001，吡拉西坦組P005)；治療90 d時(shí)，尼莫地平組MMSE評(píng)分顯著提高、P300潛伏期顯著縮短、波幅顯著提高（均P001)。治療后14 d時(shí)認(rèn)知功能改善尼莫地平組明顯優(yōu)于吡拉西坦組（總有效率分別為76.67%,70%）（P005）。兩組治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 尼莫地平注射液能夠改善AD患者的認(rèn)知功能，比吡拉西坦更有效；這可能與尼莫地平的腦保護(hù)作用有關(guān)。 【關(guān)鍵詞】 尼莫地平；Alzheimer??；認(rèn)知功能；P300；吡拉西坦Effects of Nimodipine on cognitive, auditory

3、eventrelated potentials P300 in patients with Alzheimer diseaseCHEN Yujuan, LIU Xueyuan, QI Xiaozhong，et al.Department of Neurology, the Shanghai Tenth Peoples Hospital, Shanghai 200072, ChinaAbstract：Objective To observe the effects of Nimodipine on cognitive and auditory eventrelated potentials P3

4、00 in patients with Alzheimer disease (AD).Methods 65 patients with AD were randomly divided into two groups:Nimodipine group (n=32), treated with Nimodipine injection；Piracetam group (n=33), treated with Piracetam injection. Cognitive function and the amelioration of intelligence were assessed with

5、 mini mental state examination (MMSE), and P300 was detected before and after treatment. The side effects of the drugs were recorded at the same time.Results 30 cases in both groups were involved in the analysis of results. There were no significant differences in the scores of MMSE，P300 latencies a

6、nd amplitudes from target before treatment between the two groups（all P005）.The scores of MMSE increased significantly（all P001）, P300 latencies reduced and amplitudes increased significantly（Nimodipine group P001, Piracetam group P005）in both two groups 14 d and 30 d after treatment. The score of M

7、MSE increased significantly，P300 latencies reduced and amplitudes increased significantly（all P001） only in the Nimodipine group 90 d after treatment.The intellectual amelioration was significant in the Nimodipine group than that of in the Piracetam group （7667%,70%）（P005）.No obvious adverse reactio

8、n was observed during treatment in both groups.Conclusions Nimodipine can improve the cognitive function in patients with AD, the effect of Nimodipine was better than that of Piracetam. It maybe relate to cerebral protective effects of Nimodipine.Key words：Nimodipine;Alzheimer disease;cognitive func

9、tion;P300;Piracetam認(rèn)知功能障礙是Alzheimer?。ˋD）的主要臨床表現(xiàn)。聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位P300是反映認(rèn)知功能障礙的客觀電生理指標(biāo)。尼莫地平可以阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管，增加腦血流量，對(duì)局部腦缺血具有保護(hù)作用；另一方面選擇性抑制去極化時(shí)產(chǎn)生的鈣離子過(guò)量?jī)?nèi)流，使神經(jīng)元保持正常生理功能，防止老化。臨床已廣泛應(yīng)用于腦血管疾病的治療；同時(shí)也開(kāi)始研究應(yīng)用于各種原因的癡呆治療。本研究應(yīng)用尼莫地平注射液治療輕中度AD患者，觀察其對(duì)AD患者認(rèn)知功能和P300的影響。1 對(duì)象與方法1.1 對(duì)象 系2000年1月2005年12月間我院神經(jīng)科住院并于出院后在本院門診隨訪的AD

10、患者65例，符合世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第10版（ICD10）的標(biāo)準(zhǔn)診斷。入選標(biāo)準(zhǔn)：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分12分、文盲組17分、小學(xué)組20分、中學(xué)組22分、大學(xué)組23分者入選；全部患者均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查示腦萎縮或正常，無(wú)明確梗死病灶；Hachinski缺血指數(shù)評(píng)分7分；癥狀持續(xù)6個(gè)月以上，無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。排除可致癡呆的其他腦部或全身疾病，嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病，低血壓，及不能配合檢查者。除1例乙醇過(guò)敏者開(kāi)放性納入吡拉西坦組，其余入組患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分入尼莫地平治療組（尼莫地平組）和吡拉西坦對(duì)照組（吡拉西坦組）。尼莫地平組：32例，男21例，女11例；年

11、齡5082歲，平均（703188）歲;病程0535年，平均（2517）年;平均受教育程度（7434）年;MMSE評(píng)分（14745）分。吡拉西坦組：33例，男23例，女10例；年齡4885歲，平均（698196）歲;病程0545年，平均（2418）年；平均受教育程度（7242）年;MMSE評(píng)分（14941）分。兩組間年齡、性別、病程、受教育程度及MMSE評(píng)分差異無(wú)顯著性。1.2 方法1.2.1 治療方法 尼莫地平組：尼莫地平注射液（拜耳醫(yī)藥生產(chǎn)，商品名原為尼莫通，現(xiàn)為尼膜同）10 mg(50 ml)/d，靜脈滴注（滴速控制在6 h以上），連續(xù)14 d。吡拉西坦組：吡拉西坦注射液（湖南衡陽(yáng)制藥廠生

12、產(chǎn)，商品名腦復(fù)康）16 g/d，加入生理鹽水中靜脈滴注，連續(xù)14 d。14 d后,兩組后續(xù)治療相同。1.2.2 觀察指標(biāo) (1) MMSE評(píng)分檢查：由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師于治療前、治療后14 d、30 d、90 d各評(píng)定1次。(2) P300測(cè)定：采用日本光電MEB5304K型誘發(fā)電位儀，參照國(guó)際10/20法，記錄電極置于Fz、Cz和Pz，參考電極置耳后乳突，前額正中央接地。P300由靶刺激和非靶刺激組成純音“oddball”誘發(fā)模式。固定操作人員于治療前及治療后14 d、30 d、90 d各檢測(cè)1次，主要觀察Fz腦區(qū)靶指標(biāo)P300的潛伏期和波幅。每日3次監(jiān)測(cè)脈搏、血壓；每周1次EKG檢查；治療前后

13、進(jìn)行血常規(guī)及肝、腎功能檢查，隨時(shí)記錄其他不良反應(yīng)。1.2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 兩組于治療14 d時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能改善效果評(píng)定。顯效：MMSE分值提高6分；有效：MMSE分值提高4分；無(wú)效：MMSE分值提高3分。1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，數(shù)據(jù)對(duì)照用t檢驗(yàn)，組間療效比較采用2檢驗(yàn)。2 結(jié)果2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 見(jiàn)表1。與治療前比較，尼莫地平組治療后14 d、30 d及90 d MMSE評(píng)分有明顯提高（均P001)；吡拉西坦組治療后14 d、30 d與治療前比有明顯提高（均P001）；90 d后尼莫地平組較吡拉西坦組有明顯提高（P001)。表1 兩組治療前后MM

14、SE評(píng)分比較（略）注：與治療前比較*P001；與吡拉西坦組比較P0012.2 兩組治療前后P300潛伏期和波幅比較 見(jiàn)表2。與治療前比較，尼莫地平組治療后14 d、30 d及90 d潛伏期均明顯縮短，波幅均明顯提高（均P001)，吡拉西坦組治療后14 d、30 d潛伏期有縮短，波幅有提高（均P005)，但不如尼莫地平組明顯。2.3 兩組治療后14 d時(shí)療效的比較 見(jiàn)表3。尼莫地平組總有效率顯著優(yōu)于吡拉西坦組（P005)。2.4 不良反應(yīng) 尼莫地平組1例因面色潮紅要求退出，1例因中途出院退出。吡拉西坦組1例不合作治療退出，1例因中途出院退出，1例因出院后失訪退出。尼莫地平組有3例出現(xiàn)頭昏，3例面

15、色潮紅，共6例中僅1例退出，其余未處理均自行緩解。由于嚴(yán)格控制了滴速，沒(méi)有1例發(fā)生低血壓和嚴(yán)重心律失常。吡拉西坦組有2例較興奮，對(duì)癥處理后改善。治療后血常規(guī)、肝、腎功能均無(wú)變化。表2 兩組治療前后P300潛伏期和波幅比較（略）注：與治療前比較*P001,P005表3 兩組治療后14 d時(shí)療效比較（略）注：與吡拉西坦組比較*P0053 討論迄今,癡呆的治療主要集中在改善認(rèn)知功能上。MMSE是目前臨床最廣泛使用的認(rèn)知功能評(píng)定量表。P300是事件相關(guān)電位的一個(gè)內(nèi)源性成分，能夠綜合反映認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程，與認(rèn)知功能密切相關(guān)。AD患者可觀察到P300潛伏期延長(zhǎng)和波幅降低。AD患者腦內(nèi)以神經(jīng)元和突觸明顯喪失、存

16、在神經(jīng)原纖維纏結(jié)、淀粉樣老年斑、多種神經(jīng)遞質(zhì)下降為特征，同時(shí)淀粉樣蛋白的聚集與沉積又涉及到氧自由基、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化1。已有研究2證明，腦復(fù)康通過(guò)促進(jìn)三羧酸循環(huán)、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)代謝、促進(jìn)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)，提高對(duì)葡萄糖和氧的利用，以及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響，從而延緩AD的病情發(fā)展，對(duì)改善認(rèn)知功能有較好的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腦復(fù)康治療后AD患者的MMSE評(píng)分及P300潛伏期和波幅均較治療前有改善。目前研究3認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化與AD有關(guān)，腦血管疾病的危險(xiǎn)因素同樣是AD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，積極治療和預(yù)防腦血管疾病的危險(xiǎn)因素對(duì)于延緩AD的進(jìn)展具有重要意義4。已知尼莫地平對(duì)高血壓、心肌肥厚、心律失常等的治療效果是比較

17、肯定的5。早在20世紀(jì)70年代初，就有研究認(rèn)為癡呆是動(dòng)脈狹窄引起的腦血流下降所致，也有研究6證實(shí)AD確實(shí)發(fā)生了微血管病變?，F(xiàn)在認(rèn)為AD的腦血流下降是結(jié)果，而不是原因，血流增加也不大可能會(huì)改善神經(jīng)元變性7。因此，尼莫地平的神經(jīng)元保護(hù)作用不是或不僅僅是以血管循環(huán)為基礎(chǔ)的。本研究中發(fā)現(xiàn)尼莫地平對(duì)AD患者的MMSE評(píng)分及P300的影響更優(yōu)于吡拉西坦。尼莫地平的作用機(jī)制：（1）調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化繼而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的功能：細(xì)胞內(nèi)鈣超載，三磷酸腺苷（ATP）消耗增加而合成不足，致高能磷酸化合物耗竭，離子轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，一切需能的生理、生化過(guò)程失常，加之依賴于鈣的蛋白分解酶活性增加必然導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的破壞，如產(chǎn)

18、生更多的淀粉樣蛋白（A），而A又可以破壞鈣離子的穩(wěn)態(tài)，使細(xì)胞敏感度增加，容易受損，形成惡性循環(huán)8，9。（2）增加突觸生長(zhǎng)素的合成10：突觸生長(zhǎng)素與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)直接相關(guān)，且在突觸可塑性的發(fā)生過(guò)程中具有不可忽視的作用，而突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)11，12。（3）改善神經(jīng)遞質(zhì)障礙：膽堿能功能障礙是AD病理生理的一個(gè)重要特征，它可能是神經(jīng)元壞死或凋亡引起的，而鈣的失衡可激活神經(jīng)元凋亡基因5。（4）避免神經(jīng)原纖維纏結(jié)：1984年，Carruto等5證實(shí)AD患者纏結(jié)的神經(jīng)元中鈣的濃度增加，鈣代謝影響神經(jīng)絲的結(jié)構(gòu)和微管的穩(wěn)定。（5）限制脂質(zhì)過(guò)氧化和清除氧自由基：細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可激活磷脂酶A2，

19、進(jìn)而激活脂質(zhì)氧化酶系統(tǒng)，出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化；另外，ATP消耗增加，ATP降解為生成氧自由基的底物，氧自由基可使DNA和RNA產(chǎn)生一系列變化，表現(xiàn)出記憶力和智能障礙。另外，AD的生化指標(biāo)之一是CSF中的生長(zhǎng)激素抑制因子水平降低，尼莫地平可增加CSF中的生長(zhǎng)激素抑制因子水平，原因不清5。這些研究結(jié)果為臨床應(yīng)用鈣離子阻滯劑治療AD提供了理論依據(jù)。從本研究的結(jié)果可以看出，認(rèn)識(shí)功能量表和電生理檢查一致反映了AD患者經(jīng)尼莫地平注射液治療后兩周，認(rèn)知功能即得到了改善，比腦復(fù)康更有效，而這種治療的有效性延續(xù)到了治療后3個(gè)月時(shí)。是否存在更遠(yuǎn)期療效、是否應(yīng)該周期性沖擊治療、是否長(zhǎng)期后續(xù)片劑治療？均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

20、另外，因本研究中對(duì)AD患者的P300 Cz、Pz部位的有關(guān)數(shù)據(jù)收集不全，故在對(duì)AD的該項(xiàng)研究尚需進(jìn)一步深入?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1Delacourte A,David JP,Sergeant N,et al.The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimers diseaseJ.Neurology,1999,52:1158.2Croisiles S,Trillet M,Fondarai J,et al.Longterm and highdose piracetam treatment of Al

21、zheimers diseaseJ.Neurology,1993,43:301.3Hofman A,Ott A,Breteler MM,et al.Atherosclerosis,apolipoproteinE,and prevalence of dementia and Alzheimers disease in the Rotterdam StudyJ.Lancet,1997,349:151.4丁新生.重視 Alzheimer 病的診治J.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18：241.5劉潁.尼莫地平治療癡呆癥J.國(guó)外醫(yī)學(xué)合成藥生化藥制劑分冊(cè)，2000，20：32.6Buee L,Hof PR,Delacourte A.Brain microvascular changes in Alzheimers disease and other dementiasJ.Ann N Acad Sci，1997,826:7.7Orgogozo JM,Spiegel R.Critical review of