可手術(shù)胃癌綜合治療進(jìn)展

1、可手術(shù)胃癌綜合治療進(jìn)展         【摘要】  手術(shù)一直是胃癌根治性治療的基礎(chǔ)，以D2作為標(biāo)準(zhǔn)根治的胃癌根治術(shù)，對(duì)進(jìn)展期胃癌的療效并不理想，期的5年生存率為1140。日本等對(duì)更大范圍淋巴結(jié)清掃的D3和D4手術(shù)進(jìn)行了研究，其手術(shù)死亡率小于4%，然而尚無足夠證據(jù)表明能顯著提高生存率。術(shù)后放療和化療聯(lián)合應(yīng)用是近20年胃癌臨床研究的重要進(jìn)展之一，能顯著提高腫瘤局控率和患者生存期。新輔助放療和化療聯(lián)合是近年來胃癌治療的熱點(diǎn)，現(xiàn)有研究結(jié)果表明術(shù)前放化療聯(lián)合治療具有較好耐受性，可以提高手術(shù)切除率且不增加手術(shù)并發(fā)癥，

2、但其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。 【關(guān)鍵詞】  胃腫瘤 外科學(xué) 藥物療法 放射療法 綜合治療   胃癌是最常見惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率和死亡率均列惡性腫瘤的前二位1。胃癌的主要治療手段是手術(shù)切除，期患者的5年生存率可達(dá)90以上；但對(duì)進(jìn)展期患者的療效并不理想，期的5年生存率僅為1140。研究顯示即使在腫瘤完全切除術(shù)后仍有相當(dāng)高的局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，因此探索以手術(shù)為主的積極的綜合治療方法已成為胃癌臨床研究的主要方向。本文就其近年來的進(jìn)展作一綜述。   1   手術(shù)治療   手術(shù)一直是胃癌根治性治療的基礎(chǔ)

3、，經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的不斷探索其治療效果已有明顯提高。然而，目前對(duì)于外科手術(shù)合理的切除范圍仍存在廣泛爭議。   淋巴結(jié)清掃范圍是外科最具爭議的問題。理論上擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃手術(shù)有利于更準(zhǔn)確的腫瘤分期，并且切除了腫瘤微轉(zhuǎn)移灶從而有可能提高生存期。大量的回顧性研究顯示D2/D3手術(shù)比D0/D1手術(shù)明顯提高了生存率35，但部分學(xué)者認(rèn)為其中的病例選擇、分期遷移等因素可能影響了該結(jié)論的可靠性。現(xiàn)有的三個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究68都表明D2手術(shù)與D1手術(shù)相比生存率無顯著性差異，而手術(shù)死亡率與并發(fā)癥增加。最近Hartgrink等報(bào)道的荷蘭多中心隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)711例胃瘤患者中位隨訪11年的結(jié)果顯示：D2與

4、D1手術(shù)死亡率分別為10%和4%（P=0.04），并發(fā)癥分別為43%和25%（P0.001），11年生存率分別為35%和30%（P=0.53）；按T分期和N分期進(jìn)行分層分析顯示D2手術(shù)僅對(duì)N2患者有一定意義，D2與D1組11年生存率分別為21%和0（P=0.078）。然而，目前隨著手術(shù)技術(shù)的提高D2術(shù)后的死亡率與并發(fā)癥已明顯下降，為了更準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤分期，歐美等國家也正逐漸接受D2術(shù)作為胃癌根治的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。日本等對(duì)更大范圍淋巴結(jié)清掃的D3和D4手術(shù)進(jìn)行了研究，其手術(shù)死亡率小于4%，然而尚無足夠證據(jù)表明能顯著提高生存率9，10。   20世紀(jì)中期已有學(xué)者提出將全胃切除作為胃癌

5、的常規(guī)手術(shù)，但由于當(dāng)時(shí)較高的手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，且生存率無明顯提高而被放棄。近年來隨著技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)死亡率已降至5%以下，部分學(xué)者又開始主張對(duì)進(jìn)展期患者行全胃切除，因?yàn)槿盖谐赡芟[瘤局部復(fù)發(fā)的溫床。但意大利胃腸道腫瘤研究組和法國外科協(xié)會(huì)對(duì)胃竇等遠(yuǎn)側(cè)腫瘤分別進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果都顯示：全胃切除和部分胃切除的手術(shù)死亡率相近，5年生存率沒有明顯差異11，12。美國Harrison等13則對(duì)近端胃癌作了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)全胃切除和部分胃切除兩組的手術(shù)死亡率、5年生存率和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間均無顯著性差異。生活質(zhì)量方面，有研究表明行部分胃切除患者在術(shù)后的癥狀、日?；顒?dòng)和心理狀態(tài)的恢復(fù)上優(yōu)于行全胃

6、切除患者，但兩者差異隨時(shí)間延長逐漸消失14。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為全胃切除適應(yīng)證為胃底、中1/3胃體以及Borrmanns 型腫瘤。   總的來說，目前雖然還不能對(duì)以上爭議作一個(gè)明確的結(jié)論，但從循證醫(yī)學(xué)的角度看似乎擴(kuò)大手術(shù)范圍并不能顯著提高生存率15。另一方面，近期胃癌的輔助治療特別是放療和化療的聯(lián)合治療已取得了一定進(jìn)展，突破了長期來手術(shù)是胃癌惟一有效治療手段的傳統(tǒng)觀念。因此，以手術(shù)為主的綜合治療已成為胃癌根治性治療的主要研究方向。   2   輔助治療   2.1   術(shù)后放療和化療聯(lián)合治療

7、60;  術(shù)后放療和化療的聯(lián)合治療是近20年胃癌臨床研究的最重要進(jìn)展之一。2001年美國西南腫瘤協(xié)作組報(bào)道一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究（SWOG-9008/INT0116），入組條件為BM0（按1998年AJCC分期），腫瘤穿透胃壁或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端，20為賁門癌；69為T34期，85有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。556例患者隨機(jī)分成術(shù)后放化療組（281例）和單純手術(shù)組（275例）。化療方案應(yīng)用氟尿嘧啶425mg/m2和甲酰四氫葉酸20mg/m2，d15，28天為個(gè)周期；第28天開始同步放化療，在放療的前4天和最后3天應(yīng)用氟尿嘧啶400mg/m2和甲酰四氫葉酸20mg/

8、m2化療；同步放化療后個(gè)月，再用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸化療個(gè)周期。中位隨訪年，結(jié)果顯示放化療聯(lián)合組和單純手術(shù)組的中位生存期分別為36個(gè)月和27個(gè)月，年生存率分別為50和41（P=0.005）；局部復(fù)發(fā)率分別為8和19，區(qū)域復(fù)發(fā)率為28%和46%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無明顯差異（分別為14%和12%）。放化療聯(lián)合的耐受性較好，主要毒副作用為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)，共有41的患者出現(xiàn)度毒性反應(yīng)，32度毒性反應(yīng)，僅3例（1）死于治療毒副作用16。其2004年的更新報(bào)道進(jìn)一步肯定了胃癌術(shù)后輔助放化療可延長無病生存率和總生存率17。近年來，探討更為合理有效的放化療方法，以進(jìn)一步提高療效并降低毒性反應(yīng)，已成為臨床研

9、究的熱點(diǎn)。Leong T等18對(duì)26例胃癌患者采用適形放療45Gy同步5-Fu持續(xù)灌注化療，17例患者在放化療的前后接受表阿霉素聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶方案（ECF）化療，其余在放化療的前后接受5-Fu+LV方案化療，結(jié)果顯示該放化療方法應(yīng)用安全，毒副反應(yīng)可接受。在此基礎(chǔ)上澳大利亞新西蘭腫瘤放射治療協(xié)作組（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）正對(duì)以上兩個(gè)方案進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）進(jìn)行了胃癌術(shù)后放療聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案化療的期臨床試驗(yàn)，結(jié)果尚未報(bào)道。&

10、#160;  然而，在歐美國家迅速接受INT0116研究的同時(shí)，部分學(xué)者特別是日本也對(duì)此提出了疑問。主要是INT0116研究中D2手術(shù)僅占10%，大部分為D0或D1手術(shù)，其2004年的更新報(bào)道對(duì)不同手術(shù)范圍進(jìn)行分層分析顯示放化療聯(lián)合治療對(duì)D0和D1術(shù)后患者可明顯提高中位生存時(shí)間，但對(duì)D2術(shù)后患者因病例數(shù)太少尚不能得出結(jié)論17。由此部分學(xué)者認(rèn)為輔助放化療帶來的生存率提高可能   近年來新輔助治療日益受到重視，其主要理論依據(jù)有：降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率。降低腫瘤細(xì)胞活性，減少術(shù)中播撒。消除微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。準(zhǔn)確評(píng)價(jià)療效，有利于術(shù)后輔助治療方案的選擇和預(yù)

11、后的估計(jì)。術(shù)后血供較差，影響輔助放化療效果。胃癌患者術(shù)后營養(yǎng)狀況較差影響輔助放化療耐受性。   3.1   術(shù)前化療   目前對(duì)于新輔助化療的期臨床試驗(yàn)報(bào)道很少。Kang等27以術(shù)前Vp-16/5-Fu+DDP方案化療23個(gè)周期與單獨(dú)手術(shù)作隨機(jī)對(duì)照研究（共107例患者），結(jié)果新輔助化療組的手術(shù)切除率明顯較高，然而中位生存期兩組無顯著性差異（分別為3.6年和2.5年，P=0.11）。Crookes等28報(bào)道59例患者術(shù)前行5-Fu/LV+DDP全身化療，隨后行手術(shù)及腹腔內(nèi)5-Fu+DDP化療2個(gè)周期，結(jié)果手術(shù)切除率達(dá)95%，中位隨訪45

12、個(gè)月復(fù)發(fā)率僅23%。D.Cunningham等29在2005年ASCO會(huì)議上報(bào)告了來自NCRI(National Cancer Research Institute)上消化道腫瘤研究小組的結(jié)果：1994年至2002年，共有503例可手術(shù)切除的胃癌、賁門癌和低位食管癌患者入組MAGIC試驗(yàn)，患者隨機(jī)分配入CSC組(ECF×3手術(shù)ECF×3)或S組（單純手術(shù)）。ECF方案：E(EPI)50mg/m2，d1，C(DDP)60mg/m2，d1，F(xiàn)(5-Fu)200mg/m2，civ，每3周重復(fù)一次。研究者比較了兩組的無疾病進(jìn)展生存和總生存，結(jié)果顯示CSC組和S組的5年生存率分別為3

13、6和23（P=0.009），CSC組的無疾病進(jìn)展期與單純手術(shù)組對(duì)比也明顯延長（P=0.0001）。2003年ASCO會(huì)議曾報(bào)告了MAGIC試驗(yàn)的早期研究結(jié)果，初步分析顯示對(duì)于胃癌和賁門癌CSC組能縮小腫塊，降低T分期和提高根治性手術(shù)切除率。2005年MAGIC試驗(yàn)最新研究結(jié)果分析進(jìn)一步證實(shí)了圍手術(shù)期化療對(duì)可手術(shù)切除的胃癌、賁門癌和低位食管癌患者的價(jià)值。   來自Dana-Farber Institute的Robert J.Mayer發(fā)表評(píng)論，認(rèn)為MAGIC試驗(yàn)結(jié)果是令人信服，圍手術(shù)期化療的價(jià)值得到論證，但只有64的患者完成了6個(gè)療程的化療，術(shù)后化療的作用尚不肯定。近年來很多

14、新藥如紫杉醇、奧沙利鉑等用于胃癌的治療，單藥和聯(lián)合給藥均顯示了療效，存在的問題是ECF方案是否為最好的方案？諸多新藥聯(lián)合方案中誰更優(yōu)越？圍手術(shù)期化療與單純手術(shù)相比是否能取得同樣結(jié)果或進(jìn)一步改善結(jié)果？這些已成為新輔助治療的研究熱點(diǎn)。            3.2   術(shù)前放療和化療聯(lián)合治療   術(shù)前放療目前在胃癌應(yīng)用較少。中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院30進(jìn)行了一項(xiàng)病例數(shù)達(dá)370例的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果術(shù)前放療和單獨(dú)手術(shù)組5年生存率分別為30.1%和20.2%。但該研究中

15、主要為賁門癌患者，術(shù)前放療對(duì)遠(yuǎn)側(cè)端胃癌的療效尚不明確。   近年來，術(shù)前放療和化療的聯(lián)合治療日益受到關(guān)注。Lowy等31在術(shù)前以持續(xù)輸注氟脲嘧啶同步放療45Gy,術(shù)后病理結(jié)果顯示11%患者無存活腫瘤細(xì)胞，63%患者殘留活腫瘤細(xì)胞低于10%，其手術(shù)并發(fā)癥與單獨(dú)手術(shù)相比沒有增加。Roth等32報(bào)道18例進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前行5-Fu/LV+DDP全身化療2周期，同步放療劑量分三組分別為31.2Gy，38.4Gy和45.6Gy，手術(shù)病理結(jié)果顯示完全緩解1例，部分緩解8例，3年無病生存率為50%?？偟膩碚f，現(xiàn)有研究結(jié)果表明術(shù)前放化療具有較好耐受性，可以提高手術(shù)切除率且不增加手術(shù)并發(fā)癥

16、，但其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。   4   小   結(jié)   以手術(shù)為主的積極的綜合治療是胃癌根治性治療的發(fā)展方向。目前，放化療聯(lián)合應(yīng)用由于可顯著提高腫瘤局控率和患者生存期，應(yīng)成為可手術(shù)胃癌術(shù)前或術(shù)后的首選治療手段。同時(shí)，應(yīng)在規(guī)范手術(shù)基礎(chǔ)上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技術(shù)以及新輔助治療等的合理應(yīng)用方法。這些傳統(tǒng)手段的合理應(yīng)用和生物治療的不斷開發(fā)，將可能為胃癌的有效治療提供充滿希望的前途?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 朱慰祺, 沈銘昌, 廉養(yǎng)德, 等. 胃癌A. 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)M. 第2版. 上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版

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