糖絡(luò)寧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效及其對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

1、糖絡(luò)寧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效及其對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響【摘要】目的 觀察糖絡(luò)寧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的臨床療效并對其作用機制進行初步探討。方法 選擇符合標準的DPN患者62例,隨機分為治療組32例和對照組30例。在糖尿病基礎(chǔ)治療的同時,治療組口服糖絡(luò)寧,對照組口服彌可保,療程均為2個月。觀察治療前后患者臨床癥狀、神經(jīng)病變積分(MDNS)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況,并觀察治療前后血清丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性水平及總抗氧化能力(TAOC)的變化。結(jié)果 治療組總有效率為93.8%(30/32),明顯優(yōu)于對照組的70.0%(P0.01)。2組治療后臨床癥狀積分、

2、MDNS積分均明顯下降,且治療組明顯低于對照組(P0.01)。2組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯改善,治療組優(yōu)于對照組(P0.05)。2組治療后血清SOD活性及TAOC水平明顯升高,MDA水平明顯下降,TAOC/MDA明顯升高,TAOC與MDA呈負相關(guān)(r=-0.206,P0.01),且治療組優(yōu)于對照組(P0.01)。在治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 糖絡(luò)寧治療DPN療效確切,其作用機制可能與抗氧化應(yīng)激有關(guān)。 【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變;糖絡(luò)寧;彌可保;氧化應(yīng)激;神經(jīng)病變積分;神經(jīng)傳導(dǎo)速度Abstract：Objective To observe the therapeutic effects

3、 and antioxidative effect of Tangluoning on diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods Sixty-two DPN patients met the diagnostic criteria were randomly divided into the treatment group (32 patients) and control group (30 patients). On the basis of routine treatment, the treatment group was given

4、Tangluoning, and the control group was given Methycobal. The changes of symptoms, Michigan diabetic neuropathy intergrals (MDNS) and nerve conductive velocity of both groups were observed. The content of malonaldehyde (MDA), the activity of superoxide dismutase (SOD) and the total antioxidant capaci

5、ty (TAOC) in serum was measured. Results The total effective rate of treatment group was 93.8% (30/32), which was obviously superior to that of control group 70.0% (P0.01). There were significant differences in the improvement of nerve conductive velocity between the two groups (P0.05). After treatm

6、ent, MDA content decreased significantly, and the level of SOD, TAOC and the ratio TAOC/MDA increased significantly in both groups, TAOC level was negative correlated with MDA level (r=-0.206, P0.01). The effect of treatment group was superior to that of control group (P0.05),具有可比性。1.2 西醫(yī)診斷標準參照文獻1-2

7、制定如下診斷標準：符合WHO的糖尿病診斷標準(1999年);四肢(至少在雙下肢)有持續(xù)性疼痛和/或感覺異常;雙側(cè)或一側(cè)踝反射減弱;振動覺減弱(內(nèi)踝弱于脛骨內(nèi)側(cè));主側(cè)(以利手側(cè)算)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低;除外其他因素(如遺傳、酒精中毒、尿毒癥、甲狀腺功能減退、藥物等)引起的周圍神經(jīng)病變。具備、和、中任意1項者即可診斷。1.3 中醫(yī)辨證標準按照中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病(消渴病)專業(yè)委員會制定的辨證標準,證屬氣陰兩虛、絡(luò)脈痹阻者3。1.4 納入病例標準凡診斷為DPN,中醫(yī)辨證符合氣陰兩虛、絡(luò)脈痹阻,年齡在3575歲之間,簽署知情同意書者,可納入試驗病例。1.5 排除病例標準年齡在35歲以下或75歲以上的患者

8、;妊娠期或哺乳期婦女;合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者;嚴重的肝腎損害或心腦血管疾病者;不合作者。1.6 剔除病例標準治療中血糖超過規(guī)定范圍者;出現(xiàn)嚴重心腦血管疾病者;出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者;合用其他治療DPN藥物者;出現(xiàn)其他意外情況不能繼續(xù)服藥者。2 研究方法2.1 調(diào)整階段時間為1個月。所有受試者通過飲食控制、適當運動、選用口服降糖藥或胰島素,血糖控制在FBG7.5%,并根據(jù)患者具體情況選用適當藥物,使血壓、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)控制在正常的范圍內(nèi)。2.2 治療階段時間為2個月。維持原基礎(chǔ)治療,并根據(jù)患者的血糖、血壓、血脂情況調(diào)整治療藥物,使FBG、PBG、HbA1

9、c、血壓、TG、TC控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。治療組予糖絡(luò)寧(高彥彬教授經(jīng)驗方,由生黃芪、山茱萸、續(xù)斷、狗脊、丹參、鬼箭羽、全蝎等藥組成,北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院制劑室制備),每日1劑,水煎300 mL分早晚2次口服;對照組予彌可保(蘇州衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字H20030812),口服500 g/次, 3 次/d。2.3 觀察指標2.3.1 療效指標中醫(yī)證候積分與糖尿病神經(jīng)病變積分(MDNS)均參照相關(guān)文獻內(nèi)容與方法3-5;神經(jīng)傳導(dǎo)速度：采用意大利百勝公司生產(chǎn)的Reporter型肌電圖檢測儀,查主側(cè)正中神經(jīng)、脛后神經(jīng)及腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV),分別于

10、治療前后各檢查1次;血清氧化應(yīng)激指標測定：丙二醛(MDA)應(yīng)用硫代巴比妥酸法測定,超氧化物歧化酶(SOD)應(yīng)用黃嘌呤氧化酶測定,總抗氧化能力(TAOC)應(yīng)用Fe3+/Fe2+化學(xué)法檢測,其試劑均由南京建成生物工程研究所提供;計算抗氧化比值TAOC/MDA并對二者進行相關(guān)分析。2.3.2 一般性指標FBG、PBG、HbA1c、血脂、血壓。治療前后各檢測1次。2.3.3 安全性指標血常規(guī)、肝功能、腎功能,記錄用藥期間的不良反應(yīng)。2.4 療效標準參照文獻4制定如下標準。完全緩解：中醫(yī)臨床癥狀消失,神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常;顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),證候總積分減少70%,神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高10%;有效：中醫(yī)臨

11、床癥狀有所好轉(zhuǎn),證候總積分減少30%,神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高5%;無效：中醫(yī)臨床癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn),各項指標均達不到以上標準。癥狀積分評定采用尼莫地平法,即(治療前積分-治療后積分)治療前積分100%。2.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以s表示,治療前后自身對照用配對t檢驗,組間比較用兩獨立樣本t檢驗,非正態(tài)分布資料取自然對數(shù)后分析;計數(shù)資料以率(構(gòu)成比)表示,采用2檢驗,等級資料用Ridit檢驗;相關(guān)性采用單因素線性相關(guān)分析;以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3 結(jié)果3.1 臨床療效治療組總有效率93.8%,對照組總有效率70.0%,經(jīng)Ridit檢驗,P0.01,差異具有

12、統(tǒng)計學(xué)意義,治療組明顯優(yōu)于對照組。見表1。表1 2組DPN患者臨床療效比較3.2 中醫(yī)證候積分、糖尿病神經(jīng)病變積分變化2 組治療后中醫(yī)證候積分、MDNS均明顯降低(P0.01或P0.05)。治療組在改善DPN患者臨床癥狀、MDNS方面均優(yōu)于對照組(P0.05),組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。見表3?？梢?治療前后2組患者血糖、血脂、血壓均保持穩(wěn)定,從而排除了由于血糖、血脂、血壓波動對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。3.4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化2組治療后正中神經(jīng)、脛后神經(jīng)及腓總神經(jīng)MNCV和SNCV均較治療前提高,但治療組的提高幅度明顯優(yōu)于對照組(P0.05)。見表4。3.5 氧化應(yīng)激指標的變化2組

13、患者治療后血清MDA水平明顯下降,血清SOD活性及TAOC顯著升高,抗氧化比值TAOC/MDA明顯升高,與治療前比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05或P0.01),且相關(guān)分析示TAOC與MDA呈負相關(guān)(r=-0.206,P0.01),提示治療后患者機體氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善,且治療組改善優(yōu)于對照組(P0.01)。見表5。表3 2組DPN患者治療前后血糖、HbA1c、血脂、血壓情況比較表4 2組DPN患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化表5 2組DPN患者治療前后血清MDA、SOD和TAOC水平的變化3.6 不良反應(yīng)2 組患者治療前后檢查血常規(guī)及肝、腎功能均在正常范圍內(nèi),治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療過

14、程中,2 組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及過敏現(xiàn)象。4 討論DPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,其發(fā)病率約為60%90%6。由于DPN的高發(fā)病率及致殘率,探討DPN的發(fā)病機制并尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點課題。DPN的發(fā)病機制至今尚未完全闡明,目前公認的DPN發(fā)病途徑包括多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑、氨基己糖途徑、生長因子缺乏等。但近年來越來越多的證據(jù)表明,氧化應(yīng)激是DPN發(fā)生的核心及基礎(chǔ)機制,而DPN發(fā)病途徑均是由氧化應(yīng)激觸發(fā)的,逐步形成了有一定共識的“氧化應(yīng)激學(xué)說”7。該學(xué)說認為,在糖尿病狀態(tài)下,首先產(chǎn)生氧化應(yīng)激,接著激發(fā)各種其他發(fā)病機

15、制,而其他發(fā)病機制一旦激發(fā)又可產(chǎn)生大量自由基,加劇氧化應(yīng)激。兩者互相促進,互相加劇,形成惡性循環(huán)。如何打破這一惡性循環(huán),開發(fā)出安全有效的抗氧化藥物已經(jīng)成為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的新方向。目前,國內(nèi)外用于治療DPN的抗氧化劑主要有-硫辛酸、?；撬?、褪黑素及維生素C、維生素E等。有報道治療DPN的常用藥彌可保除了營養(yǎng)神經(jīng)和修復(fù)神經(jīng)作用外,也具有一定的抗氧化應(yīng)激作用8?？寡趸委烡PN的作用機制主要是減少循環(huán)中氧化應(yīng)激的產(chǎn)物,改變機體的氧化應(yīng)激狀態(tài),拮抗神經(jīng)組織的氧化損傷,從而發(fā)揮神經(jīng)組織的保護和修復(fù)作用,起到病因治療的作用9。根據(jù)臨床表現(xiàn),DPN相當于中醫(yī)“痹證”、“痿證”的范疇,系因消渴久病不愈

16、,久病入絡(luò),久虛入絡(luò)而發(fā)生的并病、變證。素問痹論篇曰：“病久入深,營衛(wèi)行澀?！毕蚀嬖陉幪撛餆岵C,久病更虛,耗傷正氣,引起氣血不足,營衛(wèi)失調(diào),絡(luò)脈空虛,虛氣留滯,氣血運行不暢,瘀血阻絡(luò),變生諸證。故我們根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)及發(fā)生發(fā)展過程,通過閱讀古今文獻,將絡(luò)病學(xué)說引入DPN的中醫(yī)藥防治10,認為本病主要病機為肝腎虧虛、絡(luò)氣虛滯、瘀血阻絡(luò),治宜滋補肝腎、益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò),糖絡(luò)寧是在這一治則指導(dǎo)下研制的。糖絡(luò)寧以黃芪、山茱萸益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎,續(xù)斷、狗脊補益肝腎、強筋壯骨,丹參、鬼箭羽養(yǎng)血活血,逐瘀而無破血之弊,并使補而不滯,配全蝎等蟲蟻搜剔之品,通行周身,祛風(fēng)通絡(luò)。諸藥相伍,共奏益氣養(yǎng)陰、滋

17、補肝腎、活血通絡(luò)之功。已有的臨床觀察表明,用本方治療DPN療效顯著11。本研究顯示,糖絡(luò)寧不僅能明顯改善DPN患者的臨床癥狀,而且可以有效地提高DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度,總體療效明顯優(yōu)于彌可保(P0.01)。且治療前后血常規(guī)及肝、腎功能無異常變化,治療過程中患者未出現(xiàn)不良反應(yīng),說明糖絡(luò)寧治療DPN安全有效。進一步分析顯示,2組治療后血清SOD活性及TAOC水平明顯升高,MDA水平明顯下降,TAOC/MDA明顯升高,TAOC與MDA呈負相關(guān)(r=-0.206,P0.01),提示治療后機體氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善,且糖絡(luò)寧治療組改善優(yōu)于彌可保治療組(P0.01)?？寡趸戎礣AOC/MDA作為綜合指標

18、能清楚地反映機體綜合氧化應(yīng)激反應(yīng)程度,表明糖絡(luò)寧治療組的綜合氧化應(yīng)激反應(yīng)程度明顯低于彌可保治療組(P0.01)。中藥藥理學(xué)研究顯示,本方中的黃芪、山茱萸、續(xù)斷、狗脊、丹參、鬼箭羽等單味藥均具有抑制氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化的作用12,但其在復(fù)方中的作用機制尚有待進一步研究。治療前后患者血糖、血脂均保持穩(wěn)定,說明糖絡(luò)寧對DPN患者臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善作用不是由于血糖、血脂的下降所致,而是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來實現(xiàn)的。因此,可以推測,糖絡(luò)寧治療DPN可能是通過抗氧化應(yīng)激損傷而發(fā)揮療效,但確切的作用機制尚有待進一步深入研究?！緟⒖嘉墨I】 1 沈雅舟,吳松華,邵福源,等.糖尿病慢性并發(fā)癥M.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社,1999：206-287.2 蔣雨平.臨床神經(jīng)疾病學(xué)M.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社,1999：470-479.3 呂仁和,張法榮,高彥彬,等.消渴病(糖尿病)的分期辨證與療效評價標準J.中國醫(yī)藥學(xué)報,1993,8(3)：50-56.4 中華人民共和國衛(wèi)生部.新藥(中藥)治療消渴病(糖尿病)臨床研究的技術(shù)指導(dǎo)原則J.中華中醫(yī)藥雜志,1990,5(4)：76-78.5 翁維良.中藥臨床藥理學(xué)M.北京：人民衛(wèi)生出版社,2002：438-440.6 Argoff CE, Cole BE