藥劑學綜述--新型栓劑的研究進展

1、新型栓劑的研究進展 藥學2班 萬國運 2010071202【摘要】 栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的供腔道給藥的固體狀制劑，具有適宜的硬度和韌性，無刺激性，引入腔道后在體溫條件下能熔融、軟化或溶解，且易與分泌液混合，逐漸釋放藥物。栓劑既可起局部作用，也可通過吸收進入血液循環(huán)而起全身作用。栓劑用于局部治療時，藥物直接作用于病灶，并逐漸釋放藥物，與其他藥物相比，作用時間長、作用強。用于全身治療時，由于藥物在直腸吸收，藥物避免了首過效應和胃中酶的破壞，不但可減少藥物的毒副作用，而且起效快，并可免去打針吃藥之痛苦。由于栓劑療效確切，且不易受其他條件影響療效的發(fā)揮，因此人們自然而然地想把更多的藥物制成栓劑。

2、但傳統(tǒng)的普通栓劑又不能滿足這一要求，所以各國相繼開發(fā)了一些新型栓劑，筆者通過查閱文獻就幾種常用的新型栓劑的研究進展做一概述。【關(guān)鍵詞】 新型栓劑；中空栓劑；雙層栓劑；緩釋栓劑；微囊栓劑；泡騰栓劑；凝膠栓劑栓劑亦稱塞藥或坐藥，是一種傳統(tǒng)劑型，在國內(nèi)外都有悠久的歷史。我國用栓劑治療疾病最早可上溯至史記，后漢傷寒論中有載有蜜煎導方，就是用于通便的肛門栓，晉代肘后備急方載有鼻用栓劑和耳用栓劑。國外公元前1550年埃及的伊伯氏紙草本中也有栓劑的記載1。栓劑的發(fā)展很迅速，近年來，隨著制藥新技術(shù)、新基質(zhì)的出現(xiàn)，栓劑的研究及使用顯著增加，出現(xiàn)了中空栓、雙層栓、緩釋栓、微囊栓、泡騰栓、凝膠栓等新型栓劑。1. 中

3、空栓劑中空栓劑以空白或含藥基質(zhì)為外殼,中空部分填充液體或固體藥物的一種栓劑。是1984年渡道善照等研制的新型栓劑，與普通栓相比，中空栓劑的栓壁薄，在2分鐘內(nèi)軟化釋放，起效遠快，表明中空栓劑有釋藥速度快的優(yōu)點；中空栓劑藥量可以調(diào)整，在臨床上預先制備中空栓劑外殼，據(jù)臨床需要臨時填充藥物；對于治療窗窄的藥物，可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測調(diào)整住院患者的用藥方案，以確保療效和減少不良反應，便于個體化用藥；中空栓劑還可增加制劑穩(wěn)定性2。Shegokar等3在研究撲熱息痛中空栓中加入輔料對藥物在體內(nèi)釋放的影響時得出當加入硫代琥珀酸二辛鈉和微分硅膠可以延長撲熱息痛釋放時間，甘油酯和Capryol PGMC可作為佐劑來加

4、快撲熱息痛的釋放，增加療效。李維等4制備環(huán)丙沙星中空栓時，先配置PVP不同濃度溶液待用，將半合成脂肪酸脂 (基質(zhì) ) 適量, 置合適容器中, 于 60 水浴中融化后攪勻。采用內(nèi)加輔料法將融化好的基質(zhì)迅速注入涂有液體石蠟的栓模中, (栓模中心部分有一空心管) , 于室溫 20 靜置兩分鐘, 形成空腔, 于空腔內(nèi)定量注入 0.3 ml PVP液和環(huán)丙沙星原料藥, 尾部封基質(zhì)并刮平, 啟模即得。外加輔料法: 融化好的基質(zhì)按定量加入0.3 ml/粒 PVP液, 攪勻, 迅速注入中心有一空心管栓模中, 室溫靜置兩分鐘, 空腔內(nèi)加環(huán)丙沙星,尾部封基質(zhì)并刮平, 啟模即得。研究結(jié)果顯示該中空栓的制備對提高在胃

5、內(nèi)易受消化液影響的藥物及難溶性藥物的生物利用度問題具有非常重要的臨床意義。吳德敏等5取半合成脂肪酸甘油酯適量于60水浴中融化，加入4%的吐溫80，再加入過100 目篩的氨基葡萄糖細粉，攪拌均勻，注入事先消毒滅菌并涂抹甘油的栓模中，冷凝后削去多余部分，啟模制得氨基葡萄糖中空栓劑，并通過溶出度測定得出本處方制備的中空栓劑，在20 min左右已經(jīng)釋放9851%，其釋放速度明顯快于普通栓劑。氨基葡萄糖中空栓劑在骨關(guān)節(jié)炎治療中通過直腸給藥，可以有效的避免口服給藥造成的肝臟的首過消除作用，提高藥物的生物利用度，最大限度的發(fā)揮藥效。2. 雙層栓劑雙層栓劑由兩層組成，可分為上下雙層栓劑和內(nèi)外雙層栓劑。前者由上

6、下兩層構(gòu)成，又可分為3 種形式: ( 1) 將兩種或兩種以上理化性質(zhì)不同的藥物分別分散于脂溶性基質(zhì)或水溶性基質(zhì)中，制成含有上下兩層的栓劑，以便于藥物的吸收或避免藥物發(fā)生配伍禁忌。 ( 2) 用空白基質(zhì)和含藥基質(zhì)制成上下兩層，利用上層空白基質(zhì)阻止藥物的向上擴散，以減少藥物自直腸上靜脈吸收，此法不但可以提高栓劑的生物利用度，還可以減少藥物的副作用。( 3) 將一種藥物分別分散于脂溶性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)中，制備成上下兩層，使栓劑在使用時同時具有速釋和緩釋的作用。后者是由內(nèi)外兩層組成，其中含有不同的藥物。因外層首先熔融，釋放出藥物，然后再到內(nèi)層熔融，故此栓劑給藥后，可以先后發(fā)揮兩種藥物的作用。 Chic

7、co 等以釋藥速率快的Witepsol H-15和釋藥速率慢 Witepsol W35 為基質(zhì)制備雙層撲熱息痛栓劑 ( 二者重量比為 1: 1) ，通過在8 位健康志愿者體內(nèi)進行藥動學研究，結(jié)果顯示該雙層栓劑在人體內(nèi)代謝呈一室模型，同時以單純Witepsol H-15 為基質(zhì)制備的普通栓劑作對照，發(fā)現(xiàn)使用該雙層栓的志愿者比普通栓的體內(nèi)藥物量增加。提示 Witepsol W35 具有促進藥物吸收作用。此外，Witepsol W35 具有較大黏度，能使栓劑在血流量大的直腸下端停留較長時間6。Ramadan7以卡波普934和蜂蠟為基質(zhì)制成了雙氯酚酸雙層栓劑，并在老鼠體內(nèi)進行實驗，研究藥物在老鼠體內(nèi)的

8、吸收，得出雙層栓劑在體內(nèi)能夠緩慢地釋放藥物，提高了療效和生物利用度。楊劼等以聚乙二醇400( PEG400)制備異煙肼高熔點和低熔點雙層栓, 體外溶出度說明雙層栓釋藥緩慢, 兔體內(nèi)生物利用度明顯高于普通栓,較片劑更快達到最大血藥濃度, 能在藥時曲線峰頂形成一平臺, 栓劑給藥后, 約一半藥物不經(jīng)肝臟代謝,減少了由于異煙肼在肝臟乙酰化而導致的肝損害。Wu等制備了異煙肼-利福平控釋植入劑,呈多孔性,含2種藥物, 細胞毒性低, 還具有較好的細胞相容性, 孔率為( 61.76±2.53)% ,微孔直徑為50100微米,體外釋藥在 50天以上,可有效定位、濃集治療骨結(jié)核病8。3. 緩釋栓劑緩釋栓

9、劑為英國Inversesk研究所研制的一種長效栓劑，是將藥物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓劑，由于骨架材料在體內(nèi)不溶解，故對藥物的溶出和釋放起了物理屏障作用。骨架表面的藥物在介質(zhì)中迅速溶解、擴散，起到速釋作用，骨架內(nèi)部的藥物是通過外部介質(zhì)滲入骨架的過程而緩慢釋放， 起到緩釋作用。所選用的骨架材料應具有親水性、分子量大、化學惰性等特性。如甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。Baria等9研究醋氯芬酸緩釋栓中基質(zhì)對藥物釋放速度的影響，在研究的第一部分，用乙基纖維素作為形成聚合物微球的溶劑用蒸發(fā)方法制成醋氯芬酸微球。研究了聚合物與藥物比例和攪拌速率對微球形成

10、、平均粒徑、納入效率、粉體學性質(zhì)和體外醋氯芬酸釋放的影響。當藥物-聚合物比為1:1時攪拌速度對藥物裝載能力造成的影響最小，發(fā)現(xiàn)了裝載能力最高的藥物。在第二部分，緩釋栓納入醋氯芬酸微球具有加載的最高的藥物。基質(zhì)使用了聚乙二醇 4000、聚乙二醇 6000和硬脂酸。對釋放的藥物進行體外溶出測試表明包含有常規(guī)醋氯芬酸微球的緩釋栓劑比一般栓劑有更持久的療效。凌敏10探討雙氯芬酸鈉栓劑聯(lián)合布托啡諾靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果實驗中，將50例老年腹部手術(shù)患者隨機均分為兩組，均行布托啡諾靜脈自控鎮(zhèn)痛：布托啡諾托烷司瓊10 mg生理鹽水配至100 ml。組用布托啡諾12 g；組用布托啡諾mg，并于術(shù)畢即刻將雙氯芬酸鈉栓

11、劑100 mg輕輕塞入肛門內(nèi)2 cm。記錄術(shù)后48 h內(nèi)的視覺模擬評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、布托啡諾用藥總量和不良反應。結(jié)果兩組兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果均滿意，術(shù)后6-36h內(nèi)組的鎮(zhèn)靜評分高于組，48h內(nèi)組用藥總量高于組，組出現(xiàn)的頭暈嗜睡等不良反應也明顯高于組。因此，老年患者腹部手術(shù)全麻后實施雙氯芬酸鈉緩釋栓聯(lián)合布托啡諾的效果比較好。耿琴等11以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 為組合基質(zhì)添加生物黏附劑卡波姆和促滲劑氮酮制備溫敏型嗎啡緩釋液體栓極大減輕阿片類鎮(zhèn)痛藥引起患者的嚴重胃腸道刺激和嘔吐反應并且藥物在直腸粘膜滯留時間長達10-20小時，大大提高了生物利用度。何心等12 以甲硝唑和硝酸

12、咪康唑為主藥，羥丙基甲基纖維素為骨架材料，利用熱熔法制備緩釋栓劑同時采用籃法，以0.5十二烷基硫酸鈉溶液為介質(zhì)，硝酸咪康唑為對象，進行體外釋放度考察，所制栓劑外觀、性狀良好，可持續(xù)12 h釋藥，延長了藥物在陰道局部作用時間，并且克服了由于口服治療時間長且普通栓劑維持藥物有效濃度時間短，導致病情易反復的缺點。4. 微囊栓劑微囊栓劑是1981年日本Chemrphar株氏會社研制的一種長效栓劑，系先將栓芯藥物制成微囊，再與基質(zhì)混合制成的栓劑。劉運德等考察了口服用麥迪霉素混懸劑、直腸用普通栓及微囊栓在兔體內(nèi)的血藥濃度。結(jié)果表明,麥迪霉素微囊栓可在較短的時間(1 h)達到最高血藥濃度,且可在9 h內(nèi)維持

13、血藥濃度在最低抑菌濃度以上,療效優(yōu)于另2種劑型；賀國芳等研制了環(huán)孢素的普通栓、雙層栓、阻滯栓和微囊栓。通過體內(nèi)外釋藥比較研究表明,微囊栓緩釋效果較好13。微囊栓劑具有血藥濃度穩(wěn)定,維持時間長的特點。楊宜華等14 取1 g阿拉伯膠溶于50 ml的蒸餾水中攪拌、溶解，制成濃度為2的阿拉伯膠溶液。將1 g明膠溶于50 ml的蒸餾水中浸泡，40 水浴溶解制成濃度為2的明膠溶液。稱取過100目篩的萘普生1 g置于研缽中，用阿拉伯膠溶液研磨成混懸液，加入明膠溶液于50 水浴恒溫攪拌，再加10醋酸溶液調(diào)節(jié)pH至3，顯微鏡下觀察成囊后，加入與體系等溫的1倍量的蒸餾水，攪拌至10 以下（冰?。尤?7甲醛固化

14、，靜置，抽濾，用醇洗至無醛味，干燥，制得萘普生微囊栓。并對其進行體外釋放考察，微囊栓在48 h時體外累積釋藥率為90.87，微囊36 h達到91.02，普通栓3 h達到94.51。萘普生微囊栓制備工藝簡單、質(zhì)量可控，具有較好的緩釋作用。郭萬亮等15研究用土貝母皂甙制成微囊栓塞劑栓塞兔 VX2肝癌,觀察栓塞后 VEGF、FGF2表達情況,評價其栓塞效果和栓塞后側(cè)枝循環(huán)形成狀況。研究得出兔 VX2瘤行土貝母皂甙微囊栓塞后 VEGF及 FGF2表達未見明顯增高,但腫瘤生長得到抑制,可以作為理想的末梢栓塞劑。5. 泡騰栓劑泡騰栓劑是在栓劑中加入發(fā)泡劑，使用時產(chǎn)生泡騰作用，加速藥物的釋放，并有利于藥物分

15、布和滲入粘膜皺壁，尤其適于制備陰道栓。趙樹臣等16以檸檬酸、碳酸氫鈉、酒石酸為泡騰基質(zhì)制成溶菌酶泡騰栓，研究用此種栓劑治療奶牛子宮內(nèi)膜炎，發(fā)現(xiàn)菌酶泡騰栓與子宮分泌物接觸后,能迅速崩解,產(chǎn)生的泡沫能夠深入子宮黏膜皺褶部位,刺激性小,大量的泡沫把溶菌酶迅速廣泛地分布至細菌可到之處,同時子宮內(nèi)液體較少的內(nèi)環(huán)境,增加了泡沫的持續(xù)時間。與溶菌酶水溶液進行子宮內(nèi)灌注的治療方法相比較,溶菌酶泡騰栓劑的作用時間長,不易流失,同樣劑量藥效更顯著,同時使用方便,操作簡單。田振坤17針對栓劑易變形、氧化、潮解、變質(zhì)等問題在研究實踐的基礎(chǔ)上集栓形、泡騰劑以及栓劑各自的優(yōu)勢和特色，提出并設(shè)計了泡騰膠囊栓。泡騰膠囊栓劑具

16、有如下優(yōu)點：（1）繼承栓劑劑型所特有的優(yōu)點。（2）克服基質(zhì)型栓劑遇高溫易軟化。（3）去除基質(zhì)后，栓劑的體積必然縮小，我們可以根據(jù)藥物的用量生產(chǎn)適宜大小的泡騰膠囊栓劑，使患者使用起來更加舒適。（4）去除基質(zhì)改用異形硬質(zhì)膠囊，在制備工藝上也去掉了藥物與基質(zhì)熔融這個過程，這就減少了對熱敏性成分的破壞，也使得栓劑的制備工藝更加簡化。(5) 傳統(tǒng)基質(zhì)型栓劑含藥量的精確性取決于藥物與基質(zhì)共熔的均勻程度，泡騰膠囊栓劑去除了基質(zhì)，使含藥量更加可控。 (6) 泡騰劑所產(chǎn)生的細膩泡沫有助于藥物與腔道黏膜褶皺充分接觸，利于藥物吸收。(7) 避免了藥物與空氣直接接觸，防止其氧化、變質(zhì)。高新富等18取碳酸氫鈉、檸檬酸低

17、溫干燥，研細，過篩孔內(nèi)徑0.150 mm(100目)篩備用。取半合成脂肪酸甘油酯水浴加熱熔化，待溫度降至約50時，加入過100目篩的奧硝唑、硝酸咪康唑、碳酸氫鈉及檸檬酸,混勻后傾人栓模中，冷卻，脫模制得了復方奧硝唑泡騰栓，并對其進行質(zhì)量測定和考察制劑穩(wěn)定性，結(jié)果奧硝唑及硝酸咪康唑均在40200 ug/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好質(zhì)量穩(wěn)定可控。此處方制備工藝合理。6. 凝膠栓劑凝膠栓劑是利用具有親水性、黏附性和生物學惰性的乙烯氧化物為藥物載體制成的。待其吸收水分后體積膨脹,柔軟而富有彈性，因此可避免栓劑納入體腔后產(chǎn)生的異物感。此外,由于凝膠對生物黏附膜具有特殊的黏合力而可延長藥物的滯留和釋放時間,

18、以促進藥物的吸收,提高藥物的生物利用度。趙萬利等19以聚乙二醇6000、二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯及 1,2,6- 己三醇為原料，采用一步法合成聚氨酯水凝膠材料，將聚氨酯水凝膠制成特定形狀的空白栓劑，載入克林霉素磷酸酯后考察所得載藥栓劑的體外釋放行為并探討聚氨酯的化學組成、栓劑厚度、栓劑載藥量及釋放介質(zhì)pH 對載藥栓劑體外釋放的影響。體外釋放結(jié)果顯示聚氨酯的化學組成及栓劑載藥量對釋放基本無影響；釋放介質(zhì) pH的升高及栓劑厚度的增加會減緩藥物釋放。釋放數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明克林霉素磷酸酯的釋放由溶脹及擴散雙重機制控制。基于聚氨酯水凝膠的克林霉素磷酸酯栓劑制備方法簡單、可控，體外釋放完全，具有良好的應用前景

19、。Jadhav等20用冷凍法制備昂丹司瓊凝膠栓劑時，當加入PVP K-30、海藻酸鈉、甲基纖維素粘合劑時，藥物的釋放減慢，加入PVP K-30的在100分鐘內(nèi)釋放了85%，而加入海藻酸鈉和甲基纖維素的在100分鐘內(nèi)只釋放了52.40%和43.36%，說明海藻酸鈉和甲基纖維素具有高粘性，有利于藥物在體內(nèi)的緩慢釋放。Carballo等21對男性同性戀HIV患者隨機進行調(diào)查，看他們對直腸給藥普通栓劑和凝膠栓劑的殺菌劑哪個更樂意接受，結(jié)果75%的患者都選擇了凝膠栓劑，并進行實驗證明殺菌劑制成凝膠栓具有較高的生物利用度，并且可以減輕直腸給藥的疼痛感，在廣大群眾中更受歡迎。胡筱梅等22對復方替硝唑栓的基礎(chǔ)

20、上更改劑型制成了復方替硝唑凝膠栓，是由由替硝唑、克霉唑、醋酸氯己定與基質(zhì)泊洛沙姆P407、卡波姆等輔料經(jīng)先進工藝加工制成的白色透明膠凍狀半固體水溶性凝膠，改善了普通栓劑無法持續(xù)恒定釋藥和易受體溫影響，融化后導致基質(zhì)流出污染衣物的問題。復方替硝唑水凝膠栓使用后陰道局部濃度主要用于婦科陰道炎癥，使用后陰道局部藥物濃度過高，但無不良反應報道，并且能穩(wěn)定的持續(xù)釋放，達到緩釋目的。【結(jié)語】 隨著新基質(zhì)及新工藝的出現(xiàn),新型栓劑近年研究和上市的較多,有些栓劑同時具有多種性質(zhì),如既是雙層栓又是中空栓既是微囊栓，又是緩釋栓等。這些新型栓劑在減少藥品不良反應,增加藥物生物利用度,提高藥物穩(wěn)定性及在特殊人群中應用有

21、著重要的作用。但新型栓劑的開發(fā)及生產(chǎn)成本較高,在一定程度上限制了其發(fā)展,隨著生產(chǎn)力水平的提高,這些都將會得到很好的解決,新型栓劑的開發(fā)和應用將成為新的熱點。【參考文獻】1 劉磊，屈云云.中藥栓劑的概況及應用進展.黑龍江醫(yī)藥，2010，23（1）：98-1002 程曉華，姜華.中藥中空栓劑的研究進展.臨床進展，2011，2（13）：103 Shegokar Ranjita，Singh Kamalinder. In-vitro release of paracetamol from suppocire suppositories: role of additives .Malaysian Jour

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