直擊哮喘本質(zhì)ics laba是首選控制藥物

1、直擊哮喘本質(zhì)ICS+LABA是“首選”控制藥物 GINA二十年，確立ICS+LABA首選控制藥物地位 ICSLABA首選控制藥物的藥理基礎(chǔ) ICSLABA首選控制藥物的證據(jù)基礎(chǔ)主要內(nèi)容GINA二十年：引領(lǐng)哮喘管理理念不斷進步19952002200620102014GINA指南首次公布GINA指南首次基于證據(jù)更新，全面描述了哮喘的炎癥機制，提出哮喘是可控制的，推薦ICS是最有效的控制藥物GINA指南推薦基于哮喘控制水平進行階梯治療，明確推薦中重度哮喘使用ICS+LABA治療明確提出哮喘作為一種慢性疾病的管理目標(biāo)：實現(xiàn)哮喘當(dāng)前控制和降低未來風(fēng)險進一步強調(diào)哮喘治療目標(biāo)，確立了ICS+LABA在中重度

2、哮喘患者中的首選控制藥地位GINA 2014 revised階梯1階梯2階梯3階梯4階梯5哮喘教育 環(huán)境控制按需快速起效的2-激動劑按需快速起效的2-激動劑控制藥物選擇選擇一種選擇一種三級治療上加用一種或多種4級治療上加用一種或二種低劑量ICS低劑量 ICS加 LABA中或高劑量ICS加 LABA口服糖皮質(zhì)激素(最低劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿抗IgE 治療低劑量 ICS 加緩釋茶堿既往的GINA指南：ICS+LABA是中重度哮喘一線控制藥物，但未明確是首選GINA 2013 revised.如因癥狀控制不佳考慮升級治療，首先需要檢查吸入技術(shù)、

3、依從性，并且確認(rèn)癥狀因哮喘而起。首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅*STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA*在中國不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持緩解療法，具體請詳見產(chǎn)品說明書。GINA 2014: 明確ICS+LABA在

4、中重度哮喘控制藥物中的首選地位（其他藥物如白三烯調(diào)節(jié)劑等為二線治療選擇）GINA 2014 revised.指南明確“首選”控制藥物的目的：幫助更多哮喘患者獲得最佳治療選擇（明確首選藥物）是基于人群水平的藥物選擇，旨在為大多數(shù)患者提供唯一最佳選擇。對于每一治療階梯“首選”控制藥物的推薦，為控制癥狀和降低未來風(fēng)險提供了最佳獲益風(fēng)險比。Population-level medication choices, e.g. for national formularies or managed care organizations. These aim to represent the best opt

5、ion for most patients in the population. For each treatment step, a preferred controller medication is recommended that provides the best benefit to risk ratio (including cost) for both symptom control and risk reduction. GINA 2014 revised. GINA二十年，確立ICS+LABA首選控制藥物地位 ICSLABA作為首選控制藥物的藥理基礎(chǔ) ICSLABA作為首選

6、控制藥物的證據(jù)基礎(chǔ)主要內(nèi)容哮喘患者氣道的兩個重要病理特征：炎癥和平滑肌痙攣炎癥和水腫平滑肌收縮氣道狹窄腺體分泌增加GINA 2014 revised.哮喘氣道炎癥的級聯(lián)反應(yīng)David E, et al. 藥理學(xué)原理.2009.人民衛(wèi)生出版社H.P.RANG, et al. RANG AND DALEs PHARMACOLOGY. 2010.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社David E, et al. 藥理學(xué)原理.2009.人民衛(wèi)生出版社H.P.RANG, et al. RANG AND DALEs PHARMACOLOGY. 2010.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社ICS逐個擊破氣道炎癥各環(huán)節(jié)ICS作用靶點David

7、 E, et al. 藥理學(xué)原理.2009.人民衛(wèi)生出版社H.P.RANG, et al. RANG AND DALEs PHARMACOLOGY. 2010.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社ICS作用靶點LTRA僅作用于哮喘炎癥級聯(lián)反應(yīng)終末端LTRA作用靶點LTRA作用動物實驗證實：布地奈德的抗炎作用顯著優(yōu)于白三烯拮抗劑96只雄性小鼠隨機分為哮喘組、布地奈德組、孟魯斯特組和對照組，免疫組化標(biāo)記白介素-6（IL-6）在肺組織的分布，Image-Proplus圖像分析系統(tǒng)分析IL-6的灰度值。第3周各組（IL-6）表達的免疫組化結(jié)果（灰度值）（ IL-6水平越高，標(biāo)本顏色越深，灰度值越?。?15.54125.

8、35139.23153.57020406080100120140160哮喘組孟魯斯特組布地奈德組對照組*與對照組相比P0.05#與哮喘組相比P0.05&與布地奈德想不P0.05灰度值* # * &尤海章等.吸入性糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑對哮喘小鼠肺組織IL-6表達的影響.江蘇醫(yī)藥. 2011;37(24):2893-2895ICS+LABA聯(lián)合治療具有協(xié)同作用 2-受體激動劑可以增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 糖皮質(zhì)激素可以增加 2-受體表達 糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長期使用 2-受體激動劑而產(chǎn)生的受體下調(diào) Barnes PJ, et al. Eur Respir J 2002; 1

9、9(1): 182-191ICS+LABAICS（布地奈德）LABA（福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用支氣管擴張 75%CXCL8 release%CXCL10 release0100125F8F7B9F7B8F7755025*#*#*#B8F8B9F8B80100125*755025#*#% VEGF8 release0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF *P0.001；* P0.01（與陽性對照：鼻病毒感染細胞相比）#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0

10、.0001；(vs. 布地奈德單藥) P0.05； P0.01； P0.001； P0.0001；(vs. 福莫特羅單藥)布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對趨化因子CCL5、CXCL8、CXCL10和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抑制具有協(xié)同作用，較單藥顯著抑制這些炎癥因子的釋放體外實驗顯示：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用較單藥可顯著抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710B8, 9：布地奈德10-8Mol, 10-9Mol F7, 8：福莫特羅10-7Mol, 10-8Mol布地奈德單藥福莫特羅單藥布地奈德

11、/福莫特羅聯(lián)合體外研究，使用正常的和鼻病毒感染（與哮喘相關(guān)）的人支氣管上皮細胞，評估不同濃度的布地奈德和福莫特羅單藥及不同濃度的兩藥聯(lián)合治療對趨化因子CCL5, CXCL10, CXCL8, IL-6 和重構(gòu)相關(guān)因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的影響。*#*#*#ICS+LABA：一石二鳥直擊哮喘氣道的兩個重要病理特征炎癥和水腫平滑肌收縮氣道狹窄腺體分泌增加ICS：抗炎LABA：擴張支氣管GINA 2014 revised.+協(xié)同作用 GINA二十年，確立ICS+LABA首選控制藥物地位 ICSLABA作為首選控制藥物的藥理基礎(chǔ) ICSLABA作為首選控制藥物的證據(jù)基礎(chǔ)主要內(nèi)容首先需要明確：

12、白三烯受體拮抗劑等非ICS類藥物不能替代ICS2012 Cochrane：評估白三烯受體拮抗劑 vs ICS的療效回顧56項研究，共10,005例成人和3,333例兒童輕中度哮喘患者，研究時間4-52周主要療效指標(biāo)：至少1次需系統(tǒng)激素治療的哮喘急性發(fā)作的患者例數(shù)Chauhan BF,et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD002314. DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.ICS較白三烯受體拮抗劑的急性發(fā)作風(fēng)險更低1.至少1次需系統(tǒng)激素治療的哮喘急性發(fā)作

13、的患者單用LTRA vs 單用ICS51%2.至少1次需住院治療的哮喘急性發(fā)作的患者233%Chauhan BF,et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD002314. DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.ICS較白三烯受體拮抗劑更好改善肺功能3.隨訪4-8周FEV1自基線的改變（L）-0.12 -0.15，-0.084.隨訪12-16周FEV1自基線的改變（L）-0.12 -0.20，-0.04單用LTRA vs 單用ICS5.隨訪24-26周FEV1

14、自基線的改變（L）-0.13 -0.22，-0.046.隨訪36-52周FEV1自基線的改變（L）-0.03 -0.07，-0.007.任意隨訪時間的FEV1自基線的改變（L）-0.11 -0.14，-0.08Chauhan BF,et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD002314. DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.當(dāng)單獨用作哮喘的控制藥物時，白三烯受體拮抗劑的效果弱于低劑量的ICS，而且，對于正在應(yīng)用ICS治療的患者，用白三烯受體拮抗劑替代ICS

15、會存在哮喘控制不佳的風(fēng)險。GINA 2014 附錄基于2012 Cochrane等大量證據(jù)：指南明確白三烯受體拮抗劑不能替代ICSGINA 2014 revised.GINA 2014對白三烯受體拮抗劑的明確定位 白三烯受體拮抗劑（LTRA）的療效不如ICS（證據(jù)水平A） LTRA可用于（證據(jù)等級B） ： 部分不能或不愿使用ICS的患者 存在不可耐受的ICS副作用的患者 同時合并過敏性鼻炎的患者Leukotriene receptor antagonists (LTRA) are less effective than ICS(Evidence A). They may be appropri

16、ate for initial controller treatment for some patients who are unable or unwilling to use ICS; for patients who experience intolerable side-effects from ICS; or for patients with concomitant allergic rhinitis (Evidence B).GINA 2014 revised.中重度哮喘患者使用ICS聯(lián)用LABA？or 聯(lián)用白三烯受體拮抗劑？1997年，里程碑FACET 研究橫空出世：ICS+L

17、ABA協(xié)同作用一小步，哮喘控制一大步Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.957075808590時間時間 (月月)-101236912導(dǎo)入導(dǎo)入FEV1 (% 預(yù)計值預(yù)計值)布地奈德布地奈德 200g布地奈德布地奈德 800g布地奈德布地奈德200g + 福莫特羅福莫特羅 12g布地奈德布地奈德 800g + 福莫特羅福莫特羅 12g隨機、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機給予如下治療：1. 布地奈德100g+安慰劑 bid；2. 布地奈德100g+福莫特羅12g bid；3. 布地奈德400g+安慰劑 bid；2. 布地奈德4

18、00g+福莫特羅12g bid。隨訪1年，主要終點：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率（/患者/年）2014最新Cochrane數(shù)據(jù)回顧性分析：評估ICS+LABA vs. ICS+LTRA的療效回顧18項RCT研究，共7208例常規(guī)ICS治療哮喘控制不良的患者，其中16項入選成人和青少年患者（n=6872），2項入選6-17歲兒童（n=336）。評估ICS基礎(chǔ)上加用LABA與加用白三烯受體拮抗劑（LTRA）相比的療效和安全性。主要終點：需全身激素治療的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險。Chauhan BF, Ducharme FM. Cochrane Database of Systematic Reviews 20

19、14, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS+LABA較ICS+LTRA顯著降低需全身激素治療的哮喘發(fā)作風(fēng)險Chauhan BF, Ducharme FM. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.13%P=0.03ICS+LABA較ICS+LTRA與多項次要研究終點的改善相關(guān) ICS+LABA較ICS+LTRA顯著改善

20、了多項次要研究終點，包括 肺功能 哮喘癥狀 緩解藥使用 生活質(zhì)量 ICS+LABA較ICS+LTRA 因任意原因停藥的風(fēng)險更低(RR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96)Chauhan BF, Ducharme FM. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.2013真實世界研究： ICS+LABA vs. ICS+LTRA 目的：比較真實世界中，ICS+LABA vs. ICS+LTRA（白三烯抗劑

21、）作為升級治療的依從性、預(yù)后和治療花費使用1997-2007年間英國哥倫比亞、加拿大的管理數(shù)據(jù)庫，入選12-45歲ICS單藥治療一段時間后，接受ICS+LABA （n=1032）或 ICS+LTRA （n=1032）升級治療的哮喘患者，使用2種分析方法評估預(yù)后：意向分析（ITT）-用于固定治療期2年后；不間斷治療分析（uninterrupted treatment analysis）-用于盡可能長的持續(xù)藥物治療者Sadatsafavi M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.真實世界研究顯示：ICS+LABA 較ICS+LTRA與更好的依從

22、性相關(guān)主要依從性終點：治療天數(shù)比例（PDC， proportion of days covered ）0.450.3600.050.10.150.20.250.30.350.40.450.5ICS+LABAICS+LTRAP0.001治療天數(shù)比例Sadatsafavi M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.ICS+LABA 較ICS+LTRA與更低的因哮喘門診就診、加用哮喘藥物及使用SABA的患者比例相關(guān)2.69%10.85%3.97%3.01%12.37%5.09%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%因

23、哮喘門診就診加用哮喘治療藥物使用SABAICS+LABAICS+LTRA患者百分比（%）P0.01ITT分析P0.01P0.01Sadatsafavi M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.2013真實世界研究：ICS+LABA 較ICS+LTRA的門診年服務(wù)費更低Sadatsafavi M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.哮喘相關(guān)的門診年服務(wù)費201.6227.4100120140160180200220240ICS+LABAICS+LTRA門診年服務(wù)花費（加拿大元）P=0.02

24、研究者評論 這是第一項使用臨床管理數(shù)據(jù)庫，綜合調(diào)查兩種升級治療策略的依從性、哮喘預(yù)后及治療花費的觀察性研究。 我們觀察到，在真實臨床中，ICS+LABA治療通常較ICS+LTRA有更好的依從性。我們同時發(fā)現(xiàn)ICS+LABA治療較ICS+LTRA的哮喘預(yù)后更好。Sadatsafavi M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.哮喘患者常常共患鼻炎 大部分哮喘患者，包括過敏性或非過敏性哮喘患者，并發(fā)鼻炎。 10%-40%的過敏性鼻炎患者存在哮喘 鼻炎可導(dǎo)致哮喘癥狀加重，生活質(zhì)量降低，有時會使哮喘控制不良GINA 2014 revised.哮喘伴有

25、過敏性鼻炎患者，局部使用糖皮質(zhì)激素依然是首選針對過敏性鼻炎的推薦In patients with seasonal AR, we recommend intranasal glucocorticosteroids over oral leukotriene receptor antagonists (strong recommendation/low-quality evidence). 季節(jié)性過敏性鼻炎患者，推薦鼻內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素 優(yōu)先于口服白三烯受體拮抗劑（強推薦/低質(zhì)量證據(jù)）In adults with persistent AR, we suggest that clinicians do not administer and patients do not use oral leukotriene receptor antagonists (conditional recommendation / high-quality evidence). 成人持續(xù)AR患者，推薦醫(yī)生不要處方且患