帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子

1、帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子120帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子何德富,張貝,翁恩琪中國(guó)臨床康復(fù)第9卷第jj期20050907出版ChineseJournalofClinicalRehabilitation,September72005Vo1.9No.33?綜述?華東師范大學(xué)環(huán)境科學(xué)系,上海市200062何德富,男,1969年生,湖南省衡陽(yáng)市人,漢族,2003年華東師范大學(xué)畢業(yè),博士,講師,主要從事環(huán)境生理與毒理學(xué)研究di”hedes.e(,中圖分類號(hào):R7425文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B文章編號(hào):I67l一5962一(2005)330l2OO2收稿日期:20050520修回日期:2005062l()4N/YQ)摘要目

2、的:就近年來(lái)關(guān)環(huán)境岡g-j帥金森病的研究進(jìn)展,探討帕金森病的環(huán)境誘發(fā)岡子及j作Hj的機(jī)制資料來(lái)源:砸jj汁算機(jī)榆索Medline1983-01/2004-12中與帕金森病的環(huán)境誘發(fā)子棚天文獻(xiàn),榆索洲”ParkinsonSdisease,environmentalfactor”,并限定文獻(xiàn)語(yǔ)種為English【司時(shí)愉索CNBI1995-01/2005-01期l1;J的文,限定文尊i,j種類為lf】文,檢索淵”帕金森病,環(huán)境因子”.資料選擇:對(duì)榆索到的300余篩文獻(xiàn)進(jìn)篩選,選擇以帕金森病及相父環(huán)境因索為主要研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)26篇,jlJ研究?jī)?nèi)容相似的,以近3年發(fā)表11.較權(quán)威雜志囂優(yōu)先,排除綜述類文

3、獻(xiàn)資料提煉:在篩選劍的26鑄文獻(xiàn)_fJ,7篇為滅fN一甲基一41,2,3,6一四氫吡啶及類似物j帕金森瘸的火系研究,11篇為天于除草劑,有機(jī)氯類,魚藤等農(nóng)約j巾fj金森病的火系,8篇文獻(xiàn)為天于鐵,銅,鋁等金屬元素與帕金森病的關(guān)系研究資料綜合:綜合史獻(xiàn)表明,N-藎-4-1,2,3,6一叫氧吡啶及其天然類似物,百草枯等除草劑,有機(jī)氯類農(nóng)藥和魚藤酬等多種農(nóng)藥,以及金屬元素(鉛,銅,鐵及一含硫化合物)足環(huán)境中潛存的帕金森病誘發(fā)因子.結(jié)論:N一甲基一41,2,3,6一四氫吡啶及其類似化和物,農(nóng)藥,金屬元素等環(huán)境因子與帕金森病的發(fā)病有關(guān),其作用機(jī)制還需要進(jìn)一步觀察驗(yàn)證.主題詞:帕金森病;環(huán)境;農(nóng)藥;金屬;

4、綜述文獻(xiàn)0引言帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,在65歲以上老年人中的發(fā)病率約為1.5%,其顯著的臨床癥狀為肌僵直,運(yùn)動(dòng)減少,肢體震顫,姿勢(shì)平衡失常和隨意運(yùn)動(dòng)能力下降.帕金森病的主要病理學(xué)特征是中腦黑質(zhì)(substantianigra)致密部的多巴胺能神經(jīng)元退變,進(jìn)而使紋狀體多巴胺水平降低,并逐漸使整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能混亂,影響到錐體外系的運(yùn)動(dòng)控制功能.病因?qū)W的研究表明,帕金森病與q-synuelein和parkin等基因表達(dá)異常有關(guān)IZ31,但僅10%的家族性帕金森病系單獨(dú)遺傳因素所致,而約90%的發(fā)散性帕金森病則由環(huán)境因素誘發(fā),或者由環(huán)境因子和遺傳因素共同作用的結(jié)果.本文檢索Med-l

5、ine198301/200412,CNBI1995-01/2005-01中與帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子相關(guān)文獻(xiàn),綜述有關(guān)帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子的研究進(jìn)展.1N-甲基-4-1,2,3,6-四氫吡啶(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,MPTP)及類似物20世紀(jì)80年代初發(fā)現(xiàn),吸毒者服用自制毒品替代物后可產(chǎn)生類似帕金森病的臨床癥狀和病理學(xué)改變閻.進(jìn)一步研究證實(shí),這種毒品含有MPTP,MPTP并無(wú)毒性作用,但能穿過(guò)血腦屏障,被星性膠質(zhì)細(xì)胞捕獲,并在B型單胺氧化酶作用下轉(zhuǎn)化成N-甲基_4-苯基吡啶.N-甲基-4-苯基吡啶被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)入多巴

6、胺能神經(jīng)元內(nèi),通過(guò)其抑制線粒體呼吸鏈上的復(fù)合體I而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞能量耗竭,進(jìn)而引起多巴胺神經(jīng)元損傷及凋亡f7.N-甲基_4-苯基吡啶可經(jīng)過(guò)單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸囊泡中積累儲(chǔ)存.單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能障礙可導(dǎo)致胞漿內(nèi)N-甲基-4-苯基吡啶濃度升高,加劇其毒作用.有報(bào)道證實(shí)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體的比例最終決定多巴胺神經(jīng)元對(duì)MFrP毒作用的敏感性,而且多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的mRNA表達(dá)水平與中腦黑質(zhì)神經(jīng)元對(duì)MPTP的敏感性存在很好的相關(guān)性o】.另外有報(bào)道顯示在MPTP導(dǎo)致的帕金森病病人和帕金森病模型動(dòng)物上的研究顯示,黑質(zhì)部位均呈現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞簇?fù)碓谏窠?jīng)細(xì)胞周圍,神經(jīng)細(xì)胞外神經(jīng)黑色素(neuromelan

7、in)大量聚集,暗示神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)可能與多巴胺能神經(jīng)元的退變有關(guān).MPTP的天然類似物也與帕金森病有關(guān),其中研究較多的就是四氫異喹啉類和p咔啉類.四氫異喹啉類和p-咔啉類常常在各類食物的生物堿中出現(xiàn),另外腦內(nèi)生物胺經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)也能產(chǎn)生這類雜環(huán)化合物.有興趣的是,在帕金森病患者的腦組織和腦脊液中均能被檢測(cè)到四氫異喹啉類和p咔啉類I|.研究還證實(shí)四氫異喹啉類和p咔啉類暴露能導(dǎo)致包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的多種動(dòng)物黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的損傷13,14.其作用機(jī)制與MPTP有類似之處,其激活產(chǎn)物同樣能抑制線粒體的呼吸作用.四氫異喹啉類和p咔啉類作為帕金森病的潛在誘發(fā)因子已引ISSNl67l一5926C2II47

8、0/R“.J(orllkf23385083simLorll何德富,等帕金森病的環(huán)境誘發(fā)因子起關(guān)注,然而關(guān)于其選擇性神經(jīng)毒作用機(jī)制還遠(yuǎn)沒(méi)有研究清楚.2農(nóng)藥農(nóng)藥作為帕金森病環(huán)境誘發(fā)因子的線索最早來(lái)自于流行病學(xué)調(diào)查.資料表明,農(nóng)業(yè)耕作,飲用井水和農(nóng)藥接觸等均有可能構(gòu)成帕金森病環(huán)境危險(xiǎn)因子.如有流行病學(xué)調(diào)查表明以色列南部地區(qū)3個(gè)相鄰的農(nóng)村集居地居民的帕金森病患病率是本區(qū)其他集居地的5倍,而這3個(gè)集居地居民共飲井水是與其他集居地居民惟一不同之處.DiMonte等四根據(jù)對(duì)18次不同歐美人群的流行病調(diào)查結(jié)果綜合分析顯示,其中12次調(diào)查結(jié)果證明帕金森病與農(nóng)藥暴露存在明顯的相關(guān)性.也有人綜合分析流行病學(xué)研究得出

9、農(nóng)藥接觸和飲用井水可能是農(nóng)村帕金森病發(fā)病率高的關(guān)鍵性原因田.來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上的研究結(jié)果同樣表明,百草枯等除草劑,有機(jī)氯類農(nóng)藥和魚藤酮等農(nóng)藥可能是帕金森病潛在性毒誘發(fā)因子.2.1除草劑早期的研究先后發(fā)現(xiàn)二吡啶百草枯和敵草快暴露導(dǎo)致發(fā)散性帕金森病的病例.對(duì)百草枯等農(nóng)藥是潛在的帕金森病誘發(fā)毒物曾存有爭(zhēng)議,如認(rèn)為其結(jié)構(gòu)在MPI的基礎(chǔ)上變化較大而且不能通過(guò)血腦屏障,并缺乏穩(wěn)定的動(dòng)物模型等.但最近有證據(jù)表明,百草枯確實(shí)能通過(guò)特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體運(yùn)輸穿過(guò)血腦屏障,到達(dá)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng),并能選擇性gI起多巴胺能神經(jīng)元的退變,而且觀察到ot-synuelein蛋白在進(jìn)行性退變神經(jīng)元中的聚集現(xiàn)象q.2.2有機(jī)氯農(nóng)藥最早

10、在1994年報(bào)道了帕金森病患者腦內(nèi)可檢測(cè)到有機(jī)氯類農(nóng)藥狄氏劑(diedrin),而在正常人腦中未檢出;而后也證實(shí)帕金森病患者尾核中狄氏劑的含量比正常人顯著高些.狄氏劑對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒作用在離體研究中也得到證實(shí),在中腦神經(jīng)元的培養(yǎng)液中添加狄氏劑可導(dǎo)致酪胺酸羥化酶免疫反應(yīng)細(xì)胞的劑量依賴性的死亡,而.y-氨基丁酸能神經(jīng)元對(duì)狄氏劑的敏感性遠(yuǎn)低于多巴胺能神經(jīng)元對(duì)其的敏感性,反映其毒作用的選擇性.另一種與帕金森病有關(guān)的有機(jī)氯農(nóng)藥是七氯(heptachlor),有報(bào)道表明七氯能改變多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá),這一影響可能加速多巴胺能神經(jīng)元退變目.2.3魚藤酮魚藤酮是從醉魚豆屬植物毛魚藤(den-is)提取的

11、化合物,由于能使昆蟲等動(dòng)物急性麻痹,蛻皮以至死亡,曾作為一種生物農(nóng)藥而廣泛使用,并被認(rèn)為是一種”安全可靠”的農(nóng)藥.然而最近研究發(fā)現(xiàn),大鼠慢性靜脈注入或皮下注入魚藤酮能選擇性損傷黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元,并導(dǎo)致十分類似于帕金森病的臨床癥狀捌.病理學(xué)研究顯示這種神經(jīng)元的退變始于紋狀體處的神經(jīng)末梢,并逐漸向黑質(zhì)神經(jīng)元的胞體擴(kuò)散,且黑質(zhì)的腹側(cè)及外側(cè)部神經(jīng)元更易退變.組織學(xué)研究也表明,這種進(jìn)行性退變的黑質(zhì)神經(jīng)元胞漿中富含otsynuclein和uniquitin包含物,電鏡下觀察與kwy體極為相似盤1.與MPTP相比,魚藤酮導(dǎo)致動(dòng)物的這些行為學(xué),神經(jīng)化學(xué)和病理學(xué)變化更加類似于原發(fā)性帕金森病.需要指出的是,親脂

12、性的魚藤酮可透過(guò)細(xì)胞膜而進(jìn)入所有組織細(xì)胞,而只引起黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元的死亡,卻未能顯示出對(duì)毗鄰的腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的影響,其選擇性毒作用機(jī)制尚不清楚.3金屬元素多種金屬元素被認(rèn)為是誘發(fā)神經(jīng)退變的可能環(huán)境因子阿.系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查表明在錳礦或銅礦工作超過(guò)20年的工人患帕金森病的概率顯著高于正常人,且復(fù)合暴露于鉛和銅,鉛和鐵,鐵和銅超過(guò)20年的礦工帕金森病患病率遠(yuǎn)大于單一金121屬暴露組,而職業(yè)性長(zhǎng)期暴露于銅,鉛及鐵且有帕金森病家族史者患帕金森病的概率更大.也有報(bào)道表明暴露于硫酸鉛電池超過(guò)30年后約90%的郵政工人有帕金森病癥狀,提示鉛或一些含硫化合物可能引起帕金森病癥狀.有證據(jù)表明銅,

13、鐵,鋅可能通過(guò)形成自由基而與帕金森病有聯(lián)系,而自由基造成的氧化損傷被認(rèn)為在黑質(zhì)神經(jīng)元退變中起重要作用嗍.早期的研究顯示,增加鐵和銅的水平與中腦黑質(zhì)部位的異常存在相關(guān)性,但是黑質(zhì)部位并未出現(xiàn)wy體.Dexter等人據(jù)此認(rèn)為這些金屬元素可能不是導(dǎo)致帕金森病的初始原因,而只是導(dǎo)致帕金森病的前癥狀.錳元素暴露能導(dǎo)致人的帕金森病癥狀,然而由此引發(fā)的帕金森病癥狀是可以逆轉(zhuǎn)的,與臨床上原發(fā)性帕金森病有所差別.有研究證實(shí)帕金森病患者腦內(nèi)錳和鉛等金屬含量較高,也從一個(gè)側(cè)面印證了這些金屬與帕金森病的神經(jīng)損傷有關(guān).大量的流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)鐵,銅,鋁,錳和鉛的長(zhǎng)期暴露與帕金森病發(fā)病增加存在聯(lián)系嘲.需要指出的是,帕金森

14、病發(fā)病的危險(xiǎn)性增加常常在長(zhǎng)時(shí)間接觸金屬元素20多年后才表現(xiàn)出來(lái),暗示這種毒作用的長(zhǎng)潛伏性和積累的緩慢性.4展望帕金森病是嚴(yán)重危害老年人身體健康的神經(jīng)退變性疾病,其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚.盡管發(fā)現(xiàn)了人類家族性帕金森病與Parkin等關(guān)鍵性基因突變有關(guān),環(huán)境中有害物質(zhì)仍然被視為帕金森病的重要致病因素.令人欣慰的是,通過(guò)科學(xué)工作者大量流行病學(xué)和毒理學(xué)研究,誘發(fā)帕金森病的潛在性環(huán)境化學(xué)因子已經(jīng)初露端倪,這將為帕金森病防范提供重要依據(jù).然而,關(guān)于這些有害環(huán)境因子誘發(fā)帕金森病的神經(jīng)生化機(jī)制還知之甚少,今后的研究將從以下幾方面來(lái)展開是十分必要的:其一,探討類似于現(xiàn)實(shí)環(huán)境中多種環(huán)境因子聯(lián)合作用對(duì)誘發(fā)帕金森病的規(guī)

15、律性;其二,探究環(huán)境因子對(duì)有關(guān)帕金森病基因表達(dá)的影響,以闡述環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的規(guī)律性;其三,遺傳因子的作用是如何改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的電化學(xué)活動(dòng)的,并最終導(dǎo)致帕金森病?因此,盡快在分子,細(xì)胞和整體動(dòng)物水平闡明環(huán)境因子誘發(fā)帕金森病的機(jī)制,對(duì)于帕金森病的早期診斷和治療具有十分重要的意義.5參考文獻(xiàn)1BlandiniF.NappiG,TassorelliC,elalFunctionalchangesofthebasalgangliacircuitryinParkinsonSdisease1)rogNeurobiol2000;62(1):63882PolymeropoulosMH.

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17、orsandParkinsonSdisease:ametaanalysis.EnvironRes2001:86(2):12275DiMonteDA,LavasaniM.ManningBogAB.EnvironmentalfactorsinParkin-sonsdisease.Neurotoxicology2002;23(45):4875026LangstonJW,BallardP,TetrudJW.eta1.ChronicParkinsonisminhumansduetoaproductofmeperidineanalogsynthesis.Science1983:219f45871:9797

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