10020分析方法驗(yàn)證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程

1、文件名稱分析方法驗(yàn)證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程文件編號(hào)QB-WI/10-020-00版本號(hào)00頁(yè)碼制 定 人制定日期審 核 人審核日期批 準(zhǔn) 人批準(zhǔn)日期生效日期管理部門(mén)質(zhì)量部分發(fā)部門(mén)總經(jīng)理 技術(shù)部 質(zhì)量部 生產(chǎn)部 管理者代表商務(wù)部 銷(xiāo)售部 行政部 倉(cāng)庫(kù)序號(hào)修訂原因及目的修訂內(nèi)容01文件新建/文件名稱分析方法驗(yàn)證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程文件編號(hào)QB-WI/10-020-00版 本 號(hào)00頁(yè) 碼1. 目的 規(guī)范實(shí)驗(yàn)室理化分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移和文件管理的過(guò)程，使其管理符合GMP和ChP2015的要求。2. 適用范圍 適用于實(shí)驗(yàn)室理化分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移和文件管理。3. 引用/參考文件 ChP2015 藥品

2、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南 USP 1225 ICH Q2 驗(yàn)證與確認(rèn)控制程序 文件與資料控制程序 記錄控制程序4. 職責(zé)4.1 理化QC 負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)理化分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移方案和驗(yàn)證報(bào)告的編制與實(shí)施以及此過(guò)程中涉及到的文件記錄的管理。4.2 QA 負(fù)責(zé)審核分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告并對(duì)驗(yàn)證的實(shí)施過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督。4.3 質(zhì)量部經(jīng)理 負(fù)責(zé)審批分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告，并提供相關(guān)資源保證驗(yàn)證順利實(shí)施。5. 程序5.1 分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)及實(shí)施適用情況項(xiàng) 目適用范圍目的發(fā)起時(shí)機(jī)方法驗(yàn)證1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的方法證明

3、采用的方法適用于相應(yīng)的檢測(cè)要求1.建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)；2.生產(chǎn)工藝變更、原分析方法修訂時(shí)方法確認(rèn)1.不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法；2.藥典方法和其他法定方法確認(rèn)方法在本實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性在實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前方法轉(zhuǎn)移分析方法由A實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至B實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)采用的方法在B實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性在B實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前5.2 方法驗(yàn)證5.2.1 方法驗(yàn)證的一般原則 通常情況下分下方法需要經(jīng)過(guò)方法驗(yàn)證。但是對(duì)于實(shí)驗(yàn)室日常測(cè)試操作步驟即可測(cè)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目不需要進(jìn)行驗(yàn)證，如外觀、密度、重量、pH至、灰分、裝量等。驗(yàn)證方案起草、執(zhí)行、驗(yàn)證報(bào)告的編制相關(guān)要求參照驗(yàn)證與確認(rèn)控制程序執(zhí)行。5.2.2 需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目

4、鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)的限度檢查、雜質(zhì)的定量檢查、含量測(cè)定的分析方法需要進(jìn)行方法驗(yàn)證，其它分析方法需要根據(jù)具體情況評(píng)估。5.2.3 檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容檢驗(yàn)項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)測(cè)定含量測(cè)定校正因子定量限度準(zhǔn)確度-+-+精密度重復(fù)性-+-+中間精密度-+-+專屬性+檢測(cè)限-+-定量限-+-+線性-+-+范圍-+-+耐用性+已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需要驗(yàn)證中間精密度；如一種方法不夠?qū)伲捎闷渌治龇椒ㄓ枰匝a(bǔ)充；視具體情況予以驗(yàn)證。5.2.3.1 準(zhǔn)確度5.2.3.1.1 準(zhǔn)確度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度。一般用回收率%表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測(cè)試。5.2.3.1.2 驗(yàn)證方法 準(zhǔn)確度應(yīng)

5、在規(guī)定的范圍內(nèi)建立，至少用9個(gè)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)報(bào)告已知加入量的回收率（）或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限。檢測(cè)項(xiàng)目待測(cè)物備注含量測(cè)定法1：用已知純度的對(duì)照品或者供試品進(jìn)行測(cè)定。法2：用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較如果該分析方法已經(jīng)測(cè)試并求出精密度、線性和專屬性，在準(zhǔn)確度也可推算的情況下，準(zhǔn)確度可不比再做雜質(zhì)含量測(cè)定法1：向待測(cè)物中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。法2：如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，用本法所得結(jié)果與另一成熟方法進(jìn)行比較，如藥典方法或者經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法在不能測(cè)得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響

6、應(yīng)因子或不能測(cè)得對(duì)原料藥的相對(duì)響應(yīng)因子的情況下，可用原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比（）或面積比（）。5.2.3.2 精密度5.2.3.2.1 精密度系指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。 精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。5.2.3.2.2 驗(yàn)證方法 精密度可從重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性三個(gè)層次考察。結(jié)果均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差和可信限。名稱定義驗(yàn)證方法重復(fù)性在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性。在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用 9次測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備

7、3份供試品溶液，進(jìn)行測(cè)定3次，或?qū)⑾喈?dāng)于 100的濃度水平的供試品溶液，用至少測(cè)定 6次的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。中間精密度在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度為考察隨機(jī)變動(dòng)因素對(duì)精密度的影響，應(yīng)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行中間精密度試驗(yàn)。變動(dòng)因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備。重現(xiàn)性在不同實(shí)驗(yàn)室之間由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。法定標(biāo)準(zhǔn)采用的分析方法或在不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。例如建立藥典分析方法時(shí)，通過(guò)協(xié)同檢驗(yàn)得出重現(xiàn)性結(jié)果。協(xié)同檢驗(yàn)的目的、過(guò)程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說(shuō)明中，應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗(yàn)用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯

8、存運(yùn)輸中的環(huán)境影響因素，以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。5.2.3.3 專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等)可能存在下，采用的方法能正確測(cè)定出被測(cè)物的特性。通常,鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定均應(yīng)考察其專屬性。如一種方法不夠?qū)伲捎善渌治龇椒ㄓ枰匝a(bǔ)充。5.2.3.3.2 驗(yàn)證方法檢驗(yàn)項(xiàng)目概述驗(yàn)證方法備注鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)用于確認(rèn)被測(cè)成分符合其特征。專屬性要求證明其能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。含被測(cè)成分的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成分的供試品以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，應(yīng)均呈負(fù)反應(yīng)。雜質(zhì)測(cè)（限度檢查和定量測(cè)定）作為純度檢查，所采用的分析方法應(yīng)確保可檢出被分析物中雜質(zhì)的

9、含量測(cè)定，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、有機(jī)溶劑等。因此雜質(zhì)檢查要求分析方法有一定的專屬性。方法 1：在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具有適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度。方法 2：在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過(guò)測(cè)定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個(gè)已驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果?；?qū)υ嚇佑脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸（堿）水解或氧化的方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，并比對(duì)破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)。色譜法和其他分離方法應(yīng)附圖譜，以說(shuō)明方法的專屬性，并指明各成分在圖譜中的位置，色譜的分離度應(yīng)符合要求含量測(cè)定含量測(cè)定的目的是得到試樣中被

10、分析物的含量測(cè)定或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。方法 1：在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向試樣中加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并可與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測(cè)定結(jié)果。方法 2：在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過(guò)測(cè)定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個(gè)已驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果。或?qū)υ嚇佑脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸（堿）水解或氧化的方法進(jìn)行加速破壞，用兩種方法進(jìn)行含量測(cè)定，比較測(cè)定結(jié)果。 檢測(cè)限5.2.3.4.1 檢測(cè)限系指試樣中的被分析物能夠被檢測(cè)出的最低量。雜質(zhì)測(cè)定，應(yīng)通過(guò)測(cè)試確定方法的檢測(cè)限。報(bào)告應(yīng)附圖譜說(shuō)明測(cè)試過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。5.2.3.4.2 驗(yàn)證方法檢驗(yàn)項(xiàng)目驗(yàn)證方法雜質(zhì)測(cè)定方法1

11、：非儀器分析目視法用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。方法2：信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。5.2.3.5 定量限 定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測(cè)定方法研究時(shí)，應(yīng)確定方法的定量限。5.2.3.5.2 驗(yàn)證方法檢驗(yàn)項(xiàng)目驗(yàn)證方法雜質(zhì)定量檢測(cè)信噪比法：一般以信噪比為10：1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。5.2.3.6 線性 線性

12、系指在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果與試樣中被測(cè)物的濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量測(cè)定和含量測(cè)定均需驗(yàn)證線性。5.2.3.6.2 驗(yàn)證方法 應(yīng)在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系。可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進(jìn)行測(cè)定，至少制備 5 個(gè)濃度的供試樣品。每一個(gè)濃度的樣品 3 份，以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算。不同分析方法的線性驗(yàn)證和準(zhǔn)確度驗(yàn)證需涵蓋的最低濃度范圍。報(bào)告應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。檢驗(yàn)項(xiàng)目需涵蓋的最低濃

13、度范圍含量測(cè)定至少標(biāo)示量的 80-120% (ICH),推薦包含 50%-150%的濃度。雜質(zhì)的定量測(cè)定范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測(cè)，擬訂為規(guī)定限度的± 20%。如果含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)進(jìn)行，用百分歸一化法，則范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。推薦包含 LOQ規(guī)定限度的20%。5.2.3.7 范圍 范圍系指能夠達(dá)到一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定，要求見(jiàn)線性。5.2.3.8 耐用性5.2.3.8.1 耐用性系指測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度,為使方法可

14、用于常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。開(kāi)始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明小的變動(dòng)能否符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，以確保方法有效。如果通過(guò)耐用性研究發(fā)現(xiàn)分析方法對(duì)某個(gè)或某些測(cè)試條件敏感或要求苛刻，應(yīng)在方法中予以寫(xiě)明。5.2.3.8.2 方法耐用性影響因素示例典型影響耐用性的變動(dòng)因素1.被測(cè)溶液的穩(wěn)定性 2.樣品的提取次數(shù)、時(shí)間等。HPLC典型影響耐用性的變動(dòng)因素1.流動(dòng)相的組成2.流動(dòng)相的 pH 值3.不同品牌或不同批號(hào)的同類(lèi)型色譜柱4.柱溫5.流速6.其他GC典型影響耐用性的變動(dòng)因素1.不同品牌或不同批號(hào)的同類(lèi)型色譜柱2.固定相3.不同類(lèi)型的載體4.柱溫5.進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度6.其他5.3 方法

15、確認(rèn)5.3.1 適用范圍 適用于藥典方法和其他已驗(yàn)證的法定標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樗幍浞椒ê推渌ǘ?biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是驗(yàn)證過(guò)的分析方法，不需要驗(yàn)證，但需要通過(guò)方法確認(rèn)來(lái)證明方法在該實(shí)驗(yàn)室條件下的適應(yīng)性。5.3.2 確認(rèn)方式 方式一：由兩名檢驗(yàn)人員分別獨(dú)立對(duì)同一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)（如可能，使用不同的儀器），比較兩人的檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明方法在本實(shí)驗(yàn)室（人員、分析儀器、試劑等）的適用性。 方式二：根據(jù)驗(yàn)證目的和評(píng)估結(jié)果選擇相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行確認(rèn)，如下表（僅供參考）。檢驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測(cè)限定量限線性范圍耐用性鑒別（HPLC）否否可能否否否否否相關(guān)物質(zhì)（HPLC）否可能是否是否否否含量測(cè)定（HPLC）否可能可能否否否否否其中“是”代表該項(xiàng)目?jī)?nèi)容需要確認(rèn)，“否”代表該項(xiàng)目?jī)?nèi)容不需要確認(rèn)?！翱赡堋贝碓擁?xiàng)目?jī)?nèi)容根據(jù)實(shí)際情況評(píng)估確認(rèn)。5.4 方法轉(zhuǎn)移5.4.1 方法轉(zhuǎn)移是在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行，通過(guò)比較轉(zhuǎn)出實(shí)驗(yàn)室和接受實(shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果，以確認(rèn)分析方法在接受實(shí)驗(yàn)室把條件下的適用性。5.4.2 方法轉(zhuǎn)移方案 方法轉(zhuǎn)移方案應(yīng)該經(jīng)過(guò)兩方實(shí)驗(yàn)室詳細(xì)溝通后編制，經(jīng)兩方實(shí)驗(yàn)室審批生效