臨床放射生物學基礎

1、 臨床放射生物學基礎臨床放射生物學是研究電離輻射對腫瘤組織和正常組織的效應以及研究這兩類組織被射線作用后所引起的生物反應的一門學科。它是放射腫瘤學的四大支柱（腫瘤學、放射物理學、放射生物學和放射治療學）之一，因此從事腫瘤放射治療的醫(yī)生必須掌握這門學科的基礎知識。第一章  物理和化學基礎 第一節(jié)   線性能量傳遞一、概念線性能量傳遞(linear energy transfer, LET)是指射線在行徑軌跡上，單位長度的能量轉(zhuǎn)換。單位是KeV/um。注意，LET有兩層含義，其物理學含義為帶電粒子穿

2、行介質(zhì)時能量的損失即阻止本領，而LET的生物學含義則強調(diào)帶電粒子穿行介質(zhì)時能量被介質(zhì)吸收的線性比率。例如，射線在穿過細胞核時，以孤立單個的電離或激發(fā)形式將大部分能量沉積在細胞核中，引起DNA損傷，其中大部分損傷又能夠被細胞核中的酶修復，1Gy的吸收劑量相當于產(chǎn)生1000個射線軌跡，故射線屬于低LET；粒子在穿過細胞核時產(chǎn)生的軌跡少，但每條軌跡的電離強度大，因而產(chǎn)生的損傷大，這種損傷常常累及鄰近的多個堿基對，于是損傷難以修復，1Gy的吸收劑量相當于產(chǎn)生4個粒子軌跡，故粒子屬于高LET。一般認為10KeV/um是高LET和低LET的分界值，LET值10KeV/um時稱低LET射線，如X 

3、、射線， LET值10KeV/um時稱高LET射線，如中子、質(zhì)子、粒子。二、 高LET射線特性1.物理學特點：高LET存在Bragg峰，即射線進入人體后最初的階段能量釋放（沉積）不明顯，到達一定深度后能量突然大量釋放形成Bragg峰（即射線在射程前端劑量相對較小,而到射程末端劑量達到最大值），隨后深部劑量又迅速跌落。                      

4、;     2.高LET生物效應特點：(1) 相對生物效應（RBE） 高，致死效應強，細胞生存曲線的陡度加大；(2) 氧增強比(OER)小，對乏氧細胞的殺傷力較大；(3) 亞致死性損傷的修復能力小，細胞生存曲線無肩部；(4)細胞周期依賴性小，高LET能夠殺傷常規(guī)放療欠敏感的G0 期和S 期細胞。 圖01 不同LET的細胞存活曲線如圖01所示，1.相等照射劑量的情況下，隨著LET值的增加，細胞殺傷作用增強，2. 隨著LET值的增加，細胞存活曲線變得越來越陡峭

5、，曲線肩部越來越小。 表   不同類型和不同能量的電離輻射的傳能線密度輻射類型粒子動能（MeV）傳能線密度（keV/m）輻射類型粒子動能（MeV）傳能線密度（keV/m）線1.171.330.3中子41780.21412X線250kVp2質(zhì)子0.954530.32.017粒子0.00555.57.0120.014.03400.30.10.7粒子3.41301.00.255.0902.00.212725  第二節(jié)   相對生物效應產(chǎn)生同樣的生物效應時，標準射線的劑量與測試射線的劑量的比值稱為相對生物效應（r

6、elative biological effect，RBE）。公式為：                                         式中，Dref是標

7、準射線的劑量，Dtest是產(chǎn)生同樣的生物效應的測試射線的劑量。標準的光子線是250keV的X射線或60Co射線，從放療的角度來說，以60Co射線作為標準射線更具有優(yōu)勢，因為后者殺死細胞的效應比前者低15%。250keV的X射線或60Co射線的RBE1。一般用RBE來比較高LET與低LET的輻射效應，目前RBE更多地被用來比較高劑量率X線與低劑量率X線的輻射效應。注意，1.不同類型的射線，即使照射劑量相等，也不會產(chǎn)生相同的輻射效應，2.RBE的增加本身并不能使治療獲益，除非能夠使得正常組織的RBE小于腫瘤。影響RBE的因素有： 輻射類型（LET大?。椛鋭┝?，分次劑量及照射次數(shù)，劑量

8、率。LET與RBE關系： RBE起初隨LET的增加而增加，當LET100 keV/m時，RBE達到最大值，當LET100 keV/m時，由于過度殺傷作用（overkill effect）或者能量的損失（wasted energy），RBE下降。圖00是LET與RBE關系示意圖，表00是各種電離輻射的相對生物效應數(shù)值。圖00  LET與RBE關系   表00  各種電離輻射的相對生物效應輻射種類相對生物效應X，11熱中子3中能中子58快中子1010重反沖核20 第三節(jié)

9、    自由基正常的細胞活動可以有自由基（free radicals）的生成與清除，少量并且控制得宜的自由基對人體是有益的，過多活性的自由基則導致人體正常細胞和組織的損傷。放射線對生物分子的損傷主要與自由基的生成密切相關。自由基是指能獨立存在的，核外帶有一個或一個以上未配對電子的任何原子、分子、離子或原子團。未配對電子即為單獨占據(jù)原子或分子軌道的電子。簡單地說，只要有兩個以上的原子組合在一起，它的外圍電子就一定要配對，如果不配對，它們就要去尋找另一個電子，使自己變成穩(wěn)定的元素，這種不成對電子的原子或分子叫做自由基。自由基的主要特性是化學不穩(wěn)定性

10、和高反應性，其對生物分子的作用主要表現(xiàn)在兩個方面，即對DNA的損傷和對生物膜的損傷。第四節(jié)  氧效應與氧增強比一、氧效應: 1909年，Gottwald Schwarz首次發(fā)現(xiàn)了一種放射生物現(xiàn)象，試驗顯示鐳敷料器放在動物前臂上產(chǎn)生了皮膚放射反應，但如果把鐳敷料器緊壓皮膚使局部血流減少的話，則皮膚放射反應可以減輕，他當時不知道這一現(xiàn)象是由于缺氧所致。1910年，Muller發(fā)現(xiàn)在應用熱療法增加局部組織血流時，局部組織（氧合充分）更易受輻射損害。20世紀50年代初，Gray提出乏氧是放射抗拒的主要原因。1951年，Read的研究證實分子氧通過放射化學機理的方

11、式能夠使細胞增敏。氧效應（Oxygen effect）指細胞受到X、射線照射時，由于氧分子的存在與否而出現(xiàn)生物學效應的增減現(xiàn)象。電離輻射被生物體吸收產(chǎn)生了自由基，自由基打斷了靶分子（如DNA）的化學鍵，從而啟動了一系列引起生物損傷的事件。X線所致的生物效應有三分之二是通過自由基介導的間接作用產(chǎn)生的，如乏氧，DNA上的自由基引起的損傷可以得到修復，如果有分子氧的存在，DNA與自由基發(fā)生反應，那么，這種放射損傷就被固定下來或者放射損傷無法修復，稱之為“氧固定假說” (oxygen fixation hypothesis)，其過程如圖所示。氧固定假說的確切作用

12、機理尚不完全了解，但氧作用于自由基這一觀點被公認。氧固定假說的過程                     腫瘤細胞的乏氧一、 氧增強比氧增強比（Oxygen Enhancement Ratio, OER）：指缺氧條件下引起一定效應所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應所需輻射劑量的比值。高劑量的低LET（、）射線的OER=3.0，當劑量3Gy時，O

13、ER減少。注意，這一劑量范圍正好是臨床分次照射的劑量范圍。氧增強比（OER）與LET的關系：OER隨著LET增加而下降，當LET = 150 keV/m時，OER=1.0。圖00為低LET和高LET與OER之間的關系，圖00為不同LET的氧效應比較，用細胞存活曲線表示，虛線代表氧合充分的細胞，實線代表乏氧細胞。圖00低LET、高LET與OER之間的關系圖000 X 線、中子和粒子的氧效應比較             

14、               第五節(jié)   治療增益放射治療的目的在于腫瘤組織受到足夠的照射劑量以殺死腫瘤細胞，而正常組織受到盡量低的照射劑量以免引起并發(fā)癥。治療增益（Therapeutic Ratio ，TR)是指腫瘤控制概率（tumour control probability ， TCP）與正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue

15、0;complication probability， NTCP）的比值。顯然，只有當TCPNTCP時才能達到放射治療的目的，通常TCP  0.5 ，而NTCP0.05。TR主要與以下因素有關：劑量率，射線LET，是否使用了放射增敏劑或放射保護劑等。下圖是表示TCP、 NTCP與劑量關系曲線，左側(cè)曲線表示TCP，右側(cè)曲線表示NTCP，兩條曲線的距離（即治療窗）反映了治療的獲益。如果曲線左移，意味著獲得了較高的腫瘤控制概率而正常組織并發(fā)癥概率較低；如果曲線右移，意味著正常組織能夠耐受較高的照射劑量而并發(fā)癥較少，放射治療應該盡量拉開兩條曲

16、線的距離。               圖00 治療增益原則              第二章 電離輻射生物學效應 電離輻射將能量傳遞給生物體引起的任何改變，統(tǒng)稱為電離輻射生物學效應。放射線可分為帶電粒子(,粒子及質(zhì)子)和不帶電粒子(X,射線及中子等)，它們的生物機體作用原理是相

17、同的, 但由于不同射線的電離能力不同, 對組織損傷的程度有所不同。中子,和粒子電離能力強, 在組織中電離密度大, 故產(chǎn)生的生物效應較相同物理當量的X射線或光子大得多。第一節(jié)  細胞輻射損傷作用的方式生物體或細胞的主要分子成份為生物大分子及其周圍的大量水分子，射線作用于這些主要分子，引起生物活性分子的電離和激發(fā)，從而產(chǎn)生包括細胞放射損傷在內(nèi)的生物效應。直接作用和間接作用主要是對重要大分子的損傷而言。一、直接作用直接作用（Direct action）指電離輻射直接和細胞的關鍵靶起作用，引起靶原子電離和激發(fā)，從而啟動一系列的物理化

18、學事件，最終破壞機體的核酸、蛋白質(zhì)、酶等具有生命功能的物質(zhì)。DNA是射線作用的最終靶點，高LET射線的吸收主要以直接電離的方式進行。二、 間接作用人體細胞中80%是水，因此一個細胞可以理解為水溶液。電離輻射首先直接作用于水，使水分子產(chǎn)生一系列原發(fā)輻射分解產(chǎn)物，輻射分解產(chǎn)物再作用于生物大分子，引起生物大分子的物理和化學變化。間接作用產(chǎn)生如下幾個效應：1.稀釋效應，一定數(shù)量的電離輻射產(chǎn)生固定數(shù)量的自由基,如果是間接作用,失活溶質(zhì)分子數(shù)與固定數(shù)量的自由基有關，與溶液濃度無關。2.氧效應， 3.保護效應，受照射生物體系中由于有其它物質(zhì)的存在，使輻射對溶質(zhì)的操作效應減輕。4.

19、0;溫度效應，機體處于低溫或置于冰凍狀態(tài)可使放射損傷減輕。注意，間接作用可以通過化學增敏劑和放射保護劑修飾。X、射線等低LET射線的吸收主要以這種間接電離的方式進行。 細胞放射反應可以分如下三個步驟或者三個過程來理解：1.光子與組織的分子或原子相互作用（光電效應，康普頓效應，電子對效應）產(chǎn)生高能電子。此過程發(fā)生在物理學范疇中，生物效應的時標（Time-scale）約10-15秒。2. 高能電子穿過組織時使水產(chǎn)生自由基。此過程發(fā)生在化學范疇中，生物效應的時標約10-10秒。3. 自由基破壞DNA化學鍵，使DNA結構發(fā)生改變，引起生物效應。此過程發(fā)生在生物學范疇中，生

20、物效應的時標在幾小時、幾天或幾年。DNA損傷的直接作用和間接作用DNA分子中誘發(fā)雙鏈斷裂的能量沉積的兩種可能方式第二節(jié)   細胞放射損傷形式1亞致死損傷（sublethal damage），是指細胞受到照射以后出現(xiàn)DNA的單鏈斷裂，這種損傷是一種完全可以修復的放射損傷，對細胞死亡的影響不大。2潛在致死損傷(potential lethal damage) ， 細胞在照射后置于適當條件下，損傷可以修復、細胞又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷，使細胞最終喪失分裂能力。3致死損傷(letha

21、l damage)， 用任何方法都不能使細胞得到修復的損傷，細胞完全喪失了分裂、增殖能力，是一種不可修復的、不可逆和不能彌補的損傷。第三節(jié)  電離輻射對DNA的損傷DNA損傷是指在生物體的生命過程中，DNA雙螺旋結構發(fā)生的任何改變。據(jù)估計，每天人體的一個細胞中有104個DNA損傷，但絕大部分是內(nèi)源性損傷。引起DNA損傷的因素主要是一些物理和化學因素，如紫外線照射，電離輻射，化學誘變劑等。DNA損傷大體上可以分為兩類：單個堿基改變和結構扭曲。DNA損傷的形式有：1.堿基和糖基的破壞，2.插入或缺失，3.DNA鏈斷裂：包括單鏈斷裂，雙鏈斷裂，是輻射損傷的主要

22、形式，4.DNA交聯(lián)：有DNA鏈間交聯(lián)，DNA鏈內(nèi)交聯(lián)，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)等。5.DNA重排：即DNA分子中較大片斷的交換。DNA輻射損傷主要有DNA的堿基損傷、DNA鏈斷裂以及DNA的交聯(lián)等形式，主要通過直接效應和間接效應兩種途徑實現(xiàn)。   第四節(jié)   DNA損傷的修復當損傷造成了機體的部分細胞和組織喪失后，機體對所缺損的細胞和組織進行修補、恢復的過程，稱為醫(yī)學意義上的修復。放射生物學中的修復是指大分子功能恢復的過程。一、DNA損傷的修復方式（一）光修復（光復活，光逆轉(zhuǎn)）通過光修復酶催化完成的，可使嘧啶二聚體分解為原來的非聚合狀態(tài)，

23、DNA完全恢復正常。這種修復功能在生物界普遍存在，但主要是低等生物的一種修復方式，對于高等生物細胞及人的組織細胞則不是主要途徑。（二）切除修復通過識別切除（堿基切除和核苷酸切除）修補再連接的方式，其特點為準確、無誤、正確修復。切除修復功能是人類的DNA損傷的主要修復方式。如圖 切除修復（三）重組修復DNA復制重組再合成。損傷部位因無模板指引，復制出來的新子鏈會出現(xiàn)缺口，通過核酸酶將另一股健康的母鏈與缺口部分進行交換，重組修復也是嚙齒動物主要的修復方式。（四）SOS修復SOS原本是指國際海難信號，SOS修復是細胞處于危急狀態(tài)下發(fā)生的一種修復，是由于DNA損傷或脫氧核糖核酸的復制受阻以至

24、于難以繼續(xù)復制，由此而出現(xiàn)一系列復雜的誘導反應。 二、不同組織放射損傷的修復不同組織放射損傷的修復 腫瘤組織早反應組織晚反應組織修復能力低低強修復速度T 1/2快0.5h快0.5h慢1.5-2.5h二、細胞輻射后的結局電離輻射對細胞作用的最終結局有以下幾種：1.細胞完好無損(沒有效應)，2. 細胞分裂延遲 ，3. 凋亡 ，4.增殖性失?。≧eproductive failure），5.基因組不穩(wěn)性（Genomic instability），6.突變（Mutation），7. 轉(zhuǎn)換（Transfo

25、rmation），8.旁觀者效應（Bystander effects），9.適應性反應（Adaptive responses）。第五節(jié)   細胞存活曲線放射生物學認為，一個細胞受照射后，如果形態(tài)完整、具有生理功能、甚至還能進行一次或幾次有絲分裂，若此時細胞已失去無限增殖能力的話，這個細胞稱之為增殖性死亡（reproductive death），這是最常見的細胞死亡形式；反之，細胞受照射后，如果保留了完整的增殖能力，能無限分裂產(chǎn)生大量的子代細胞，形成集落或克隆，這些細胞稱為存活細胞或克隆源性細胞。大多數(shù)細胞經(jīng)過射線照射后死亡，只有少部分

26、細胞存活，一般用細胞存活曲線（ survival curve）來反映細胞照射后吸收劑量與細胞存活率之間的關系。Puck 和 Marcus于1956年將細胞培養(yǎng)方法及微生物的菌落形成方法應用到放射生物學研究中，首次描述了著名的哺乳類動物細胞存活曲線。通常用數(shù)學模型來描述細胞存活曲線的形狀，在橫坐標上找出照射劑量，在縱坐標上找出存活率相對應的點，將所有的點連接起來形成一條曲線即細胞存活曲線。此曲線反映了照射劑量與細胞存活率之間的關系。細胞存活曲線的臨床意義：1研究各種細胞與放射劑量的定量關系。2比較各種因素對放射敏感性的影響。3觀察有氧與乏氧狀態(tài)下細胞放射敏

27、感性的變化。4比較不同分割照射方案的放射生物學效應，并為其提供理論依據(jù)。5考查各種放射增敏劑的效果。6比較單純放療或放療加化療或/和加溫療法的作用。7比較不同LET射線的生物學效應。8研究細胞的各種放射損傷以及損傷修復的放射生物學理論問題。下圖是不同LET的劑量存活曲線，注意線（a）、中子（b）和粒子（c）的曲線形狀差異。圖00不同LET的劑量存活曲線第六節(jié)   電離輻射靶學說  靶學說（target theory）是揭示射線與生物體相互作用本質(zhì)的基礎理論之一。輻射所致的生物效應是由于在靶細胞內(nèi)發(fā)生了一次電離作用或“能量沉積事件”的結

28、果，這種效應的強度取決于輻射的性質(zhì)和靶的輻射敏感性。一、靶學說（target theory）的要點     1.細胞內(nèi)存在著對射線特別敏感的區(qū)域，稱作靶（target），射線照射在靶上即引起某種生物效應。2. 射線與靶區(qū)的作用是一種隨機過程，是彼此無關的獨立事件，擊中的概率遵循泊松分布（Poisson  distribution）規(guī)律； 3. 射線在靶區(qū)內(nèi)的能量沉積超過一定值便會發(fā)生效應，不同的靶分子或靶細胞具有不同的“擊中”數(shù)二、靶學說的數(shù)學模型早在1924年，Crowther用一種

29、數(shù)學模型力圖解釋X射線對細胞的影響，此后學者們提出了多個數(shù)學模型，包括：1.單擊單靶模型（Single hit single  target model），2.單擊多靶模型（Single hit multi  target model），3.兩擊單靶模型（Tow hit single  target model），4.單擊單靶+單擊多靶模型，5.線性二次模型（Linear quadratic formula，L-Q），其中，L

30、-Q模型廣泛應用于臨床放射生物學中。下面僅介紹其中的三種。（一）單擊單靶模型細胞內(nèi)一個敏感靶區(qū)被電離粒子擊中一次，引起細胞死亡，稱為單靶單擊失活（single hit single - target inactivation）。如果用線性坐標作圖，則哺乳動物受到高LET輻射后的細胞存活曲線是一條S形的線；如果用半對數(shù)坐標作圖，則曲線是一條直線，為了便于理解，一般用半對數(shù)坐標作圖反映照射劑量與細胞存活率之間的關系。細胞存活率（份數(shù)）S與照射劑量D之間的關系可用下列公式表示： S = e D （此為

31、單靶單擊模型）,e為自然對數(shù)的底，約等于2.7，此公式可改為S = e D/D0 , D01/。此模型表示細胞存活率S隨照射劑量D的增加呈指數(shù)性下降，細胞群受到劑量D0（對數(shù)斜率）照射后，如果平均每靶被擊中一次即D01, 則S  e D0  e 10.37,即細胞存活率（份數(shù)）為37%，也就是說有63%的靶細胞受到了致死性擊中而死亡。此模型適用于：1.能夠描述某些非常敏感的人體正常組織和腫瘤組織的輻射生物效應，2.能夠描述高LET輻射生物效應和在低劑量率情況下的輻射生物效應。

32、（二）單擊多靶模型單擊多靶模型指細胞內(nèi)有n個敏感靶區(qū)，但只要1次電離事件即可引起細胞死亡。細胞存活曲線有如下特點：起始部分呈凸形彎曲，叫肩區(qū)，之后是直線下斜，肩區(qū)末端、直線起始部分的對數(shù)斜率為D1，表示把存活細胞比例降低到0.37所需要的劑量，直線部分的對數(shù)斜率為D0，表示把存活率從0.1降低至0.037所需的劑量。D1值反映細胞在低劑量區(qū)的放射敏感性，D0值反映細胞在高劑量區(qū)的放射敏感性，D0值越小，意味著細胞對放射線越敏感。直線向上延伸與縱坐標相交的點稱為N值（外推值）。Dq表示擬閾劑量（quasithreshold dose，Dq），是劑量存活曲線上在存活率1處、劃一條與橫坐標

33、的平行線，與直線部分延長線相交，其所對應的劑量即為Dq。單擊多靶模型的數(shù)學表達公式為：S 1-（1- e D/D0）N或DqD0eN。單擊多靶模型能夠描述在高劑量情況下哺乳動物細胞的輻射生物效應，但不能很好地表述在低劑量（如臨床上常用的分次劑量）情況下哺乳動物細胞的輻射生物效應。由于迄今沒有直接證據(jù)確定哺乳動物細胞的輻射靶，因此，單擊單靶模型和單擊多靶模型的靶學說都不具備現(xiàn)代放射生物學基礎，已被線性二次模型（Linear-quadratic，L-Q）的理論取代。靶學說的兩種數(shù)學模型A.單擊單靶模型，B.單擊多靶模型（三）線性二次模型目前最常用線性二次模型來擬合細胞

34、存活曲線，解釋現(xiàn)代放射生物學中分次放療放射生物效應(尤其低LET 射線照射時)。1973年，Chadwick 和Leenhouts提出了線性二次模型，其理論基礎為假設細胞的死亡（即DNA雙鏈斷裂）有兩種方式：一種方式是由射線一次擊中二條鏈，造成兩個鏈同時斷裂（單擊）, 其生物效應( E)與吸收劑量D成正比， 以D 表示；另一種方式是射線分別擊中二條鏈而引起細胞死亡（多擊）, 其生物效應( E)與吸收劑量D的平方成正比， 以D2 表示。任何輻射效應造成的細胞殺滅都是單擊致死性殺滅與亞致死性損傷累計

35、殺滅的總和。如圖線性二次模型可用下列數(shù)學公式表達細胞存活曲線：S  e -（D+D2）。其中,S 表示細胞存活率，D表示單次吸收劑量, 為單擊所產(chǎn)生的細胞死亡，即細胞存活曲線的初斜率常數(shù)，表示由于損傷累積而導致細胞死亡，即細胞殺滅平方項的常數(shù)。當DD2或者說上述兩種效應相等時，/值即為兩種效應相等時的劑量亦即D。方程S e -（D+D2）)兩邊取自然對數(shù)后，則- lnS D +D2。劑量D的生物效應( E)可以看成是由D和D2兩部分組成。如照射n 次,上述方程式又可改寫成:&

36、#160;- lnSn n (D +D2 )。假設:放射損傷所產(chǎn)生的生物效應( E) 與靶細胞的死亡有關，在每次分割照射之間細胞能完全修復損傷，每次同等分割劑量所產(chǎn)生的生物效應相同，分次照射之間,細胞增殖忽略不計,那么： - lnSn  n (D +D2 )，E  n (D +D2)。從上述L - Q 模型可變換為：E.n. D.n. D2  &#

37、160;                                                 &#

38、160;    (1)方程(1)兩邊除以可得：E（）.n.Dn.D 2nD() D                                (2)方程(2)又稱為Thames模式，其中E/稱為總生物效應( 

39、;TE) ,單位是Gy2 。如果放療總劑量n1D1一種治療方案與放療總劑量n2D2另一種治療方案有相同的生物效應（即兩者E/值相等），且n1， n2分別表示兩種治療方案的分次數(shù)， D1 ，D2分別表示兩種治療方案的分次照射劑量，那么代入方程(2)后，則有：n1D1() D1n2D2() D2                   (3)因此

40、，n2D2n1D1() D1/() D2                     (4)                方程(1)中，在等式兩邊除以可得： E/nD1 +D/ (/

41、)                                       （5）方程(5)又稱為Fowler模式， E/稱作生物效應劑量 (Biologically effe

42、ctive dose，BED)，單位為Gy，臨床醫(yī)師更習慣用此方程進行生物效應劑量的換算。實際應用時，只要知道值，就可計算出生物有效劑量。切記，F(xiàn)owler模式和Thames模式的應用方法和原則是等效的；盡量避免使用生物等效劑量（Biologically equivalent dose）這一術語。1L - Q 模型的理論意義與經(jīng)典靶學說（如單擊單靶模型和單擊多靶模型）相比,L-Q 模型的優(yōu)越性表現(xiàn)在：（1）此模型適用于直接作用和間接作用，（2）模型充分考慮到損傷的修復問題，（3） 此模型中沒有電離粒子擊中的重疊問題

43、。2.LQ模型的局限性（1）沒有考慮細胞增殖因素，（2） 模型假設在分次照射間期，細胞必須完全修復亞致死性損傷，與實際情況有差距，（3） 絕大部分值是動物實驗的數(shù)據(jù)，人體組織值還沒有確切的的數(shù)據(jù)。大量的動物實驗表明在1-10Gy分割劑量范圍內(nèi)，L-Q模型能較好地反應分割方案的等效關系，不過在分次劑量<2Gy時，估計生物效應時有過量的危險，臨床應用時必須謹慎。3.L - Q 模型的臨床應用。臨床放療科醫(yī)師經(jīng)常遇到非標準放療方案，由于非標準放療的分次劑量、總劑量與標準放療的分次劑量、總劑量各自具有不同的生物劑量（物理劑量有可能相等），因此，兩

44、種方案的比較不能簡單地采用物理劑量的加減法，而只能采用生物劑量等效換算的方法。以下舉例說明BED的換算方法，假定脊髓和神經(jīng)組織的值為1，其它晚期反應組織的值為3，腫瘤組織和急性反應組織值為10 。 例（1）：75歲患者，前列腺癌伴胸段脊髓轉(zhuǎn)移，脊髓病灶外照射放療30 Gy /10次。問：2Gy分割的生物效應等效劑量為多少?(神經(jīng)組織值取1)。已知d30 Gy/10次3 Gy/次，n10次，則BED 10×3 1 +3/ 1  40 Gy,即 2G

45、y分割的生物等效劑量為40 Gy。例（2）：頭頸腫瘤患者加速超分割放療，每天2次,1.5 Gy/次，2次間隔時間大于6小時，允許晚期反應組織的完全修復，2 Gy分割的等效生物效應劑量為50 Gy。問：加速超分割的總劑量為多少?(晚期組織的值取3)。已知D11.5Gy/次，n2D250Gy，從公式（4）可知，n1×1.5=50（3+2）/（3+1.5）,則n1×1.5=56，n137。即對于晚期效應，加速超分割照射56Gy時，相當2Gy分割照射50Gy產(chǎn)生的生物效應。例（3）：頭頸部腫瘤患者，原計劃方案是70Gy/35次，由于頭6次放療

46、錯誤給量，造成了4Gy/次，而不是2Gy/次，實際給了24Gy/6次，接下來的治療將繼續(xù)用2Gy/次治療。問保持與原方案相等的晚期損傷應用多次照射？設纖維化的/=3.5 Gy則：BED70×(1+2/3.5)=110      BED124×(1+4/3.5)=51.4      BED2BEDBED1110 -51.458.6      BED2D2×(1+2/3.

47、5)= 58.6    D258.6/1.5737.3所以n237.3/218 或19次。例（4）：超分割放射治療, 已知D1.15Gy/次，n70次，每天2次，每次間隔時間8小時，共7周。問相當于D2Gy/次，每周5天，需要放療多少次？已知8小時的不完全修復因子hM0.0248。解：每天多次放療，要考慮不完全修復因數(shù)，則公式（2）變?yōu)锽EDnD+D+ D×hM70×1.153+1.15+1.15×0.0248 384.65384.65相當于常規(guī)放療2×n2的等效劑

48、量即:384.652n2 (3+2), n235(次)               第三章  分次放射治療的生物學基礎第一節(jié)   影響局部腫瘤控制的生物學因素局部腫瘤控制與否與許多因素有關，其生物學的影響因素包括：細胞固有放射敏感性（Radiosensitivity），修復（Repair）， 再氧合（Reoxygenation），再分布（Redistribution）

49、，再群體化(Repopulation，或Regeneration)。以上因素被Steel（1989年）稱之為分次放療的 “5R”,一般放射生物學文獻中見到的“4R”指的是后4個因素,是由Withers（1975年）總結出來的。（一） 放射敏感性放射敏感性是指細胞、組織、器官輻射效應的強度。不同哺乳動物的放射敏感性差異不大，而在同一哺乳動物中，不同類型細胞的放射敏感性差異非常大。細胞放射敏感性一般遵循B-T定律(law of Bergonie and Tribondeau)，即組織細胞的放射敏感性與細胞增值能力成正比，與細胞分化程度成反

50、比。細胞周期中，M期細胞的放射敏感性最高，其次G2期細胞和G1期細胞，S期細胞最不敏感。一般說來，腫瘤細胞比正常的體細胞分化快，因此對輻射更敏感。（二）放射損傷的修復損傷的修復從分子水平到細胞水平有多種方式，但重要的是亞致死損傷和潛在致死損傷的修復。體外試驗證實亞致死損傷的修復時間一般30分鐘至數(shù)小時，但不同組織的修復速率不同，因此在臨床分次（Multiple fraction）放射治療中，兩次照射的間隔時間應該6小時，以便亞致死損傷完全修復；另外，不同組織的修復能力也不相同（見表）。從下圖a可以看出，單次(Single fraction)大劑量(6Gy)照射時，細胞的對數(shù)

51、存活率為10-2，細胞存活曲線陡峭，而多次小劑量(2Gy×3次)照射（累積劑量也是6Gy）時，細胞的對數(shù)存活率為10-1，細胞存活曲線較平坦。如這兩條曲線反映在正常組織細胞，那么多分次照射與單次大劑量照射相比，前者有更多的細胞存活，因此臨床多分次照射主要基于保護正常組織細胞的考慮。圖b顯示了正常組織與腫瘤分次照射的劑量存活曲線差異，可以看出正常組織存活曲線（虛線所示）平坦，腫瘤存活曲線（實線所示）陡峭，也就是說在分次照射時，正常組織細胞更易進行亞致死損傷的修復，留下足夠多的正常細胞，而腫瘤細胞不易進行亞致死損傷的修復，腫瘤細胞有可能完全被殺滅。   &#

52、160;                       單次和分次照射的細胞劑量存活曲線不同組織放射損傷的修復 腫瘤組織早反應組織晚反應組織修復能力低低強修復速度T 1/2快0.5h快0.5h慢1.5-2.5h （三）腫瘤細胞的再氧合 腫瘤細胞由兩部分組成，其中大部分是含氧細胞，對輻射敏感，小部分（約30%）是乏氧細胞，對輻射不敏

53、感。腫瘤供氧主要依賴腫瘤毛細血管內(nèi)的血流將氧彌散給瘤細胞，因此靠近毛細血管的瘤細胞含氧豐富，而遠離毛細血管者成為乏氧細胞。見圖。直徑<1mm的腫瘤是氧合充分的，超過此值便會出現(xiàn)部分乏氧。 如果用大劑量單次照射，腫瘤內(nèi)大多數(shù)氧合的細胞將會被殺死，存活下來的細胞多為乏氧細胞，放療后即刻的乏氧分數(shù)（hypoxic fraction）接近100%，隨后乏氧分數(shù)下降并達到其初始值（氧合充分），此現(xiàn)象稱之為再氧合。Van putten和 Kallman做了幾個有趣的試驗，第一個試驗測量到未經(jīng)放療的移植性肉瘤鼠中的腫瘤細胞乏氧比率為14%，第二個試驗方法為予移植

54、性肉瘤鼠放療，每天照射一次，每次劑量1.9Gy，周一至周四，共照射4次，周五測量腫瘤細胞乏氧比率也為14%。他們的試驗表明，在分次放療期間，腫瘤乏氧細胞變成了氧合的細胞，如果不是這種情況，腫瘤細胞乏氧比率應該會明顯增高。因此，腫瘤細胞的氧合狀態(tài)是動態(tài)的，而不是一成不變的。腫瘤細胞的再氧合機理目前尚未完全闡明，不過已知腫瘤細胞的乏氧現(xiàn)象是放療抗拒和化療耐藥的重要原因。圖000 腫瘤細胞氧供應狀況                &

55、#160;    腫瘤細胞再氧合過程 （四）細胞周期的再分布  分次照射期間，細胞在周期時相內(nèi)的行進，稱為細胞的再分布。腫瘤受照射后選擇性地殺傷比較敏感的細胞，使非同步化的細胞群變成相對同步化的放射抗拒的細胞群 。細胞受到亞致死性照射后，主要表現(xiàn)有絲分裂的延遲，從而使細胞下一周期推遲。不同增殖時相的細胞放射敏感性是不同的，一般是S期的細胞最具輻射抗拒性， M期的細胞放射最敏感，據(jù)報道，G2期和M期細胞的放射敏感性是S期細胞的三倍。上述現(xiàn)象的原因不太清楚。不同增殖時相的細胞劑量存活曲線（五）細胞的再群體化再

56、群體化是大多數(shù)腫瘤細胞和早反應正常組織細胞補充放射損傷的最主要方式,但此現(xiàn)象在晚期反應組織中可以忽略不計。1正常組織 正常組織 損傷之后，在機體調(diào)節(jié)機制作用下，組織的干細胞及子代細胞增殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過程稱做正常細胞再群體化。如肺癌患者常規(guī)放療大約2周后，出現(xiàn)進食吞咽痛的癥狀，經(jīng)過一段時間（約4周）后，盡管放射的劑量達DT40Gy，但患者的吞咽疼痛明顯減輕，其原因就是食道黏膜上皮的加速再群體化，使食道黏膜的放射損傷有不同程度的修復。2腫瘤組織  輻射可激活腫瘤內(nèi)存活的克隆源細胞，使之比照射以前分裂更快，稱為腫瘤細胞加速再群體化。換言之，進行分

57、次照射時，每次照射的劑量不可能破壞全部腫瘤細胞，在此期間，腫瘤細胞可進行再群體化產(chǎn)生更多的腫瘤細胞。據(jù)推測，大多數(shù)頭頸部腫瘤細胞的加速增殖發(fā)生在放療的第2-4周以后。腫瘤細胞再群體化的臨床意義在于：（1）盡量不要延長總治療時間，（2）不考慮單純分段放療，（3）非醫(yī)療原因所致治療中斷，需在后來的治療當中采取補量措施，（4）增殖周期短的腫瘤可采用加速分割。第二節(jié)   早反應組織和晚反應組織正常組織在照射后出現(xiàn)反應的時間及其與劑量的關系決定于器官或組織內(nèi)的干細胞、增殖性細胞和功能性增殖特點。 早反應組織是機體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應強烈的組織，放射反

58、應常在放療早期出現(xiàn)，在治療后很快恢復，如粘膜紅斑、潰瘍等；正常早反應組織具有較高的/值(10Gy左右)，存活曲線表現(xiàn)的彎曲程度較小。 晚反應組織指機體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復的方式代償其正常功能的細胞組織，放射損傷常在放療結束后一段時間出現(xiàn)，如放射性肺炎，放射性脊髓損傷、放射性肌肉萎縮等。正常晚反應組織的/值較低（約3Gy），可修復損傷累積引起的殺傷相對多。研究說明，晚反應組織比早反應組織對分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應組織損傷會加重，相反，減小分次劑量，晚反應組織損傷可以減輕，這也是當前采用超分割放射治療的原因之一。晚反應組織對總治療時間的變化不敏感，而早

59、反應組織對總治療時間的變化很敏感，也就是說，縮短總治療時間，早反應組織損傷加重而晚反應組織的損傷一般不會加重，有利于克服腫瘤組織加速再增殖，這是當前采用超分割放射治療的另一個原因。圖00為兩種組織細胞存活曲線，曲線B（晚反應組織）比曲線A（早反應組織）更陡傾，說明晚反應組織比早反應組織對分次劑量的影響更明顯。圖000 早、晚反應組織的細胞存活曲線第三節(jié)     臨床放射治療中常規(guī)分割和非常規(guī)分割治療臨床放射治療通常采用分次給劑量的方式，但每次分割劑量、總劑量、放療間隔時間、總療程對腫瘤組織，早反應組織和晚反應組織均有明顯的影響。見表。

60、一、常規(guī)分割（conventional fractionation ，CF）又可稱為標準放療方案（Standard radiation therapy regimens），由法國人Coutard于1930年代首次提出，指每天照射一次，每周照射5次，每次劑量1.82GY，照射總劑量DT60-70GY/6-7周。常規(guī)分割理由如下：1.多次分割使得腫瘤細胞再分布和再氧合，因而增加了對腫瘤的損傷。2.多次分割通過正常細胞亞致死損傷的修復及再群體化機制，保護了正常組織。3.該方法在腫瘤控制與早反應正常組織損傷、晚反應正常組織并發(fā)癥方面取得了較好的平衡即每次小劑量的照射保護晚反應組織，而多次分割可以使得腫瘤細胞再氧合以及有利于早反應組織再增殖。二、非常規(guī)分割治療（一）超分割放射治療(Hyperfractionation Radiation Therapy,HRT  )每天照射2次,每次1.1-1.3 GY，兩次間隔時間6小時，每周照射5天。其目的是進一步分開早反應組織和晚反應組織的效應差別，最大限度地保護晚反應組織，提高腫瘤劑量。1加速