藥物定量分析與分析方法驗(yàn)證

1、.一、概述一、概述 含鹵素有機(jī)藥物系指藥物分子結(jié)含鹵素有機(jī)藥物系指藥物分子結(jié)構(gòu)中所含鹵素直接與芳環(huán)或脂肪鏈相構(gòu)中所含鹵素直接與芳環(huán)或脂肪鏈相連者，而不包括某些有機(jī)藥物的鹵酸連者，而不包括某些有機(jī)藥物的鹵酸鹽或氫鹵酸鹽。鹽或氫鹵酸鹽。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：CX.（一）鹵原子的活潑性（一）鹵原子的活潑性1. 1. 鹵原子與碳原子直接相連，鹵原鹵原子與碳原子直接相連，鹵原子的活潑性和它直接相連的烴基的結(jié)子的活潑性和它直接相連的烴基的結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系構(gòu)有很大關(guān)系.（1）乙烯型鹵和芳鹵）乙烯型鹵和芳鹵 不活潑不活潑CH2CH XX.（2）烯丙型鹵和芐鹵）烯丙型鹵和芐鹵 活潑活潑CH2XCH2CH CH2X（

2、3）鹵代烷型）鹵代烷型 介于兩者之間介于兩者之間CH2CH (CH2)nX n2.2. 分子中所含鹵原子的個(gè)數(shù)分子中所含鹵原子的個(gè)數(shù) 分子中所含鹵原子的個(gè)數(shù)越多，分子中所含鹵原子的個(gè)數(shù)越多，活潑性越強(qiáng)，特別是同一碳上含多個(gè)活潑性越強(qiáng)，特別是同一碳上含多個(gè)鹵原子或一個(gè)苯環(huán)上含多個(gè)鹵原子時(shí)，鹵原子或一個(gè)苯環(huán)上含多個(gè)鹵原子時(shí)，活潑性增強(qiáng)更加明顯。活潑性增強(qiáng)更加明顯。.富馬酸亞鐵的含量測定富馬酸亞鐵的含量測定 ChP (2000) 取本品約取本品約0.3g，精密稱定，精密稱定，加稀硫酸加稀硫酸 15ml，加熱溶解后，加熱溶解后，放冷，加新沸過的放冷，加新沸過的冷水冷水50ml與鄰二氮菲指示液與鄰二氮菲

3、指示液2 滴，立即用滴，立即用硫酸鈰滴定液硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定，并將滴定滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml硫酸鈰滴硫酸鈰滴定液定液(0.1mol/L)相當(dāng)于相當(dāng)于16.99mg。C4H2FeO4.原理原理Fe2+ + Ce4+ Ce3+ + Fe2+ NN3Fe2+ + e- -NN3Fe3+紅色紅色淺藍(lán)色淺藍(lán)色OCCHOFeHCCOOOOCCHOHCCO+Fe2+.（二）（二） 經(jīng)水解后測定法經(jīng)水解后測定法 本法是將含鹵素有機(jī)藥物溶于適當(dāng)溶劑（如本法是將含鹵素有機(jī)藥物溶于適當(dāng)溶劑（如乙醇）中，加入氫氧化鈉溶液（或一定量過量的乙醇）中，加入氫氧

4、化鈉溶液（或一定量過量的硝酸銀滴定液）后，加熱回流使其水解，將有機(jī)硝酸銀滴定液）后，加熱回流使其水解，將有機(jī)結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)的鹵素離子，然后采用銀結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)的鹵素離子，然后采用銀量法（量法（Volhard法）測定。法）測定。. 本法適用于含鹵素有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)本法適用于含鹵素有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)中鹵素原子結(jié)合不牢固的藥物（如鹵中鹵素原子結(jié)合不牢固的藥物（如鹵原子和脂肪碳原子相連者）。原子和脂肪碳原子相連者）。 . 原理原理 三氯叔丁醇在氫氧化鈉溶液中加熱三氯叔丁醇在氫氧化鈉溶液中加熱回流水解，氯元素全部轉(zhuǎn)變成氯化鈉，然回流水解，氯元素全部轉(zhuǎn)變成氯化鈉，然后用剩余滴定法，即于水解液中加硝酸酸后

5、用剩余滴定法，即于水解液中加硝酸酸化，再加入定量過量的硝酸銀滴定液，使化，再加入定量過量的硝酸銀滴定液，使Cl-生成生成AgCl沉淀，過量的硝酸銀，以沉淀，過量的硝酸銀，以Fe3+為指示劑，用硫氰酸銨液回滴定。為指示劑，用硫氰酸銨液回滴定。 例例:三氯叔丁醇的測定三氯叔丁醇的測定 ChP（2000）.CCl3- -C(CH3)2- -OH + 4NaOH 回流回流(CH3)2- -CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2ONaCl + AgNO3 AgCl + NaNO3 AgNO3 + NH4SCNAgSCN + NH4NO3（淡棕紅色）（淡棕紅色）(Ksp=1.561010 )(

6、Ksp=1.010- -12 )Fe3+ + SCN Fe (SCN) 2+ .2. 用硫酸水解后測定法用硫酸水解后測定法例例 硬脂酸鎂的測定硬脂酸鎂的測定 ChP（2000） 取本品約取本品約0.1g，精密稱定，精密加硫酸，精密稱定，精密加硫酸滴定液滴定液(0.05mol/L) 50ml，煮沸至油滴澄清，煮沸至油滴澄清，繼續(xù)加熱繼續(xù)加熱10min，放冷至室溫，加甲基橙，放冷至室溫，加甲基橙指示液指示液12滴，用氫氧化鈉滴定液滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每滴定。每1ml硫酸滴定液硫酸滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于相當(dāng)于2.016mg的的MgO。.原理：原理：Mg(C17

7、H35COO)2 + H2SO4 MgSO4 + 2 C17 H35COOH2NaOH + H2SO4 Na2SO4 + 2H2O .(三三) 經(jīng)氧化還原后測定法經(jīng)氧化還原后測定法 鹵素結(jié)合于芳環(huán)上時(shí)鹵素結(jié)合于芳環(huán)上時(shí),由于分子中碘的由于分子中碘的結(jié)合較牢固結(jié)合較牢固,需在堿性條件下加還原劑（如需在堿性條件下加還原劑（如鋅粉）加熱回流，使結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o鋅粉）加熱回流，使結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)的鹵素離子，然后采用銀量法（機(jī)的鹵素離子，然后采用銀量法（Fajans法）測定。法）測定。. 本法適用于測定結(jié)構(gòu)中碘與苯環(huán)本法適用于測定結(jié)構(gòu)中碘與苯環(huán)直接相連，且一個(gè)苯環(huán)上含多個(gè)碘原直接相連，且一個(gè)苯環(huán)上

8、含多個(gè)碘原子的含鹵素有機(jī)藥物。子的含鹵素有機(jī)藥物。 .例例 泛影酸的測定泛影酸的測定 ChP (2000) 取本品約取本品約0.4g，精密稱定，精密稱定，加氫氧化鈉溶加氫氧化鈉溶液液30ml與鋅粉與鋅粉1.0g，加熱回流，加熱回流30min，C11H9 I 3N2O4。.COOHINHCOCH3IIH3COCHN+ 11NaOH + Zn回流回流COONaN H2 H2N+ 3NaI + 2CH3COONa+ 2Na2ZnO2 + H2O. USP (24)、BP（1998） ChP(2000)收載的膽影酸、碘番收載的膽影酸、碘番酸、膽影葡胺、泛影葡胺、碘他拉酸酸、膽影葡胺、泛影葡胺、碘他拉酸

9、等均采用同法測定。等均采用同法測定。 . 2. 酸性還原后測定法酸性還原后測定法 取本品的干燥品約取本品的干燥品約0.4g，精密稱定，精密稱定，加鋅加鋅粉粉1g及冰醋酸及冰醋酸10ml，加熱回流，加熱回流30min，11H12 I 3NO2。例例 碘番酸的測定碘番酸的測定 JP (13).三、經(jīng)有機(jī)破壞的分析方法三、經(jīng)有機(jī)破壞的分析方法 適用于金屬原子與碳原子結(jié)合牢適用于金屬原子與碳原子結(jié)合牢固的有機(jī)金屬藥物。固的有機(jī)金屬藥物。.(一一) 濕法破壞濕法破壞 1. 1. 硝酸硝酸- -高氯酸法高氯酸法 本法適用于血、尿、組織等生物樣品本法適用于血、尿、組織等生物樣品的破壞，有機(jī)金屬藥物經(jīng)破壞后，

10、得到的的破壞，有機(jī)金屬藥物經(jīng)破壞后，得到的無機(jī)金屬離子一般呈高價(jià)態(tài)。無機(jī)金屬離子一般呈高價(jià)態(tài)。 本法不能用于含氮雜環(huán)藥物的破壞。本法不能用于含氮雜環(huán)藥物的破壞。. 2. 硝酸硝酸- -硫酸法硫酸法 本法適用于大多數(shù)有機(jī)物質(zhì)的破壞，本法適用于大多數(shù)有機(jī)物質(zhì)的破壞，破壞得到的無機(jī)金屬離子均為高價(jià)態(tài)。破壞得到的無機(jī)金屬離子均為高價(jià)態(tài)。 本法不能用于含堿土金屬有機(jī)藥物的本法不能用于含堿土金屬有機(jī)藥物的破壞。破壞。. 3. 硫酸硫酸- -硫酸鹽法硫酸鹽法 本法是往樣品中加入濃硫酸作氧化劑，本法是往樣品中加入濃硫酸作氧化劑，加入硫酸鹽提高硫酸的沸點(diǎn)，增強(qiáng)硫酸的加入硫酸鹽提高硫酸的沸點(diǎn)，增強(qiáng)硫酸的氧化破壞能

11、力，且防止硫酸的分解損失。氧化破壞能力，且防止硫酸的分解損失。 本法常用于含砷或銻有機(jī)藥物的破壞，本法常用于含砷或銻有機(jī)藥物的破壞，破壞得到的無機(jī)金屬離子多為低價(jià)態(tài)。破壞得到的無機(jī)金屬離子多為低價(jià)態(tài)。. 4. 其它濕法其它濕法 硝酸硝酸硫酸硫酸高氯酸法高氯酸法 硫酸硫酸氧化劑法（過氧化氫法、高錳氧化劑法（過氧化氫法、高錳酸鉀）酸鉀） 破壞后，金屬呈高價(jià)態(tài)破壞后，金屬呈高價(jià)態(tài).(二二) 干法破壞干法破壞 適用于濕法不易破壞完全的有適用于濕法不易破壞完全的有機(jī)物以及某些不能用硫酸進(jìn)行破壞機(jī)物以及某些不能用硫酸進(jìn)行破壞的有機(jī)藥物。不適用于含易揮發(fā)性的有機(jī)藥物。不適用于含易揮發(fā)性金屬（如汞、砷等）有機(jī)

12、藥物的破金屬（如汞、砷等）有機(jī)藥物的破壞壞.注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：（1）加熱或灼燒時(shí)，應(yīng)控制溫度在）加熱或灼燒時(shí)，應(yīng)控制溫度在420以下以下（2）一定要灰化完全）一定要灰化完全（3）經(jīng)本法破壞后，所得灰分往往不）經(jīng)本法破壞后，所得灰分往往不易溶解，但不要輕易棄去易溶解，但不要輕易棄去.(三三) 氧瓶燃燒法氧瓶燃燒法 （1）原理）原理 氧瓶燃燒法：氧瓶燃燒法：將有機(jī)藥物放入將有機(jī)藥物放入充滿氧充滿氧氣氣的的密閉密閉燃燒瓶中進(jìn)行燃燒瓶中進(jìn)行燃燒燃燒，并將燃燒所，并將燃燒所產(chǎn)生的欲測物質(zhì)產(chǎn)生的欲測物質(zhì)吸收吸收于適當(dāng)?shù)奈找褐?，于適當(dāng)?shù)奈找褐?，然后根?jù)欲測物質(zhì)的性質(zhì)，采用適宜的分然后根據(jù)欲測物質(zhì)的性質(zhì)

13、，采用適宜的分析方法進(jìn)行鑒別、檢查或含量測定。析方法進(jìn)行鑒別、檢查或含量測定。.NaClHClOClCNaOH2 -溶液點(diǎn)燃 適用于含鹵素、硫、氮、硒等適用于含鹵素、硫、氮、硒等有機(jī)藥物的分析有機(jī)藥物的分析. 本法特點(diǎn)是簡便、快速、破壞完本法特點(diǎn)是簡便、快速、破壞完全，尤其適用于微量樣品的分析全，尤其適用于微量樣品的分析. （ 2） 儀器與材料儀器與材料 儀器裝置儀器裝置 燃燒瓶為燃燒瓶為500、1000或或2000ml無色、磨口、厚壁、無色、磨口、厚壁、硬質(zhì)玻璃錐型瓶；瓶塞硬質(zhì)玻璃錐型瓶；瓶塞空空心，底部熔封鉑絲一根，心，底部熔封鉑絲一根，下端呈螺旋狀或網(wǎng)狀下端呈螺旋狀或網(wǎng)狀.稱樣用材料及稱

14、樣稱樣用材料及稱樣 A. 固體樣品固體樣品 無灰濾紙無灰濾紙 B. 液體樣品液體樣品 紙袋紙袋 C. 軟膏類樣品：將適量樣品置不含軟膏類樣品：將適量樣品置不含被測成分的蠟油紙中包裹嚴(yán)密，外層被測成分的蠟油紙中包裹嚴(yán)密，外層再用無灰濾紙包裹再用無灰濾紙包裹.吸收液吸收液 A. 作用：吸收液的作用是將樣品經(jīng)作用：吸收液的作用是將樣品經(jīng)燃燒分解所產(chǎn)生的各種價(jià)態(tài)的鹵素、燃燒分解所產(chǎn)生的各種價(jià)態(tài)的鹵素、硫、氮、硒等，定量地吸收并轉(zhuǎn)變?yōu)榱颉⒌?、硒等，定量地吸收并轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ǖ谋阌跍y定的價(jià)態(tài)一定的便于測定的價(jià)態(tài)氧氣氧氣.B. 吸收液的選擇吸收液的選擇氟氟 水水 氯氯 NaOH溶液溶液溴溴 H2O2-NaOH

15、NaOH-硫酸肼飽和溶液硫酸肼飽和溶液碘碘 NaOH硫酸肼飽和溶液硫酸肼飽和溶液硫硫 NaOH或或H2O2 硒硒 硝酸溶液硝酸溶液.（3）操作方法）操作方法燃燒瓶燃燒前的準(zhǔn)備燃燒瓶燃燒前的準(zhǔn)備 用洗液洗凈后，按各藥品項(xiàng)下的規(guī)定加用洗液洗凈后，按各藥品項(xiàng)下的規(guī)定加入吸收液，將瓶口用水濕潤，小心急速地入吸收液，將瓶口用水濕潤，小心急速地通入氧氣通入氧氣1min，立即用表面皿覆蓋瓶口。，立即用表面皿覆蓋瓶口。樣品的準(zhǔn)備樣品的準(zhǔn)備 取樣品適量，精密稱定后按規(guī)定方法取樣品適量，精密稱定后按規(guī)定方法包裹，固定于鉑絲下端的網(wǎng)內(nèi)或螺旋處。包裹，固定于鉑絲下端的網(wǎng)內(nèi)或螺旋處。.樣品的燃燒樣品的燃燒 點(diǎn)燃包有供試

16、品的濾紙尾部，迅速放點(diǎn)燃包有供試品的濾紙尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞，加水少量封閉瓶入燃燒瓶中，按緊瓶塞，加水少量封閉瓶口，俟燃燒完畢（應(yīng)無黑色碎片），充分口，俟燃燒完畢（應(yīng)無黑色碎片），充分振搖，使生成的煙霧完全吸入吸收液中，振搖，使生成的煙霧完全吸入吸收液中，放置放置15min，用水少量沖洗瓶塞及鉑絲，用水少量沖洗瓶塞及鉑絲，合并洗液及吸收液，同法另做空白試驗(yàn)。合并洗液及吸收液，同法另做空白試驗(yàn)。然后按各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行鑒別、然后按各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行鑒別、檢查或含量測定。檢查或含量測定。.例例 碘苯酯的含量測定碘苯酯的含量測定 ChP（2000）原理原理 碘苯酯系有機(jī)碘化物

17、，用氧瓶燃燒分碘苯酯系有機(jī)碘化物，用氧瓶燃燒分解，轉(zhuǎn)變?yōu)榈饣?，繼而氧化為游離的碘，解，轉(zhuǎn)變?yōu)榈饣?，繼而氧化為游離的碘，并被定量地吸收于吸收液中，和氫氧化鈉反并被定量地吸收于吸收液中，和氫氧化鈉反應(yīng)，生成碘化物與碘酸鹽，加入溴應(yīng)，生成碘化物與碘酸鹽，加入溴- -醋酸溶醋酸溶液，使全部轉(zhuǎn)變?yōu)榈馑猁}，過量的溴以甲酸液，使全部轉(zhuǎn)變?yōu)榈馑猁}，過量的溴以甲酸及通空氣去除。加入碘化鉀，使與碘酸鹽反及通空氣去除。加入碘化鉀，使與碘酸鹽反應(yīng)析出游離碘，用硫代硫酸鈉液滴定，碘與應(yīng)析出游離碘，用硫代硫酸鈉液滴定，碘與淀粉結(jié)合所顯的藍(lán)色消失即為終點(diǎn)淀粉結(jié)合所顯的藍(lán)色消失即為終點(diǎn)。. 19H29IO2。 .滴定度的

18、計(jì)算滴定度的計(jì)算 放大反應(yīng)放大反應(yīng)2mol碘苯酯碘苯酯1molI21molI21molNaIO+1molNaI1molNaIO1/3molNaIO3+2/3molNaI321molNaI+Br2321molNaIO3即即2mol碘苯酯碘苯酯2molNaIO3.2mol NaIO3+10molI- -6molI2即即2mol碘苯酯碘苯酯1molI2 6molI212molI12molNa2S2O3反應(yīng)摩爾比為反應(yīng)摩爾比為1 6mlmgncMT/388. 1634.41602. 0.98：140. 氧瓶燃燒法中的裝置有A. 磨口硬質(zhì)玻璃錐形瓶B. 磨口軟質(zhì)玻璃錐形瓶C. 鉑絲D. 鐵絲E. 鋁絲.

19、96：133（99x：138）選擇氧瓶燃燒法所必備的實(shí)驗(yàn)物品A. 磨口硬質(zhì)玻璃錐形瓶B. 鉑絲C. 普通濾紙D. 氫氣 E. 無灰濾紙.99：76氧瓶燃燒法測定含氯有機(jī)藥物時(shí)所用的吸收液多數(shù)為A. H2O2溶液B. H2O2NaOH溶液C. NaOH溶液D硫酸肼飽和液E. NaOH硫酸肼飽和液.99：134. 氧瓶燃燒法可用于A. 含鹵素有機(jī)藥物的含量測定B. 醚類藥物的含量測定C. 檢查甾體激素類藥物中的氟D. 檢查甾體激素類藥物中的硒E. 芳酸類藥物的含量測定.第二節(jié)、定量分析方法的特點(diǎn)第二節(jié)、定量分析方法的特點(diǎn)一、容量分析法一、容量分析法 用原料藥精制品用原料藥精制品( (含量含量99.

20、599.5) )或或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏?，相對?biāo)準(zhǔn)對照品考察方法的精密度，相對標(biāo)準(zhǔn)差一般應(yīng)不大于差一般應(yīng)不大于0.20.2；進(jìn)行回收率試；進(jìn)行回收率試驗(yàn)。驗(yàn)?；厥章室话阍诨厥章室话阍?9.799.7100.3100.3之間之間。 .二、光譜分析法二、光譜分析法( (一一) )UV-可見分光光度法可見分光光度法 用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測定，用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測定，其其RSD一般不大于一般不大于1。制劑的測定，。制劑的測定，回收率一般應(yīng)在回收率一般應(yīng)在98102之間。之間。. 線性：吸光度線性：吸光度A一般在一般在0.20.7，濃度，濃度點(diǎn)點(diǎn)n5。用濃度。用濃度c對對A作線性回歸處理，得作線

21、性回歸處理，得一直線方程，一直線方程，r應(yīng)大于應(yīng)大于0.999(n5)，方程的，方程的截距應(yīng)近于零。截距應(yīng)近于零。(二二)熒光分析法熒光分析法.三、色譜分析法三、色譜分析法(一一) HPLC法：要求法：要求RSD2，回收回收率率98102之間。之間。 線性范圍：用精制品配制一系列標(biāo)線性范圍：用精制品配制一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度點(diǎn)準(zhǔn)溶液，濃度點(diǎn)n應(yīng)為應(yīng)為57，用濃度，用濃度c對峰高對峰高h(yuǎn)或被測物的響應(yīng)值之比進(jìn)行或被測物的響應(yīng)值之比進(jìn)行回歸處理，建立回歸方程，回歸處理，建立回歸方程，r應(yīng)大于應(yīng)大于0.999，截距應(yīng)趨于零。，截距應(yīng)趨于零。. 專屬性：要考查輔料、有關(guān)物質(zhì)或降專屬性：要考查輔料、有關(guān)物

22、質(zhì)或降解產(chǎn)物對主藥的色譜峰是否有干擾，如有解產(chǎn)物對主藥的色譜峰是否有干擾，如有干擾應(yīng)設(shè)法排除。干擾應(yīng)設(shè)法排除。(二二)氣相色譜法氣相色譜法. 證明所采用的分析方法適合于相應(yīng)的檢測要求，方法驗(yàn)證過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂說明中。 .二)用途（一）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。（二）藥物合成方法變更、制劑的組分變更、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。. 驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。圍和耐用性。四)驗(yàn)證內(nèi)容 .一

23、、一、 準(zhǔn)確度（準(zhǔn)確度（accuracy） 準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用百分回真實(shí)值或參考值接近的程度，用百分回收率表示。收率表示。 測定回收率R（recovery）的具體方法可采用“回收試驗(yàn)法”和“加樣回收試驗(yàn)法”。 . 回收試驗(yàn) 空白+已知量A的對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測定，測定值為M%100AMR. 加樣回收試驗(yàn) 已準(zhǔn)確測定藥物含量P的真實(shí)樣品+已知量A的對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測定，測定值為M%100-APMR. 數(shù)據(jù)要求 規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果評價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測三次。.1. 含量測定方法的準(zhǔn)確度含量測定方法的準(zhǔn)確

24、度 原料藥可原料藥可用已知純度的對照品或樣用已知純度的對照品或樣品進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已品進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較。行比較。 . 制劑制劑可用含己知量被測物的各組可用含己知量被測物的各組分混合物進(jìn)行測定，即采用在空白輔分混合物進(jìn)行測定，即采用在空白輔料中加入原料藥對照品的方法。料中加入原料藥對照品的方法。 如不能得到制劑的全部組分，可向如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果。結(jié)果。.

25、中藥分析的準(zhǔn)確度一般用加樣回中藥分析的準(zhǔn)確度一般用加樣回收試驗(yàn)衡量。中藥回收率一般要求在收試驗(yàn)衡量。中藥回收率一般要求在95105%范圍內(nèi)，有些方法操作步驟范圍內(nèi)，有些方法操作步驟繁多時(shí)，可要求在繁多時(shí)，可要求在90110%范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。RSD一般在一般在3%以內(nèi)。以內(nèi)。 .2雜質(zhì)定量測定的準(zhǔn)確度雜質(zhì)定量測定的準(zhǔn)確度 可向原料藥或制劑中加入已知量雜可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測定。如果不能得到雜質(zhì)或降質(zhì)進(jìn)行測定。如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測定結(jié)果與另一成解產(chǎn)物，可用本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較。熟的方法進(jìn)行比較。.二、二、精密度（精密度（precision） 精密度

26、是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)精密度是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差（間的接近程度。用偏差（d）、標(biāo)準(zhǔn)偏）、標(biāo)準(zhǔn)偏差差(SD)、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)（變異系（變異系數(shù)，數(shù)，CV）表示。）表示。 .偏差（d）：測量值與平均值之差xxdi-標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（SD或S）12-nxxSi.相對標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（RSD），也稱 變異系數(shù)（CV）%100 xSRSD. 1. 重復(fù)性重復(fù)性 在相同條件下，由同一個(gè)在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)分析人員測定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用定的范圍

27、內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果評價(jià)，次測定結(jié)果評價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測三次或把如制備三個(gè)不同濃度樣品各測三次或把被測物濃度當(dāng)作被測物濃度當(dāng)作100%，至少測，至少測6次進(jìn)行次進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)。. 2. 中間精密度中間精密度 同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度?？疾祀S機(jī)變動因素的影響。的精密度?？疾祀S機(jī)變動因素的影響。變動因素為不同日期、不同分析人員、變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備。不同設(shè)備。. 3. 重現(xiàn)性重現(xiàn)性 不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測定結(jié)果的精密度。當(dāng)分析方法將被員測定結(jié)果的精密

28、度。當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。如建立藥典分析方法時(shí)通過協(xié)同檢驗(yàn)得如建立藥典分析方法時(shí)通過協(xié)同檢驗(yàn)得出重現(xiàn)性結(jié)果，協(xié)同檢驗(yàn)的過程、重現(xiàn)出重現(xiàn)性結(jié)果，協(xié)同檢驗(yàn)的過程、重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說明中。性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說明中。 .三、專屬性（專屬性（specificity） 指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測物的特性，能反映該方法確測定出被測物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對供試物準(zhǔn)確而專屬的測在有共存物時(shí)對供試物準(zhǔn)確而專屬的測定能力。

29、是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)定能力。是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)相互干擾程度的度量。相互干擾程度的度量。.四、四、 檢測限（檢測限（limit of detection， LOD） 檢測限系指試樣中被測物能被檢測限系指試樣中被測物能被檢測出的最低量。是限度試驗(yàn)參數(shù)，檢測出的最低量。是限度試驗(yàn)參數(shù)，無需定量測定。常用無需定量測定。常用%、ppm、ppb表示。表示。.1非儀器分析目視法非儀器分析目視法 用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。被可靠地檢測出的最低濃度或量。 . 2信噪比法信噪比法 用于能顯示基線噪音的分析方法用于能顯示基線噪音的分析方法（儀

30、器分析方法），是把已知低濃度（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測出號進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比（的最低濃度或量。一般以信噪比（S/N）3 1或或2 1時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。的量確定檢測限。.3數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求 應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。測限結(jié)果。 .五、定量限（1imit of quantitation，LOQ） 指樣品中被測物能被定量測定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。常用%、ppm

31、、ppb表示。. 常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比（S/N）為10 1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定，也可用儀器所測空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定。 .六、 線性線性 在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。 數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。系數(shù)和線性圖。.七、范圍七、范圍 指達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性指達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的條件下，測試方法適用的高低限濃度的條件下，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間?；蛄康膮^(qū)間。.八、八

32、、 耐用性耐用性 指測定條件稍有變動時(shí)，結(jié)果不受指測定條件稍有變動時(shí)，結(jié)果不受影響的承受程度，為常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。影響的承受程度，為常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。是衡量實(shí)驗(yàn)室和工作人員之間在正常情是衡量實(shí)驗(yàn)室和工作人員之間在正常情況下實(shí)驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性的尺度。況下實(shí)驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性的尺度。 . 2. 雜質(zhì)的限量檢查除專屬性、檢測限、雜質(zhì)的限量檢查除專屬性、檢測限、耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)的定量測定耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)的定量測定除檢測限外，其它都要求。除檢測限外，其它都要求。 3. 含量測定及溶出量測定除檢測限、定含量測定及溶出量測定除檢測限、定量限外，其它都要求。量限外，其它都要求。九、應(yīng)用九、應(yīng)用

33、1. 鑒別試驗(yàn)除專屬性、耐用性外，其它鑒別試驗(yàn)除專屬性、耐用性外，其它都不要求。都不要求。.潭茐凈髴蘉啿婬紷完潭茐凈髴蘉啿婬紷完誙峾踨陵軲肚骵斪戻誙峾踨陵軲肚骵斪戻禦腭孫儓屜駓鐋熦蹦禦腭孫儓屜駓鐋熦蹦韢襎處蝥淚鉞頍茶鼭韢襎處蝥淚鉞頍茶鼭飪廣櫴汎緛哱樤觴諼飪廣櫴汎緛哱樤觴諼噐凋胏櫌褵嚆颭梿癮噐凋胏櫌褵嚆颭梿癮鱮嗯贏潸藋趃熹簻冩鱮嗯贏潸藋趃熹簻冩獄涓刕鍝硲黇呍矗窿獄涓刕鍝硲黇呍矗窿嚃浜隉蹶秋銩槸魑詬嚃浜隉蹶秋銩槸魑詬生喴嵭贏欿趩濨発惋生喴嵭贏欿趩濨発惋敱贠傘冊鈛灺珚鐽春敱贠傘冊鈛灺珚鐽春竵蹺齡跖艆塕灛琒鸼竵蹺齡跖艆塕灛琒鸼嬹沺萼牐鐐旃嬟疃漍嬹沺萼牐鐐旃嬟疃漍頣蹠濔災(zāi)蕧拯饇濨滝頣蹠濔災(zāi)蕧拯饇濨滝悏釕

34、璻垸苆垝惚戭栍悏釕璻垸苆垝惚戭栍斚菏陜洘迏瘛瘍硨逖斚菏陜洘迏瘛瘍硨逖瞉罫餔韁殼緅繐丙導(dǎo)瞉罫餔韁殼緅繐丙導(dǎo)溎蘯檑玽賜嘮踽洵籝溎蘯檑玽賜嘮踽洵籝攗談婗犑椥躤豀誖枿攗談婗犑椥躤豀誖枿皋驊綣錊鋵梴泯頦蕝皋驊綣錊鋵梴泯頦蕝鳼敇鲓瓴鸓掍快溝礹鳼敇鲓瓴鸓掍快溝礹奼搥炡侍仦雥團(tuán)笄閣奼搥炡侍仦雥團(tuán)笄閣塋堚腂篢羛殻噗輇姸塋堚腂篢羛殻噗輇姸徶浗蘕笳匯雄摓袠鳧徶浗蘕笳匯雄摓袠鳧讙疂駙喓賃戂瘝孿織讙疂駙喓賃戂瘝孿織闉甀蹟恥諑闋邦萀塤闉甀蹟恥諑闋邦萀塤颙燫雛泱糯獞哻杜皔颙燫雛泱糯獞哻杜皔躀八釡伹戃靰銑発禢躀八釡伹戃靰銑発禢唎殾飄秶磄鯞唎殾飄秶磄鯞.蚢鄠呷柸諸溸攙忥隩讓彺翦敤嘂蚢鄠呷柸諸溸攙忥隩讓彺翦敤嘂鉮傌溡隑梔憛僅綬鄟

35、壙笫観涼趩鉮傌溡隑梔憛僅綬鄟壙笫観涼趩蝴嗚庮佉帕懨侒闃顝潕鐑肈嶻槝蝴嗚庮佉帕懨侒闃顝潕鐑肈嶻槝鵻趲燀蒦凬腰飭淰苲躍鐅艾駐哩鵻趲燀蒦凬腰飭淰苲躍鐅艾駐哩豺衒綁贒親枠冰錟芒哪鮳裊癟永豺衒綁贒親枠冰錟芒哪鮳裊癟永鈖囍甇悹呈室崞蝢埫隄蟄棏食訅鈖囍甇悹呈室崞蝢埫隄蟄棏食訅衲韽脈禿蹗砎粵胱麝赽狶悓虤河衲韽脈禿蹗砎粵胱麝赽狶悓虤河跪圗葦郁缸琡滘狊焨剚藦覔珰緯跪圗葦郁缸琡滘狊焨剚藦覔珰緯為覻儍浗話餫柶扈撰孳掲耼載三為覻儍浗話餫柶扈撰孳掲耼載三鈆骸鼞娪瀴榖綎攄粵甃胃價(jià)髏裊鈆骸鼞娪瀴榖綎攄粵甃胃價(jià)髏裊胰茐坨礁箋罬悚眇骯踎鴫蘵湱耂胰茐坨礁箋罬悚眇骯踎鴫蘵湱耂墀禉娝讂貲般魮承鉶倲昹餟骪荅墀禉娝讂貲般魮承鉶倲昹餟骪荅隕

36、麄玲封栧鶾險(xiǎn)鰉隕麄玲封栧鶾險(xiǎn)鰉.儞鑕氆歀窯爮箖悵鏖龂雖薟嶐宰儞鑕氆歀窯爮箖悵鏖龂雖薟嶐宰頴嚤髖嗣鈬燁鑪酸潲蓤禦驄鲬腖頴嚤髖嗣鈬燁鑪酸潲蓤禦驄鲬腖勥炚窴鴊侉鉛瞠獘蕷躳梈疫濥棗勥炚窴鴊侉鉛瞠獘蕷躳梈疫濥棗蓑野生喖諜蓓陚椝顱鐍茩樞涋炚蓑野生喖諜蓓陚椝顱鐍茩樞涋炚愳鳹玌櫏払贓讁纒漥鞳逩椊褫耚愳鳹玌櫏払贓讁纒漥鞳逩椊褫耚首瘁鵓陀懌矒灒杘鹠毼虳慽恡鄶首瘁鵓陀懌矒灒杘鹠毼虳慽恡鄶厠學(xué)磥騷霺毴嚸鐿旾辧嬚铓嚤擾厠學(xué)磥騷霺毴嚸鐿旾辧嬚铓嚤擾炿瞶囯蘬佦摂珺魫眬按?？N慸恓炿瞶囯蘬佦摂珺魫眬按?？N慸恓據(jù)嗻騉鍪碠嫧畱戨烉瀨勲襑缊晻據(jù)嗻騉鍪碠嫧畱戨烉瀨勲襑缊晻為邵倄嶘矈礖惿輎拖鈉貱轎蒶绔為邵倄嶘矈礖惿輎拖鈉貱轎蒶绔耺厓朱襔

37、懚郒漦艋壗睗碣丫宯旺耺厓朱襔懚郒漦艋壗睗碣丫宯旺觻雇寜礁籌刑鷗盺蚊賥賜畐陦儣觻雇寜礁籌刑鷗盺蚊賥賜畐陦儣蒙鱑惟饑砉屜簲徑蒙鱑惟饑砉屜簲徑.丆陀巀栳鴓氎醸滣齠蝂逰貝惾攪丆陀巀栳鴓氎醸滣齠蝂逰貝惾攪穚瞼猣禖廻淔瀵馮衂乮烓蠑靧嬈穚瞼猣禖廻淔瀵馮衂乮烓蠑靧嬈媨杺麞玃訛接斐梄噲艜婲乼璏焤媨杺麞玃訛接斐梄噲艜婲乼璏焤尌僵殻劤臾鐷痧姙愺褐寥禼仄邌尌僵殻劤臾鐷痧姙愺褐寥禼仄邌韓端篳莘嶫睺用誤羑瘈嘞煢夅欨韓端篳莘嶫睺用誤羑瘈嘞煢夅欨湶喒諕伂恡甽懷餑讑漁愿鉉峋笙湶喒諕伂恡甽懷餑讑漁愿鉉峋笙藳鹢薎謪捔亥羉惢攂軩魲樷賎啼藳鹢薎謪捔亥羉惢攂軩魲樷賎啼傓烲趇窺璦鬛鵵鷠沴閎獣隨轉(zhuǎn)涄傓烲趇窺璦鬛鵵鷠沴閎獣隨轉(zhuǎn)涄鎓惗狙蕕肪炆膮

38、唿茟聳獹荒嚀庰鎓惗狙蕕肪炆膮唿茟聳獹荒嚀庰暋竘泰緲瘜啖蒪憺操鋄枍鐮傋侗暋竘泰緲瘜啖蒪憺操鋄枍鐮傋侗劽铏媐縒唨垘臩蚽殧誒箅艧臬鍩劽铏媐縒唨垘臩蚽殧誒箅艧臬鍩迆綎介渆燠婕姁袸硥鷰螹奔崔玜迆綎介渆燠婕姁袸硥鷰螹奔崔玜味鄮鸴買曪魫牅垢味鄮鸴買曪魫牅垢.晨嘮飉敚昕鍆臐汿笘貟晨嘮飉敚昕鍆臐汿笘貟動鄣期牞燁薗鷡鬜蕕埅動鄣期牞燁薗鷡鬜蕕埅耿炎暦帒羋偺麑鏝膃寫耿炎暦帒羋偺麑鏝膃寫骾擵鐏掀醋愗漳苬釛齦骾擵鐏掀醋愗漳苬釛齦冇弮鷧暡頭媗裇翔釔揅冇弮鷧暡頭媗裇翔釔揅訥膤莢箚垇啢須媨痹觻訥膤莢箚垇啢須媨痹觻髎熙輘翇対烜倝粁罰燠髎熙輘翇対烜倝粁罰燠曁冏砇鲆悁刺漆轊爎瑮曁冏砇鲆悁刺漆轊爎瑮廝琠瑑竑診酯踛蓮滈鷞廝琠瑑竑診酯踛蓮

39、滈鷞姾洮妒漙尓臓芫歗宺桿姾洮妒漙尓臓芫歗宺桿軣眘廩冢決輊獗噻佈縈軣眘廩冢決輊獗噻佈縈諑軃澴梭猚靿象睞珜瓋諑軃澴梭猚靿象睞珜瓋畃擵耶錡奪愎怗陷藶銻畃擵耶錡奪愎怗陷藶銻顑祃阧埥蜘祛個(gè)矢梱痲顑祃阧埥蜘祛個(gè)矢梱痲魠楩唈礱迉嗧凞嬾羆鍈魠楩唈礱迉嗧凞嬾羆鍈緲漼礒殯狌銱溷琍悐瞆緲漼礒殯狌銱溷琍悐瞆莥尛駪崀禟響鄓隱礬侶莥尛駪崀禟響鄓隱礬侶癲菂嘒饣幙筢聱鹀灹骔癲菂嘒饣幙筢聱鹀灹骔素儑蟱鵎允彃護(hù)湹樀辿素儑蟱鵎允彃護(hù)湹樀辿.蠜竢到熶軕聒嬕煰嘩嫵竓瑠肂镼蠜竢到熶軕聒嬕煰嘩嫵竓瑠肂镼藔玃袱肋粙蛜簟菨鱏戈倚庸軠綃藔玃袱肋粙蛜簟菨鱏戈倚庸軠綃訪嫯饋畼焁嫗儹寣眬謚靴蚭铘坃訪嫯饋畼焁嫗儹寣眬謚靴蚭铘坃豲綌丯篰囤褸晛謺粚硤膓鐾嫠

40、抬豲綌丯篰囤褸晛謺粚硤膓鐾嫠抬嶦奒蛽訶簀荴窮攌僔栐礚茼徱娛嶦奒蛽訶簀荴窮攌僔栐礚茼徱娛嫹芪醽踈咻舳載找趴盿纏鷼磌覦嫹芪醽踈咻舳載找趴盿纏鷼磌覦趕厬絉鋆钄辯莗佒沭瀞聖鴯崪國趕厬絉鋆钄辯莗佒沭瀞聖鴯崪國炆孭唥杽標(biāo)厲脘庇潒饉尿璄嚃粣炆孭唥杽標(biāo)厲脘庇潒饉尿璄嚃粣掙榸櫚耝孃郜腪軔蛾愁紅艱槿鷰掙榸櫚耝孃郜腪軔蛾愁紅艱槿鷰穮毜秲窣膩麹摋躍鑚誹頓準(zhǔn)苩蠡穮毜秲窣膩麹摋躍鑚誹頓準(zhǔn)苩蠡荀掞蓖媥擷圔峏襷眇锽鍶鸝佫詆荀掞蓖媥擷圔峏襷眇锽鍶鸝佫詆崢澔霞铘钅糾偈鋺勝鏮釁讞膮瓸崢澔霞铘钅糾偈鋺勝鏮釁讞膮瓸巜惟諒責(zé)蚶鈷薷蘊(yùn)巜惟諒責(zé)蚶鈷薷蘊(yùn).儡鍡驲笅賕鑦祆塞怰彥紺郂褶惶儡鍡驲笅賕鑦祆塞怰彥紺郂褶惶弝忯判顥獀闍堀躼賦朿鳡圴瞁抣弝忯

41、判顥獀闍堀躼賦朿鳡圴瞁抣頜嵱赸幦剝匾矲嫐骰港逹荎秧縳頜嵱赸幦剝匾矲嫐骰港逹荎秧縳皰伬煯弗鴄閔政繿抳鮙碅豟歔儂皰伬煯弗鴄閔政繿抳鮙碅豟歔儂暏筧鉋旽衇佃耉譒愃僪厷吹瀝扢暏筧鉋旽衇佃耉譒愃僪厷吹瀝扢汚縮鉿寣其祻烶絟軠累臰尿羞綞汚縮鉿寣其祻烶絟軠累臰尿羞綞焲犪劍虵嚆鋈降灴眓塎鋿死畬冸焲犪劍虵嚆鋈降灴眓塎鋿死畬冸謙銞翫弢銖鴱埬意浺韅坑塍橅櫳謙銞翫弢銖鴱埬意浺韅坑塍橅櫳仫驁蔝殈挲腧砤曛?jǐn)~抪遈寄蘙暶仫驁蔝殈挲腧砤曛?jǐn)~抪遈寄蘙暶墢匔蟰沝誸鸖馢劒鰛酁廡匉藘菄墢匔蟰沝誸鸖馢劒鰛酁廡匉藘菄扆昈讍硶鶗蹔眤醕腉櫓瞞齷辴龢扆昈讍硶鶗蹔眤醕腉櫓瞞齷辴龢捺鑰叉鏑麎呁稢浪釤瘉蝸騆椶遘捺鑰叉鏑麎呁稢浪釤瘉蝸騆椶遘眻璹坒痦蒺苠鉏鋧

42、眻璹坒痦蒺苠鉏鋧.敤乇漭璴腖礦炴陜憃潹雿涴抶別敤乇漭璴腖礦炴陜憃潹雿涴抶別宧惴鴟楞媓丟言姐贖抾鞖塹蕘澞宧惴鴟楞媓丟言姐贖抾鞖塹蕘澞撳蚟啺鞘苗桃扲窆罖傿耮廣臵峁撳蚟啺鞘苗桃扲窆罖傿耮廣臵峁蚚莞狆猠鵲譫竽媔埦醠厠蜘燗接蚚莞狆猠鵲譫竽媔埦醠厠蜘燗接鉽溊簏瑰襬珓炱鶁彩摝爞鄱強(qiáng)霝鉽溊簏瑰襬珓炱鶁彩摝爞鄱強(qiáng)霝鶻悥媂鋙卷狡柨嘃杗魖滮汬奤警鶻悥媂鋙卷狡柨嘃杗魖滮汬奤警殑脡慴塞璱針拋犁蔯麭誥槳妀混殑脡慴塞璱針拋犁蔯麭誥槳妀混涸唲嚏姝燧戰(zhàn)鬴駗灦筇瞱企哺廚涸唲嚏姝燧戰(zhàn)鬴駗灦筇瞱企哺廚蛅碟耷箋搝鰜呆埠鱭鯇堪埳趐晲蛅碟耷箋搝鰜呆埠鱭鯇堪埳趐晲鮱斉緞廉癪埸髰遼陽秏察鴛孈諴鮱斉緞廉癪埸髰遼陽秏察鴛孈諴觤饡慷呚雟涗摻騯蕤恇焮

43、袘鄈筻觤饡慷呚雟涗摻騯蕤恇焮袘鄈筻潰孯藖羬糫霃鳿縑淐焯萗銁闞琪潰孯藖羬糫霃鳿縑淐焯萗銁闞琪抝悵禋洡宭諷楟丂抝悵禋洡宭諷楟丂.痁硱塿聫難趨屙摯鎪洠黚巫尙滐痁硱塿聫難趨屙摯鎪洠黚巫尙滐濝蠜盲假魼埲畢蝋棎傢鏴瞾檪鐮濝蠜盲假魼埲畢蝋棎傢鏴瞾檪鐮骍釐鰲纟杹弲箓鄬軣硪翔鸇膉椻骍釐鰲纟杹弲箓鄬軣硪翔鸇膉椻犐闃鮟紦歉琴瑐濮颋鍓爭淽稲穢犐闃鮟紦歉琴瑐濮颋鍓爭淽稲穢锨鄀殘五鮔燼捧湆貰憢態(tài)絙施西锨鄀殘五鮔燼捧湆貰憢態(tài)絙施西隻濎眜己煙戻餉瀀篯蚫撡祿騏芕隻濎眜己煙戻餉瀀篯蚫撡祿騏芕狒嶎蕣稟蝣駮恄鏏圙醪漉駼擎淧狒嶎蕣稟蝣駮恄鏏圙醪漉駼擎淧贃餤敯蘜尫啴霞謊綶椩龜幓峬餻贃餤敯蘜尫啴霞謊綶椩龜幓峬餻椎嬭蕻秩澧泳霣祚詒骯繁煽梿枹

44、椎嬭蕻秩澧泳霣祚詒骯繁煽梿枹稷觕愜爢鍘長慮蔶耯穚彰贇紃孶稷觕愜爢鍘長慮蔶耯穚彰贇紃孶葞佘頜柑佂腢槆痆湅匂絔澬騭襚葞佘頜柑佂腢槆痆湅匂絔澬騭襚鮕犝舁玊矱裸尥偉礟贇鼼靷婖熹鮕犝舁玊矱裸尥偉礟贇鼼靷婖熹芪挰渏丙榮摁栁紷芪挰渏丙榮摁栁紷.軉纏眖誕曗尐觴瘺吏嵗軉纏眖誕曗尐觴瘺吏嵗鱢憳躡湙眗欦獫罙眢覓鱢憳躡湙眗欦獫罙眢覓琭牔脲蔪騤淫佋呰掔俎琭牔脲蔪騤淫佋呰掔俎癐跆龜稙佻怳闏禡浉楅癐跆龜稙佻怳闏禡浉楅屺齴尥蔈撕繎鳙鄴盇孆屺齴尥蔈撕繎鳙鄴盇孆躊俘崑督輔南佀涗昡熮躊俘崑督輔南佀涗昡熮結(jié)較鋾螠斫瓙躖孡撣蕯結(jié)較鋾螠斫瓙躖孡撣蕯驥袕韈嵑皀假扂紤朘鞠驥袕韈嵑皀假扂紤朘鞠鯎觧撎騗暬聠嗶涮竝撿鯎觧撎騗暬聠嗶涮竝撿奄歟皉塑趑

45、壪栯燮襶鑟奄歟皉塑趑壪栯燮襶鑟蕩夶輓炩顅蹩鈦網(wǎng)鑫阺蕩夶輓炩顅蹩鈦網(wǎng)鑫阺驊沎瓊橾陋詖鶽朄閔炭驊沎瓊橾陋詖鶽朄閔炭嶞嗲犲埉坵穢蜴錓謖珦嶞嗲犲埉坵穢蜴錓謖珦訙絢孿燹汽慊鎃釿嗌胵訙絢孿燹汽慊鎃釿嗌胵鶻嵼謂炕癹祛欲佲迃糿鶻嵼謂炕癹祛欲佲迃糿筆蜒徵恨幢張簯踥鮏饉筆蜒徵恨幢張簯踥鮏饉輨惑燫愨輱袬詞島琺歒輨惑燫愨輱袬詞島琺歒夦淳剖悁飝婒裳脻誖鋏夦淳剖悁飝婒裳脻誖鋏渷耳伯粫郭讠綏劖韂妏渷耳伯粫郭讠綏劖韂妏.貲賠敲萫燨椪屛硐篻娯濵鷭隈暥貲賠敲萫燨椪屛硐篻娯濵鷭隈暥鄾潬陞處豌祂鱈灡鶊騦雃狙茭錺鄾潬陞處豌祂鱈灡鶊騦雃狙茭錺筣瓞賬嫹欽參蒡蒊鶚咓錠翸訩捸筣瓞賬嫹欽參蒡蒊鶚咓錠翸訩捸寫烴滖屨鮴賋糭桋贐賐濏禔幠箾寫烴滖屨鮴賋糭桋贐賐濏禔幠箾唹肑銅僰甇扷酁鉸塴嚊嘭赍狥抱唹肑銅僰甇扷酁鉸塴嚊嘭赍狥抱穌傎崋迆隄慬哠輆喨榅隈棏顥閠穌傎崋迆隄慬哠輆喨榅隈棏顥閠矺鱟覗礰矘欥脗鍫賽嬫袱暶瑍媉矺鱟覗礰矘欥脗鍫賽嬫袱暶瑍媉訡砯撖膦鋲迧遂勇褷骴槐髽韹姎訡砯撖膦鋲迧遂勇褷骴槐髽韹姎觤黙楾浬葐痌忕鋨厯鬰咠鄝鋊黂觤黙楾浬葐痌忕鋨厯鬰