注射用阿替普酶說明書

1、注射用阿替普酶說明書 藥品名稱 通用名： 注 射用阿替普酶（注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（ rt-PA ）英文名： Alteplase for Injection （Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator forInjection （rt-PA）漢語拼音： Zhu She Yong A tipumei 性狀及組成成分 性狀：白色至類白色凍干粉末，無嗅。本品組成成分為： 活性成分：注射用阿替普酶 輔料：精氨酸、磷酸、吐溫 80 及注射用水。 藥理毒理學(xué) 在大鼠和南美猴的亞急性毒理研究中，未發(fā)現(xiàn)其它預(yù)期之外的不良反應(yīng)。致突變試驗中未發(fā)現(xiàn)

2、有致突變傾向。 藥理學(xué)特性 本品的活性成分是一種糖蛋白， 可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。 當(dāng)靜脈給予時， 本品在 循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對非活性狀態(tài)。 一旦與纖維蛋白結(jié)合后， 本品被激活， 誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn) 化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解。心肌梗死的研究在一項入選了 40，000多例急性心肌梗死患者的研究（ GUSTO ）中，治療組給予 100 毫克 本品 90 分鐘滴注，靜脈滴注肝素輔助治療， 30 天死亡率為 6.3%；對照組予以 150萬單位鏈 激酶 60 分鐘滴注，輔以皮下或靜滴肝素對比，其 30 天死亡率為 7.3%。同時本品治療的患 者溶栓后 60分鐘和 90分鐘的血管再通率高

3、于鏈激酶治療的患者， 在 180分鐘及以后時間的 血管再通率兩組沒有差異。本品治療的患者比未經(jīng)溶栓治療的患者 30 天死亡率低。與未經(jīng)溶栓療法的患者相比，本品治療的患者總體心室功能及局部心肌壁運(yùn)動功能受損較 輕。一項安慰劑對照試驗（ LATE ）表明，發(fā)病后 6 12小時內(nèi)給予治療，經(jīng)本品 100毫克 3 小 時治療的患者 30 天死亡率比對照組低。對于某些出現(xiàn)明顯心肌梗死癥狀的病例，發(fā)病后 24 小時內(nèi)的溶栓治療也有益處。肺栓塞的研究急性大面積肺栓塞伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者使用本品溶栓， 可迅速縮小血栓， 并降低肺動 脈壓。無死亡率的資料。急性缺血性腦卒中的研究在兩項美國試驗（ NINDS

4、A/B ）中，與安慰劑相比，使用本品預(yù)后良好（無功能缺陷或輕 微功能缺陷） 的患者比例明顯增高。 在兩個歐洲試驗和另外一個美國試驗中未能證實上述發(fā) 現(xiàn)，然而在這后三個試驗中， 大部分患者未能在腦卒中發(fā)作的 3 小時內(nèi)接受治療。 隨后的分析表明在腦卒中發(fā)作 3小時內(nèi)接受本品治療的療效是肯定的。盡管嚴(yán)重的和致命性的顱內(nèi)出14.9% （ 95%可信區(qū)間為 8.1%至 21.7%）o然而總體來說，如果在卒中癥狀發(fā)作的應(yīng)用本品的收益還是大于可能的風(fēng)險血的風(fēng)險增咼，但與安慰劑相比，預(yù)后良好的差值為 此數(shù)據(jù)無法給出關(guān)于治療對死亡率影響的確切結(jié)論。3小時內(nèi)給予本品且遵循本說明書描述的各注意事項， 的。隨后進(jìn)行

5、的對所有臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，與癥狀發(fā)作3小時內(nèi)就給予本品治療的患者相比,在癥狀發(fā)作3小時后（3至6小時）才接受本品治療的患者療效差，而且風(fēng)險增高，這導(dǎo)致 其收益/風(fēng)險比值落在原來 0-3小時內(nèi)可接受的值以外。由于本品具有纖維蛋白相對特異性，100毫克的本品可能導(dǎo)致循環(huán)中纖維蛋白原在4小時內(nèi)減少至60%左右，但一般24小時后可恢復(fù)到80%以上。4小時后纖溶酶原和 a -2-抗纖溶酶 分別減少至20%和 35%左右，24小時后可恢復(fù)到 80%以上。只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長 時間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降。藥代動力學(xué)本品可從血循環(huán)中迅速清除，主要經(jīng)肝臟代謝（血漿清除率550680毫升/分鐘）相對血漿

6、半衰期（T1/2 ）是45分鐘。這意味著20分鐘后，血漿中本品的含量不到最初值的10%周邊室的殘留量，其 3半衰期約為40分鐘。適應(yīng)癥1. 急性心肌梗死- 對于癥狀發(fā)生6小時以內(nèi)的患者，采取 90分鐘加速給藥法（見劑量和用法）- 對于癥狀發(fā)生6- 12小時以內(nèi)的患者，采取 3小時給藥法（見劑量和用法）本品已被證實可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。2. 血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞可能的情況下應(yīng)借助客觀手段明確診斷，如肺血管造影或非侵入性手段如肺掃描等。尚無證據(jù)顯示對與肺栓塞相關(guān)的死亡率和晚期發(fā)病率有積極作用。3. 急性缺血性腦卒中必須預(yù)先經(jīng)過恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查排除顱內(nèi)出血之后，在急性缺血性腦卒

7、中癥狀發(fā)作后的3小時內(nèi)進(jìn)行治療。用法和用量應(yīng)在癥狀發(fā)生后盡快給藥。按以下指導(dǎo)劑量給藥。無菌條件下將一小瓶愛通立干粉（10、20、或50毫克）用注射用水溶解為1毫克/毫升或2毫克/毫升的濃度。使用愛通立20毫克或50毫克包裝中的移液套管完成上述稀釋工作。如果是愛通立10毫克，則使用注射器。愛通立規(guī)格10毫克20毫克50毫克加入干粉中的注射用水體積（毫升）a）終濃度為1毫克/毫升102050b）終濃度為2毫克/毫升51025配制好的溶液應(yīng)通過靜脈給藥。配制的溶液可用滅菌生理鹽水（0.9%）進(jìn)一步稀釋至0.2毫克/毫升的最小濃度。1. 心肌梗死a） 對于在癥狀發(fā)生6小時以內(nèi)的患者，采取90分鐘加速給

8、藥法：終濃度1毫克/毫升2毫克/毫升毫升毫升15毫克靜脈推注157.5隨后30分鐘持續(xù)靜脈滴注 50毫克5025剩余的35毫克60分鐘持續(xù)靜脈滴注，直至最大劑量達(dá) 100毫克3517.5體重在65公斤以下的患者，給藥總劑量應(yīng)按體重調(diào)整，見下表。終濃度1毫克/毫升2毫克/毫升毫升毫升15毫克靜脈推注157.5毫升/公斤體重毫升/公斤體重然后按0.75毫克/公斤體重的劑量持續(xù)靜脈滴注30分鐘（最大劑量50毫克）0.750.375剩余的按0.5毫克公斤/體重的劑量持續(xù)靜脈滴注 60分鐘 （最大劑量35毫克）。0.50.25b） 對于癥狀發(fā)生6- 12小時以內(nèi)的患者，采取3小時給藥法。終濃度1毫克/毫

9、升2毫克/毫升毫升毫升10毫克靜脈推注105其后1小時持續(xù)靜脈滴注 50毫克5025毫升/30分鐘毫升/30分鐘剩余劑量每30分鐘靜脈滴注10毫克，105至3小時末滴完，最大劑量為100毫克體重在65公斤以下的患者，給藥總劑量不應(yīng)超過1.5毫克公斤體重。本品最大劑量為100毫克。輔助治療：癥狀發(fā)生后盡快給予阿司匹林，并在心肌梗死發(fā)生后第一個月內(nèi)持續(xù)給藥。推薦劑量為160300毫克/天。同時給予肝素 24小時或更長時間（加速給藥法中至少應(yīng)伴隨給藥48小時）。建議在溶栓治療前靜脈注射 5000國際單位，繼之以1000國際單位/小時持續(xù)靜脈滴注。肝素劑量應(yīng)根據(jù) 反復(fù)測定的aPTT值調(diào)整，aPTT值應(yīng)

10、為用藥前的倍。2. 肺栓塞本品100毫克應(yīng)持續(xù)2小時靜脈滴注。最常用的給藥方法為:終濃度1毫克/毫升2毫克/毫升毫升毫升10毫克在1 2分鐘內(nèi)靜脈推注10590毫克在隨后2小時持續(xù)靜脈滴注9045體重不足65公斤的患者，給藥總劑量不應(yīng)超過1.5毫克/公斤體重。輔助治療：靜滴本品后，當(dāng)aPPT值低于正常上限兩倍時，應(yīng)給予（或再次給予）肝素。靜滴肝素劑量 應(yīng)根據(jù)aPTT值調(diào)整，aPTT值應(yīng)為用藥前的倍。3. 急性缺血性腦卒中治療必須由神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行（參見禁忌癥和注意事項）。推薦劑量為0.9毫克/公斤體重（最大劑量為 90毫克），總劑量的10%先從靜脈推入，剩余 劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注。治療

11、應(yīng)在癥狀發(fā)作后的 3小時內(nèi)開始。輔助治療：在癥狀發(fā)生的最初 24小時內(nèi)，此治療方案與肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未進(jìn) 行系統(tǒng)研究。在本品治療后的24小時以內(nèi)應(yīng)避免使用阿司匹林或靜脈給予肝素。若給予肝素以防治其它癥狀（如防止深靜脈栓塞發(fā)生），則劑量不得超過10, 000國際單位，并由皮下注射給藥。不良反應(yīng)概述使用本品后的最常見不良反應(yīng)是出血，導(dǎo)致紅細(xì)胞比積和/或血紅蛋白下降。與溶栓治療相關(guān)的出血可分成二種類型：-表面出血，常為穿刺部位或血管損傷處出血。-內(nèi)出血，為胃腸道、泌尿生殖道、后腹膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)嵸|(zhì)臟器出血。死亡和永久殘疾的報告見于發(fā)生卒中（包括顱內(nèi)出血）和其他嚴(yán)重出血事件的患

12、者。以下不良反應(yīng)（根據(jù) MedDRA系統(tǒng)臟器分類列表）是在與愛通立治療可能有關(guān)的不良事件報告基礎(chǔ)上獲得。以下所列不良事件的發(fā)生頻率得自于一項包含8,299例患者的使用愛通立治療心肌梗死的臨床研究。膽固醇結(jié)晶栓塞形成的分類未見于臨床試驗人群，而基于自發(fā)性報告數(shù)據(jù)所得。臨床試驗中，因肺栓塞和腦卒中（治療時間窗：發(fā)作后 0到3小時）而入選接受治療的患者 數(shù)量遠(yuǎn)少于上述因心肌梗死而入選的患者數(shù)量。因此，與來自大樣本的心肌梗死研究的數(shù)據(jù)相比，那些數(shù)據(jù)缺乏明顯差異可能是因樣本較小所致。除了治療腦卒中時發(fā)生的顱內(nèi)出血和治療心肌梗死時發(fā)生的再灌注后心律失常，沒有醫(yī)學(xué)依據(jù)能夠假設(shè)愛通立在治療肺栓塞和急性缺血性腦

13、卒中時的副作用與其治療心肌梗死時所發(fā) 生的副作用在數(shù)量和程度上有所不同。1 很常見：10% ;2 常見：1% 但w 10%; 3 不常見：0.1%但w 1%;4 罕見：0.01%但w 0.1% ; 5非常罕見：w 0.01%心肌梗死適應(yīng)癥：心血管系統(tǒng)異常1很常見：再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常規(guī)抗心律失常治療心肌梗死和肺栓塞適應(yīng)癥：神經(jīng)系統(tǒng)異常3不常見：顱內(nèi)出血急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥：神經(jīng)系統(tǒng)異常2常見：顱內(nèi)出血，以癥狀性腦內(nèi)出血為主（可多至10%的患者）。但并未顯示整體致殘率或死亡率因此上升。心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥：免疫系統(tǒng)異常：3不常見：過敏樣反應(yīng)，通常為輕度，但

14、在個別病例可危及生命。其表現(xiàn)可以是皮疹、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管源性水腫、低血壓、休克和其他與過敏反應(yīng)有 關(guān)的癥狀。一旦出現(xiàn)上述異常，應(yīng)給予常規(guī)抗過敏治療。在發(fā)生過敏樣反 應(yīng)的患者中，有相對較大比例者同時服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。目前 尚不知曉確定的針對愛通立的過敏反應(yīng)（igE介導(dǎo)）。在極少數(shù)病例中曾觀察到一過性、低滴度愛通立抗體形成，但無法確立與之相關(guān)的臨床意義。出血瘀斑血栓栓塞，可導(dǎo)致相關(guān)臟器發(fā)生相應(yīng)后果1很常見：2常見：3不常見：4罕見：4罕見：5非常罕見:血管異常:實質(zhì)臟器出血膽固醇結(jié)晶栓塞，可導(dǎo)致相關(guān)器官發(fā)生相應(yīng)后果 眼出血呼吸、胸部與縱隔異常:2常見：鼻出血胃腸道異常：2常見：出

15、血至胃腸道管腔內(nèi)、惡心、嘔吐。惡心和嘔吐也是心肌梗死發(fā)作時的癥狀。3不常見：腹膜后出血，牙齦出血。腎臟與尿道異常：2常見：泌尿生殖道出血全身和注射部位異常：1很常見：體表出血，通常發(fā)生于穿刺處或血管損傷部位未分類的不良反應(yīng)1很常見：血壓下降2常見：體溫升高需要手術(shù)和其他醫(yī)學(xué)處理：2常見：需要輸血關(guān)于某些嚴(yán)重或常見事件的其他信息在臨床試驗中，當(dāng)根據(jù)臨床常規(guī)治療患者,亦即不行急診左心導(dǎo)管插入術(shù)，則患者偶需輸血。如果有潛在的出血危險尤其是腦出血，則應(yīng)停止溶栓治療。 因本品的半衰期短， 對凝血系統(tǒng)影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療，擴(kuò)容 及人工壓迫損傷血管來控制

16、出血。如在出血發(fā)生的4小時內(nèi)已使用肝素， 則應(yīng)考慮使用魚精蛋白。對于少數(shù)使用保守治療無效的患者，可輸注血制品，包括冷沉淀物，新鮮凍干血漿和 血小板，每次使用后應(yīng)做臨床及實驗室的再次評估。纖維蛋白原水平為1克/升時可輸注冷沉淀物。抗纖維蛋白溶解劑可作為最后一種治療選擇。心肌梗死或肺栓塞患者可能會經(jīng)歷與疾病相關(guān)的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心絞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、 瓣膜功能異常（如主動脈瓣破裂）和肺栓塞。在溶栓治療中這些不良事件也曾有報導(dǎo)，可能 有生命危險甚至導(dǎo)致死亡。具有同類藥理學(xué)活性物質(zhì)的不良反應(yīng)與其它溶栓劑相同，個別病例報導(dǎo)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件（如驚厥），這些事件通常與發(fā)生

17、的缺血性或出血性腦血管事件有關(guān)。禁忌癥本品不可用于有高危出血傾向者，如：已知出血體質(zhì)口服抗凝血藥，如華法令目前或近期有嚴(yán)重的或危險的出血已知有顱內(nèi)出血史或疑有顱內(nèi)出血疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血或處于因動脈瘤而導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血狀態(tài)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史或創(chuàng)傷史（如腫瘤、動脈瘤以及顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)）最近（10天內(nèi)）曾進(jìn)行有創(chuàng)的心外按壓、分娩或非壓力性血管穿刺（如鎖骨下或頸靜 脈穿刺）嚴(yán)重的未得到控制的動脈高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或心包炎急性胰腺炎最近3個月有胃腸潰瘍史、食管靜脈曲張、動脈瘤或動脈/靜脈畸形史出血傾向的腫瘤嚴(yán)重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓(食管靜脈曲張)及活動性肝炎 最近3個月內(nèi)有

18、嚴(yán)重的創(chuàng)傷或大手術(shù)治療急性心肌梗死時的補(bǔ)充禁忌癥：有腦卒中史。治療急性肺栓塞時的補(bǔ)充禁忌癥：有腦卒中史。治療急性缺血性腦卒中時的補(bǔ)充禁忌癥：- 缺血性腦卒中癥狀發(fā)作已超過3小時尚未開始靜脈滴注治療或無法確知癥狀發(fā)作時間- 開始靜脈滴注治療前神經(jīng)學(xué)指征不足或癥狀迅速改善- 經(jīng)臨床(NIHSS25 )和/或影像學(xué)檢查評定為嚴(yán)重腦卒中- 腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作- CT掃描顯示有顱內(nèi)出血跡象- 盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血- 48小時內(nèi)曾使用肝素且凝血酶原時間高于實驗室正常值上限- 有腦卒中史并伴有糖尿病- 近3個月內(nèi)有腦卒中發(fā)作- 血小板計數(shù)低于100X 109/L- 收縮壓高于1

19、85毫米汞柱或舒張壓高于 110毫米汞柱，或需要強(qiáng)力(靜脈內(nèi)用藥)治療 手段以控制血壓- 血糖低于 2.8mmol/L (50 mg/d I)或高于 22.2mmol/L (400mg/dl) 兒童及老年患者用藥本品不適用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者。注意事項必須有足夠的監(jiān)測手段才能進(jìn)行溶栓/纖維蛋白溶解治療。只有經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)且有溶栓治療經(jīng)驗的醫(yī)生才能使用本品，并且需有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備來監(jiān)測使用情況。建議在備有標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇裝置和藥物的地點使用愛通立進(jìn)行治療。老年患者顱內(nèi)出血的危險增加，因此，對老年患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡使用本品的風(fēng)險及收益。到目前為此，本品用于兒童的經(jīng)驗還很有限。如同其他所有溶栓劑，

20、 應(yīng)該慎重權(quán)衡預(yù)期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于以下患者較小的近期損傷，如活組織檢查、主要血管的穿刺、肌肉注射及心外按壓在禁忌癥中未曾提及的出血傾向避免使用硬質(zhì)導(dǎo)管治療急性心肌梗死時的補(bǔ)充注意事項：本品的用量不應(yīng)超過 100毫克，否則顱內(nèi)出血的發(fā)生率可能增高。應(yīng)確保本品的劑量遵從本說明書中用法和用量的規(guī)定。本品重復(fù)用藥的經(jīng)驗有限，使用本品一般不引起過敏反應(yīng)。如發(fā)生過敏樣反應(yīng)， 應(yīng)停止滴注本品并給予相應(yīng)的治療。應(yīng)該慎重權(quán)衡預(yù)期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于收縮壓高于160毫米汞柱的患者。治療急性肺栓塞時的補(bǔ)充注意事項：同急性心肌梗死治療。治療缺血性腦卒中時的補(bǔ)充注意事項：特別注意只有

21、神經(jīng)?？埔呀?jīng)過培訓(xùn)的且有經(jīng)驗的醫(yī)師才能進(jìn)行相應(yīng)治療。特殊注意事項，收益/風(fēng)險比可能下降：與治療其他適應(yīng)癥相比， 本品用于急性缺血性腦卒中治療時顱內(nèi)出血的風(fēng)險明顯增加，因為出血主要發(fā)生在梗塞部位。需特別注意以下情況：所有禁忌癥中包括的事項以及所有可能增加出血風(fēng)險的情況微小的尚無癥狀的腦動脈瘤預(yù)先經(jīng)阿司匹林治療且癥狀發(fā)生后沒有及時給予本品治療的患者可能有更大的腦出血的風(fēng)險。在這種情況下，本品的用量不得超過0.9毫克/公斤體重（最大劑量 90毫克）。如果癥狀發(fā)生已超過 3小時，則患者不得再用本品治療（參見禁忌癥），因為不良的收益/風(fēng)險比值主要基于以下情況：- 隨著時間推移，預(yù)期的陽性治療效果會下降-

22、 預(yù)先經(jīng)阿司匹林治療的患者其死亡率增加- 癥狀性出血的風(fēng)險增加臨床經(jīng)驗證明應(yīng)當(dāng)在治療過程中進(jìn)行血壓監(jiān)測且需延長至24小時。如果收縮壓超過 180毫米汞柱或舒張壓高于 105毫米汞柱，建議進(jìn)行靜脈內(nèi)抗高血壓治療。在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治療的獲益降低， 但是這些患者仍然可以從治療中受益。對于非常輕度的腦卒中患者，治療風(fēng)險超過收益（參見禁忌癥）。對于非常嚴(yán)重的腦卒中患者，其腦出血風(fēng)險和死亡率均增高（參見禁忌癥），不得使用本品治療。廣泛性梗塞的患者其預(yù)后不良的風(fēng)險很高，包括可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血和死亡。對這些患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡收益/風(fēng)險比。隨著患者年齡、腦卒中嚴(yán)重性和血糖水平的增高，其預(yù)后良好的可能性下降而發(fā)生嚴(yán)重功能缺陷、死亡或腦出血的可能性增加，與治療本身無關(guān)。年齡80歲以上，嚴(yán)重腦卒中（經(jīng)臨床診斷或影像學(xué)診斷）及血糖基礎(chǔ)值小于50mg/dl或大于400mg/dl的患者不得使用本品治療（參見禁忌癥）。其它特殊注意事項缺血部位的再灌注可誘發(fā)梗塞區(qū)域的腦水腫。由于可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，在本品溶栓后的24小時內(nèi)不得使用血小板聚集抑制劑治療。妊娠與哺乳婦女用藥妊娠和哺乳婦女使用本品的經(jīng)驗非常有限。對于急性的危及生命的疾病，應(yīng)權(quán)衡收益與潛在危險。靜脈給予藥理上的有效劑量對妊