尿毒癥心肌病研究進(jìn)展

1、尿毒癥心肌病研究進(jìn)展尿毒癥心肌病研究進(jìn)展 心臟病變是導(dǎo)致腎功能衰竭病人死亡的主要原因之一。本文綜述尿毒癥心肌病的病理、發(fā)病機(jī)制及診斷方法方面的進(jìn)展。 尿毒癥；心肌病 心血管疾病是慢性腎衰的常見(jiàn)并發(fā)癥，畢業(yè)論文是透析患者的首位死因，其主要包括高血壓、心衰、心包損害及心肌損害。尿毒癥心肌損害及尿毒癥心肌病發(fā)病率高，其癥狀缺乏特異性，而其診斷與患者的預(yù)后密切相關(guān)，故本文綜述尿毒癥心肌病的各方面的新進(jìn)展。 1 概念 1975年，Prosser等1提出“尿毒癥毒素所致特異心肌功能障礙即為尿毒癥心肌病”的概念，目前尿毒癥心肌病這一概念己經(jīng)確立，但某些問(wèn)題仍未能得到充分解決：尿毒癥心肌病是尿毒癥毒素本身導(dǎo)致

2、的特異性心肌損傷從而造成特異性“尿毒癥心肌病”？還是由于貧血、高血壓、容量負(fù)荷過(guò)重等多種因素導(dǎo)致的繼發(fā)性心肌損傷? 隨著異常體液因素的發(fā)現(xiàn)，目前更傾向于認(rèn)為尿毒癥心肌病是尿毒癥時(shí)心肌的壓力和容量負(fù)荷過(guò)重，代謝毒素的毒性作用及某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏(如白蛋白、微量元素)等綜合作用導(dǎo)致的特異性心肌病變。 2 致病因素及危險(xiǎn)因素 2.1 貧血 持久性貧血加重缺血性心臟病的發(fā)生，加速細(xì)胞死亡，代之以間質(zhì)細(xì)胞、心室擴(kuò)張、收縮功能下降。貧血與左室形態(tài)異常的聯(lián)系較為明確。London等發(fā)現(xiàn)血色素與左室擴(kuò)張和左室重量密切相關(guān)，促紅細(xì)胞生成素（EPO）糾正貧血后，心輸出量恢復(fù)，左室容積和質(zhì)量也呈恢復(fù)趨勢(shì)，但不能完全

3、降至正常。在用EPO充分糾正貧血的同時(shí)，應(yīng)積極控制血壓，才能有效地控制和改善心臟的病理改變。 2.2 高血壓 血壓控制不良，尿毒癥患者將較快發(fā)展為左室肥厚，舒張功能受損。透析患者收縮期高血壓發(fā)生率很高，是左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cannella2等發(fā)現(xiàn)-受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和鈣離子拮抗劑聯(lián)合降壓治療8例血透患者，其高血壓和左室質(zhì)量顯著降低。 2.3 營(yíng)養(yǎng)不良和低蛋白血癥 這是尿毒癥透析患者與死亡較為相關(guān)的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重的營(yíng)良不良會(huì)加重心臟功能衰竭，表現(xiàn)為左室擴(kuò)張和收縮功能障礙。 2.4 動(dòng)-靜脈內(nèi)瘺 內(nèi)瘺使動(dòng)脈阻力下降，靜脈回心血量增加，心臟無(wú)效循環(huán)增加，心輸出量增加。 2.5

4、 容量負(fù)荷 容量負(fù)荷和左室肥厚呈正相關(guān)，透析間期體重增長(zhǎng)與左室質(zhì)量具相關(guān)性，將患者體重嚴(yán)格控制在干體重范圍，可以降低左室擴(kuò)張的程度，但評(píng)價(jià)干體重不能單憑臨床表現(xiàn)，還應(yīng)該測(cè)量上腔靜脈直徑。 2.6 高血糖 糖尿病尿毒癥心肌病變較腎炎尿毒癥心肌病變出現(xiàn)早而嚴(yán)重。糖尿病心臟血管病變和心肌代謝變化加速心肌病變的發(fā)生和發(fā)展，許多透析的糖尿病患者其左室質(zhì)量明顯增加，伴左室明顯擴(kuò)張，表現(xiàn)為頑固的心功能不全。 2.7 心肌間質(zhì)纖維化 尸檢表明，尿毒癥患者的左室質(zhì)量增加多伴有間質(zhì)纖維索增加，可能與鈣化及甲旁亢PTH增加有關(guān)。 2.8 高脂血癥 高脂血癥可以加速動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)生與發(fā)展。 3 發(fā)病機(jī)制 尿

5、毒癥心肌病的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與下列因素有關(guān)。 3.1 代謝毒素的作用 尿毒癥是各種腎臟疾病持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展的終末階段，通過(guò)多年研究，人們已經(jīng)從尿毒癥患者的血中分離出 200 多種代謝產(chǎn)物或毒性物質(zhì)，部分為尿毒癥時(shí)所特有的，部分則顯示其含量比正常值明顯增高，這些物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為尿毒癥毒素。尿毒癥毒素包括肌酐、尿素氮、胍乙酸、甲基胍以及其他一些已知和未知的毒素，這些物質(zhì)均可影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能。Weisensee3等用血透病人的血清體外灌流培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是肌酐還是尿素氮或兩者的混合物，均可降低心肌細(xì)胞的收縮性，誘發(fā)心肌細(xì)胞的不同步收縮，明顯縮短心肌細(xì)胞存活時(shí)間，且隨其濃

6、度的增加，對(duì)心肌細(xì)胞的抑制作用增強(qiáng)。 中分子物質(zhì)（middle molecular substances,MMS）是分子量為30012000D的一類(lèi)多肽，對(duì)心肌的影響已越來(lái)越引起重視，大量實(shí)驗(yàn)研究證明：MMS可直接或間接干擾體內(nèi)正常的活性成分，如直接影響一些代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，或通過(guò)酶發(fā)揮間接作用，如 Na -K -ATP 酶，受MMS抑制后，可繼發(fā)性地抑制紅細(xì)胞的生成、糖異生作用、 DNA 的合成及許多酶的代謝，最終使機(jī)體的功能和代謝發(fā)生紊亂。崔存德4等在實(shí)驗(yàn)中觀察到MMS對(duì)大鼠心率有抑制作用，且隨MMS注射劑量增大，抑制作用逐漸明顯，同時(shí)心動(dòng)周期相應(yīng)縮短，心室舒張末期壓力減少，心內(nèi)壓峰值減

7、低。表明 MMS 對(duì)心功能有抑制作用，抑制強(qiáng)度與 MMS量呈線性關(guān)系。 3.2 繼發(fā)性甲旁亢和鈣磷代謝紊亂 甲狀旁腺激素（ parathyriod hormone PTH ）是一種肽類(lèi)激素，它作用于骨和腎細(xì)胞參與調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣平衡，同時(shí)可作用于心肌細(xì)胞，增加心率，影響心肌收縮力，干擾能量代謝。臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)尿毒癥患者的高 PTH 可加重心臟損害，可引起左室肥大，舒張功能障礙和心律失常。Amann5等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肌成纖維細(xì)胞表面可能存在 PTH 受體。心肌間質(zhì)細(xì)胞纖維化及膠原沉積增加，可僅在繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)時(shí)發(fā)生，這提示 PTH 是心肌間質(zhì)細(xì)胞纖維化的重要因素。Bayczynski6等將

8、大約10mol PTH 注射入大鼠觀察PTH是否會(huì)影響心肌高能磷酸鍵。結(jié)果發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組相比心肌內(nèi)的ATP和磷酸肌酸均明顯下降。筆者并發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)中PTH并沒(méi)有顯著升高血漿鈣離子濃度，而是通過(guò)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集而影響心肌的能量代謝，對(duì)心肌產(chǎn)生不良影響，如心肌纖維舒張受阻、心肌纖維不協(xié)調(diào)收縮、舒張功能受損、心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、空泡變性、線粒體損傷、染色體崩解甚至心肌細(xì)胞壞死和凋亡。Hara7等和 Sato8等在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)患者血清高PTH會(huì)加速左室肥大。在甲狀旁腺次全切除后，血漿PTH濃度明顯下降，左室心肌細(xì)胞數(shù)量明顯減少。研究也表明繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)在心肌間質(zhì)纖維化中發(fā)揮

9、允許作用9，10。甲狀旁腺切除或應(yīng)用活性維生素D控制甲旁亢可減輕間質(zhì)纖維化。 鈣磷代謝紊亂本身亦可直接影響心功能，礦物質(zhì)的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致血管的鈣化。晚期尿毒癥和長(zhǎng)期透析患者可有嚴(yán)重內(nèi)臟鈣化，尤其是心肌和肺，導(dǎo)致心、肺功能異常。心肌細(xì)胞、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和瓣環(huán)的鈣沉積可引起充血性心力衰竭、心律紊亂或傳導(dǎo)阻滯。尿毒癥患者心血管缺血性疾病與冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)11。Virtanen12等發(fā)現(xiàn)對(duì)伴繼發(fā)性甲旁亢的尿毒癥患者輸注鈣溶液可損害心室舒張功能。用高磷液體灌注離體大鼠心臟，發(fā)現(xiàn)其心率和收縮壓均明顯下降。 3.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) Hans13等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在低腎素患者中心肌梗死和中風(fēng)的

10、發(fā)病率比正常人和高腎素組低。有研究表明：病理情況下超生理濃度的血管緊張素（angiotensin ,Ang ）有可能通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)引起兒茶酚胺釋放或?qū)π呐K直接作用，即通過(guò)旁、自分泌或胞內(nèi)分泌，從而使心肌肥厚。這些作用與高血壓、冠心病的并發(fā)癥如左心肥厚、心律失常、再灌注心肌損傷發(fā)生和梗塞或心肌重塑有關(guān)14。Watanabe15等觀察發(fā)現(xiàn)給血液透析患者輸注Ang 可使其左心射血指數(shù)明顯下降?，F(xiàn)已證明，在心肌細(xì)胞膜、細(xì)胞核及其線粒體上都存在有Ang 受體，Ang 可通過(guò)受體介導(dǎo)，對(duì)心肌細(xì)胞可誘導(dǎo)體積增大，對(duì)非心肌細(xì)胞，則誘導(dǎo)促增生反應(yīng)，因而 Ang 可作用于間質(zhì)的成纖維細(xì)胞，刺激分化和膠原形成，參與心肌肥厚的發(fā)生。 3.4 脂質(zhì)代謝失調(diào) 脂質(zhì)代謝異常在尿毒癥患者中常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血清甘油三酯中等增加而膽固醇在正常范圍內(nèi)，脂蛋白再分配異常，以極低密度脂蛋白膽固醇和中間密度脂蛋白膽固醇顯著升高，低密度