重組人促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用的專家共識(shí)

1、重組人促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用的專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)（2007年2月10日 北京）腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國(guó)臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年，不僅應(yīng)用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應(yīng)用于非透析的慢性腎臟病患者。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種糖蛋白激素，相對(duì)分子質(zhì)量約3400。血漿中存在的EPO根據(jù)碳水化合物含量不同，EPO分為2種類型：型和型。2種類型臨床應(yīng)用效果上差異無(wú)顯著性。1 rHuEPO在

2、慢性腎臟病患者治療中的意義眾多國(guó)內(nèi)外資料顯示：合理應(yīng)用rHuEPO,不僅能有效糾正慢性腎臟病患者貧血，減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥發(fā)生，改善患者腦功能和認(rèn)知能力，提高生活質(zhì)量和機(jī)體活動(dòng)能力；而且能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。因此，rHuEPO在慢性腎臟病治療中，目前是不可缺少和替代的。2 貧血定義和檢查2.1 貧血定義WHO的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人女性血紅蛋白（Hb）<120g/L，成人男性Hb<130g/L。但應(yīng)考慮患者年齡、種族、居住地的海拔高度和生理需求對(duì)Hb的影響。2.2 貧血檢查時(shí)機(jī)所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應(yīng)該定期檢查Hb。女性Hb&l

3、t;110g/L，男性Hb<120g/L時(shí)應(yīng)實(shí)施貧血檢查。貧血檢查和評(píng)估應(yīng)該在EPO治療前實(shí)施。2.3 貧血實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容貧血檢查應(yīng)包括:血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積（Hb/Hct），紅細(xì)胞指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度等），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（有條件提倡檢測(cè)網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白量），鐵參數(shù)（血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），大便糞隱血試驗(yàn)。2.4 對(duì)于慢性腎臟病患者，如未發(fā)現(xiàn)有其他貧血原因，且血清肌酐>176.8mol/L，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。但如上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進(jìn)一步的評(píng)估，以除

4、外其它貧血原因（見(jiàn)附錄：EPO抵抗原因）。3 rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值3.1 靶目標(biāo)值Hb水平應(yīng)不低于110g/L(Hct大于33%)，目標(biāo)值應(yīng)在開(kāi)始治療后4個(gè)月內(nèi)達(dá)到。但不推薦Hb維持在130g/L以上。對(duì)血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測(cè)Hb濃度。3.2 靶目標(biāo)值應(yīng)依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb>120g/L；糖尿病的患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎增加Hb水平至120g/L；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。4 rHuEPO的臨床應(yīng)用4

5、.1 使用時(shí)機(jī)無(wú)論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb檢測(cè)值均低于110g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應(yīng)開(kāi)始實(shí)施rHuEPO治療。4.2 使用途徑rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長(zhǎng)有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時(shí)間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。對(duì)非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥；對(duì)血液透析的患者，靜脈給藥可減少疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可以減少給藥次數(shù)和劑量，節(jié)省費(fèi)用；對(duì)腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥；對(duì)于rHuEPO誘導(dǎo)治療期的患者，建議皮下給藥以減

6、少不良反應(yīng)的發(fā)生。4.3 使用劑量 初始劑量 皮下給藥劑量：100IU/(kg.w),每周23次。靜脈給藥劑量：120IU/(kg.w),每周3次。初始劑量選擇要考慮患者的貧血程度和導(dǎo)致貧血的原因，對(duì)于Hb<70g/L的患者，應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量；對(duì)于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者，可適當(dāng)減少初始劑量；對(duì)于血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者，應(yīng)盡可能的從小劑量開(kāi)始使用rHuEPO。 劑量調(diào)整 rHuEPO治療期間應(yīng)定期檢測(cè)Hb水平：誘導(dǎo)治療階段應(yīng)每24周檢測(cè)1次Hb水平；維持治療階段應(yīng)每1月檢測(cè)1次Hb水平。應(yīng)根據(jù)患者Hb增長(zhǎng)速率調(diào)整rHuEPO劑量：初始治療Hb增長(zhǎng)速度應(yīng)控

7、制在每月1020g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個(gè)月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值。如每月Hb增長(zhǎng)速度<10g/L，除外其它貧血原因（見(jiàn)附錄：EPO抵抗原因），應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長(zhǎng)速度>20g/L，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量25%50%，但不得停用；維持治療階段EPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變>10g/L，應(yīng)酌情增加或減少EPO劑量25%。4.4 給藥頻率（非長(zhǎng)效型rHuEPO） 在貧血誘導(dǎo)治療階段，無(wú)論皮下給藥還是靜脈給藥，均不推薦每周1次大劑量使用rHuPEO。因?yàn)橛盟幹踹^(guò)高的促紅細(xì)胞生成素水平，可造成骨髓促紅細(xì)胞生成素受體的飽

8、和，而受體恢復(fù)時(shí)血清促紅細(xì)胞生成素水平也已降低，造成了藥物浪費(fèi)；進(jìn)入維持治療期后，原皮下給藥的患者，給藥頻率可由每周23次調(diào)整為每周12次；而原為靜脈給藥的患者，給藥頻率可由每周3次調(diào)整為每周12次；大劑量重組人促紅素每周1次給藥，可減少患者注射的不適感，增加依從性；但目前臨床療效的優(yōu)劣尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。4.5 不良反應(yīng) 所有慢性腎臟病患者都應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施血壓監(jiān)測(cè)，應(yīng)用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開(kāi)始治療到達(dá)靶目標(biāo)值過(guò)程中，患者血壓應(yīng)維持在適當(dāng)水平；接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治療期間，血液透析患者需要檢測(cè)血

9、管通路狀況。發(fā)生機(jī)制可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒(méi)有Hb濃度與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的證據(jù)；應(yīng)用rHuEPO治療時(shí)，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過(guò)敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。5腎移植后貧血（PTA）的處理腎臟移植后貧血常見(jiàn)。與其他慢性腎臟病患者不同，腎臟移植后貧血的發(fā)生，不僅與移植腎臟的功能水平相關(guān)，而且許多移植特有的因素也參與了貧血的發(fā)生。對(duì)于腎臟移植后引起貧血的多種因素，建議常規(guī)篩查并仔細(xì)評(píng)估。由于目前腎臟移植后貧血治療的循證醫(yī)學(xué)資料有限，rHuEPO在治療腎臟移植后貧血的臨床效果、不良反應(yīng)及特殊性方面，尚

10、缺少成熟意見(jiàn)。因此，目前建議腎臟移植患者遵循一般腎性貧血的治療原則。5.1腎臟移植后貧血患病特點(diǎn)腎臟移植后最初6個(gè)月，常見(jiàn)不同程度的貧血。這一時(shí)期貧血的患病率和程度取決于移植前Hb水平、圍手術(shù)期的失血量、抽血的頻度、缺鐵、長(zhǎng)期尿毒癥、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平、促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性、移植腎功能、排斥反應(yīng)、感染和免疫抑制的使用等；腎臟移植后1年時(shí)貧血發(fā)生率最低，此后隨時(shí)間推移患病率增加。這種增加可能與移植腎功能下降有關(guān)。兒童中貧血患病率高于成人。5.2腎臟移植后貧血的原因移植腎臟功能 移植腎功能水平是PTA的重要決定因素?；颊逪b水平與移植腎功能間的相關(guān)性隨移植后觀察時(shí)間而不同。在腎移植后早期（

11、6個(gè)月內(nèi)），即使移植腎的GFR大于90ml/（min·1.73），仍有部分患者貧血，表明除了移植腎功能水平外可能有決定貧血的其它重要因素。缺鐵 缺鐵可能是腎移植后貧血發(fā)生的重要因素，移植前透析患者中鐵儲(chǔ)備不足且移植成功后紅細(xì)胞生成鐵利用增加，因此移植后早期缺鐵的發(fā)生率可能更高。 急性排斥反應(yīng) 早期急性排異可引起EPO急劇減少和貧血。發(fā)生機(jī)制可能與參與Hb轉(zhuǎn)錄和合成、鐵和葉酸結(jié)合以及轉(zhuǎn)運(yùn)的基因有關(guān)，也可能與排斥反應(yīng)引起的炎癥或微炎癥等造血抵抗因素有關(guān)。此外，嚴(yán)重體液性排斥中出現(xiàn)的血栓性微血管病也參與貧血發(fā)生。 藥物 免疫抑制藥物：a）具有骨髓抑制作用的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸酯和來(lái)

12、氟米特）是移植后貧血發(fā)生的重要因素，該類藥物引起的貧血常伴有白細(xì)胞或/和血小板的減少；b）免疫抑制劑OKT3引起的貧血與微血管病和溶血有關(guān)；c）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起貧血少見(jiàn)，其最常見(jiàn)的機(jī)制為血栓性微血管病和溶血；d）貧血是西羅莫司與環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素合用時(shí)重要的不良反應(yīng)。發(fā)生機(jī)制可能與西羅莫司干預(yù)促紅細(xì)胞生成素與受體結(jié)合反細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，并且西羅莫司也可引起血栓性微血管病；抗病毒和抗細(xì)菌藥物 包括更昔洛韋和甲氧芐氨嘧啶一磺胺甲基異噁唑(TMP-SMZ)等常用的抗病毒藥物和抗生素都可引起貧血；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可通過(guò)抑制內(nèi)源性促紅細(xì)胞

13、生成素產(chǎn)生、減少血管緊張素介異的對(duì)紅細(xì)胞前體的刺激以及ACEI誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成抑制蛋白等作用，導(dǎo)致貧血。 感染和惡性腫瘤 貧血是巨細(xì)胞病毒感染（CMV）的重要臨床表現(xiàn)。也有腎移植后患者感染副病毒B19誘發(fā)EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）的報(bào)道。 嗜血細(xì)胞綜合征（HPS） 嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）是一種反應(yīng)性的單核巨噬系統(tǒng)疾病，臨床上以發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)；在骨髓和臟器中有分化較成熟的組織細(xì)胞增生、浸潤(rùn)并伴有明顯吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象為特征。HPS是腎移植后貧血的少見(jiàn)原因，常由感染或腫瘤性疾病引起，預(yù)后差。溶血尿毒綜合征（HUS）腎移植后HUS可復(fù)發(fā)，并導(dǎo)致移

14、植腎功能喪生。HUS發(fā)生可能與應(yīng)用環(huán)孢素A、他克莫司或OKT3有關(guān)，也可能與CMV和流感病毒A感染有關(guān)。 與ABO血型不相容腎臟移植相關(guān)的溶血性貧血；血型A受體接受血型O供體的移植物或血型AB受體接受血型A或B供體的移植可以產(chǎn)生溶血，其發(fā)生機(jī)制為供體的抗A或抗B抗體或過(guò)路淋巴細(xì)胞的自身抗體所誘發(fā)。5.3 rHuEPO對(duì)腎臟移植后貧血的治療觀點(diǎn) 腎臟移植前rHuEPO的應(yīng)用 現(xiàn)有臨床資料顯示，腎臟移植前EPO的應(yīng)用與移植后腎功能延遲恢復(fù)及移植腎血管血栓形成無(wú)明顯相關(guān)，腎臟移植前EPO的應(yīng)用不會(huì)阻礙移植后內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生或?qū)?nèi)源性EPO的反應(yīng)。腎臟移植后早期rHuEPO的應(yīng)用 rHuEPO可有效

15、糾正移植后早期的貧血，但所需劑量可能高于移植前用量。由于研究報(bào)道較少，目前尚不能確定早期糾正腎移植后貧血是否具有改善患者生活質(zhì)量等臨床益處，也不能確定是否具有改善患者生活質(zhì)量等臨床益處，也不能確定是否會(huì)發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)、移植腎動(dòng)脈血栓形成和高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)。EPO能否減少缺血再灌注損傷所誘發(fā)的包括腎臟在內(nèi)的各器官細(xì)胞的凋亡和壞死，尚需驗(yàn)證。但對(duì)于移植后3個(gè)月后仍存在的貧血應(yīng)建議予以充分的評(píng)估和治療。 腎臟移植后期rHuEPO的應(yīng)用 rHuEPO對(duì)糾正腎移植后期的貧血仍然有效，積極糾正腎移植后期的貧血可以延緩慢性移植物腎病的進(jìn)展。由于骨髓抑制藥物的應(yīng)用、慢性炎癥和其它原因，腎臟移植后患

16、者對(duì)rHuEPO的反應(yīng)降低；但與非腎臟移植的慢性腎臟病患者比較，移植后期是否需要更多的rHuEPO用量，尚不明確。 移植腎失功患者rHuEPO的應(yīng)用 移植腎失功患者因?yàn)榇嬖诼匝装Y和對(duì)EPO的相對(duì)抵抗，因此貧血的處理更困難，但應(yīng)更積極。附錄1 rHuEPO的輔助治療1. 1補(bǔ)充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無(wú)論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補(bǔ)充鐵劑達(dá)到并維持鐵劑狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血淮透析患者需要更大的鐵補(bǔ)充量，靜脈補(bǔ)鐵是最佳的補(bǔ)鐵途徑。蔗糖鐵（ferric saccharate）是最安全的靜脈補(bǔ)鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵（ferric gluconate）、右旋糖酐鐵（ferric

17、 dextran）。補(bǔ)充靜脈鐵劑需要做過(guò)敏試驗(yàn)，尤其是右旋糖酐鐵。 鐵狀態(tài)評(píng)估 鐵狀態(tài)檢測(cè)的頻率rHuEPO誘導(dǎo)治療階段以及維持治療階段貧血加重時(shí)應(yīng)每月1次；穩(wěn)定治療期間或未用rHuEPO治療的血液透析患者，至少第3月1次；鐵狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)a)鐵儲(chǔ)備評(píng)估：血清鐵蛋白；b)用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性評(píng)估：推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）和有條件者采用網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb量（CHr）。而低色素紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（PHRC）可因長(zhǎng)時(shí)間的樣本運(yùn)送和儲(chǔ)存增高，并不適于常規(guī)采用；平均紅細(xì)胞體積（MCV）和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCH）僅在長(zhǎng)時(shí)間缺鐵的情況下才會(huì)低于正常；c)鐵狀態(tài)評(píng)估應(yīng)對(duì)鐵儲(chǔ)備、用于紅細(xì)胞生成的鐵

18、充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。鐵劑治療的靶目標(biāo)值 rHuEPO治療期間，應(yīng)該補(bǔ)充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：血流透析患者：血清鐵蛋白200g/L，且TSAT20%或CHr29pg/紅細(xì)胞；非透析或腹膜透析患者：血清鐵蛋白100g/L，且TSAT20%。 給藥途徑 血液透析患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑；非透析患者或腹膜透析患者，可以靜脈口服使用鐵劑。 靜脈補(bǔ)充鐵劑的劑量 若患者TSAT20%和（或）血清鐵蛋白100g/L，需靜脈補(bǔ)鐵100125/w，連續(xù)810w。若患者TSAT20%，血清鐵蛋白水平100ng/ml，則每周1次靜脈補(bǔ)鐵25125。若血清鐵蛋白500g/L，補(bǔ)充靜脈鐵劑前應(yīng)評(píng)估EPO的反應(yīng)性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時(shí)不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。1.2對(duì)于血液透析患者，應(yīng)用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應(yīng)按照臨床實(shí)際酌情處理。1.3 不推薦常規(guī)補(bǔ)充維生素C和雄激素制劑。1.4 應(yīng)該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不作為輸血的標(biāo)準(zhǔn)。但在以上情況可以考慮輸注紅細(xì)胞治療（推薦輸注去