富馬酸丙酚替諾福韋片(韋立得)(TAF)-詳細(xì)說(shuō)明書(shū)及重點(diǎn).docx

1、富馬酸丙酚替諾福韋片(韋立得)(TAF)【主要成份】丙-2-基N-(S)-(2R)-l-(6-氨基-9H-PI吟-9-基)丙-2-基-氧化甲基)(苯氧基)磷酰 基-I-丙氨酸酯,(2E)-丁-2-烯.二酸(2:1)【成份】化學(xué)名：丙-2-基N-(S)-(2R)-l-(6-氨基-9H-H吟-9-基)丙-2-基-氧化甲基)(苯氧 基)磷酰基-I-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)分子量:C21H29O5N6P-1/2(C4H4O4)【性狀】本品為黃色、圓形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或類(lèi)白色。片劑直徑8 mm , 一面凹刻有"GSI”,另一面凹刻有"25”?！具m應(yīng)的

2、功能主治】富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年(年齡12歲及以上，體重至少為35 kg )慢性乙型肝炎(參見(jiàn)【藥理毒理】)?！疽?guī)格型號(hào)】25mg*30 片【用法用量】應(yīng)當(dāng)由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)始治療。成人和青少年(年齡為12歲及以上且體重至少為35 kg):每日一次，一次一片。 口服。需隨食物服用。漏服劑量如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過(guò)通常服藥時(shí)間不足18小時(shí)， 則患者應(yīng)盡快服用一劑，并恢復(fù)正常給藥時(shí)間。如果已超過(guò)通常服藥時(shí)間18小時(shí)以上, 害在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者(CrCI估計(jì)值15但30 mL/min )之間未觀察到丙酚替諾福韋或替

3、諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)的臨床相關(guān)差異。兒童人 群在接受丙酚替諾福韋(10 mg)給藥(接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復(fù) 合片劑(E/C/F/TAF; Genvoya)的未接受過(guò)治療的HIV-1感染青少年中，評(píng)估了丙酚替 諾福韋和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替 諾福韋或替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床相關(guān)差異?！举A藏】30°C以下保存則患者不應(yīng)服用漏服藥物，僅應(yīng)恢復(fù)正常給藥時(shí)間。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋 片后1小時(shí)內(nèi)嘔吐，則該患者應(yīng)再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后 超過(guò)1小時(shí)嘔吐，則該患者無(wú)需再服用一片。特殊人群老年人

4、無(wú)需針對(duì)年齡為65歲 及以上的患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見(jiàn)【藥理毒理】）。腎功能損害對(duì)于肌奸清除率（CrCI）估計(jì)值> 15 mL/min的成人或青少年（年齡至少為12歲， 并且體重至少為35 kg ）或（：1<1 < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，無(wú)需調(diào)整富 馬酸丙酚替諾福韋片劑量。在進(jìn)行血液透析當(dāng)天，應(yīng)在血液透析治療完成后給予富馬酸替 諾福韋片（參見(jiàn)【藥理毒理】）o對(duì)于CrCI < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚 無(wú)給藥劑量推薦（參見(jiàn)藥理毒理）。肝功能損害無(wú)需針對(duì)肝功能損害患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見(jiàn)【注 意事

5、項(xiàng)】和參見(jiàn)【藥理毒理】）o兒童人群尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以 下或體重< 35 kg的兒童中的安全性和療效。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)?！静涣挤磻?yīng)】海外患者的安全性特征總結(jié)不良反應(yīng)評(píng)估基于2項(xiàng)對(duì)照3期研究中的匯總安全性 數(shù)據(jù)，研究中866名HBV感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋25 mg每日一次治療 至第96周（盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時(shí)間為104周）。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為頭痛 （12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）o第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開(kāi)放 標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第96周至第120周，在接受開(kāi)放標(biāo)簽富馬酸 丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)

6、富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(yīng)（參見(jiàn) 【藥理毒理】）o在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時(shí)，已發(fā)現(xiàn)了以下藥品不良反應(yīng)（表1）。下 文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類(lèi)及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率界定如 下：非常常見(jiàn)(> 1/10)、常見(jiàn)(> 1/100 至 < 1/10 )、少見(jiàn)(Z 1/1,000 至 < 1/100 ). 罕見(jiàn)(> 1/10,000 至 <1/1,000 )或極罕見(jiàn)(< 1/10,000)?！窘伞繉?duì)活性成分或以下所列任一賦形劑過(guò)敏：a乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)段甲基纖維素鈉、 硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑

7、石粉和氧化鐵黃?！咀⒁馐马?xiàng)】1、肝炎惡化停止治療后突發(fā)警告：已有報(bào)告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了 肝炎急性加重的情況(通常與血漿中HBV DNA水平升高相關(guān))。大部分病例屬于自限型, 但嚴(yán)重加重的情況(包括致命性結(jié)局)可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應(yīng)在停止乙型肝 炎治療至少6個(gè)月內(nèi)，通過(guò)臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如果合適，可能需要 恢復(fù)乙型肝炎治療。在進(jìn)展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因?yàn)橹委熀蟾窝准?重可能導(dǎo)致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝病突發(fā)尤其嚴(yán)重，有時(shí)甚至致命。治 療期間突發(fā)慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對(duì)較為常見(jiàn)，特點(diǎn)是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 短

8、暫增加。開(kāi)始抗病毒治療后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中, 此類(lèi)血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡 化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)可能更高，因此，應(yīng)在治療期間加以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。2、HBV傳播必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預(yù)防通過(guò)性接觸或血液污染的 方式傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。必須繼續(xù)采取適當(dāng)預(yù)防措施。3、失代償性肝病患者對(duì)于患有失代償性肝病以及Child Pugh Turcotte (CPT)評(píng) 分> 9 (即C級(jí))的HBV感染患者,尚無(wú)富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù) 據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。

9、因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此患者人群 的肝膽和腎臟各項(xiàng)指標(biāo)和參數(shù)（參見(jiàn)【藥理毒理】）。4、乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大單獨(dú)使用核首類(lèi)似物（包括富馬酸替諾福韋酯或 其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒 和嚴(yán)重脂肪性肝腫大的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有 乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高）, 應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。5、腎功能損害肌酉千清除率< 30 mL/min的患者在CrCI > 15 mL/min但< 30 mL/min的患者以及CrCI < 15

10、mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸 丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無(wú)使用富 馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCI < 30 mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。不推薦 富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCI < 15 mL/min且未接受血液透析的患者（參見(jiàn)【用法用 量】）。6、腎毒性無(wú)法排除丙酚替諾福韋給藥導(dǎo)致長(zhǎng)期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性 的潛在風(fēng)險(xiǎn)（請(qǐng)參見(jiàn)藥理毒理）O7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者尚無(wú)關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋 片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循關(guān)于丙

11、型肝炎 治療的聯(lián)合用藥指南（參見(jiàn)【藥物相互作用】）O8、乙型肝炎和HIV合并感染由于存在出現(xiàn)HIV耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，不建議將富馬酸丙 酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1 和HBV的患者中的安全性和療效。在開(kāi)始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應(yīng)為所有HBV 感染患者進(jìn)行HIV抗體檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，應(yīng)使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應(yīng) 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。9、與其他藥品合用富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋 酯或阿德福韋酯的產(chǎn)品合用。10、乳糖不耐受富馬酸丙酚替諾福韋片含有a孚僥|。因此，患有半孚LW不而寸受、Lapp 乳糖

12、酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見(jiàn)遺傳問(wèn)題的患者不應(yīng)服用此藥品。11、對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響富馬酸丙酚替諾福韋片對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力無(wú) 影響或影響可忽略。應(yīng)該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報(bào)告。【兒童用藥】尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重 35 kg的兒童中的安全性和 療效。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)?！纠夏昊颊哂盟帯繜o(wú)需針對(duì)年齡為65歲及以上的患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見(jiàn)【藥 理毒理】）O【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無(wú)孕婦使用丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類(lèi)數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。不 過(guò)，大量關(guān)于孕婦的數(shù)據(jù)（超過(guò)1000例暴露結(jié)局）表明未出現(xiàn)與

13、富馬酸替諾福韋酯相關(guān) 的畸形或胎兒/新生兒毒性。關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未表明存在直接或間接有害影響（參 見(jiàn)【藥理毒理】）o如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。哺乳尚不清楚丙酚替諾福韋是否會(huì)分泌到人乳汁中。但是，動(dòng)物研究結(jié)果已表明，替諾福韋 可分泌至乳汁中。關(guān)于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。不能排除對(duì)哺孚廉 兒童的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間不應(yīng)使用富馬酸丙酚替諾福韋片。生育力尚無(wú)富馬酸丙酚替 諾福韋片影響人類(lèi)生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未表明丙酚替諾福韋會(huì)對(duì)生育力產(chǎn)生有害影 響。【藥物相互作用】?jī)H在成人中進(jìn)行了相互作用研究。富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含富馬酸替諾福韋酯、 丙

14、酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用?？赡苡绊懕犹嬷Z福韋的藥品丙酚替諾福韋由 p-gp和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)。預(yù)計(jì)P-gp誘導(dǎo)劑類(lèi)藥品會(huì)降低丙酚替諾福韋血 漿濃度，這可能導(dǎo)致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見(jiàn)表2）。富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P-gp和/或BCRP的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋 血漿濃度。在體夕卜，丙酚替諾福韋是0ATP1B1和0ATP1B3的底物。丙酚替諾福韋的 體內(nèi)分布可能會(huì)受到0ATP1B1和/或0ATP1B3活性的影響。丙酚替諾福韋對(duì)其他藥品 的影響在體夕卜，丙酚替諾福韋不是CYP1A2. CYP2B6. CYP2C8. CYP2C9. CYP2C19或 CYP2

15、D6的抑制劑。在體內(nèi)，其也并非CYP3A的抑制劑或誘導(dǎo)劑。在體夕卜，丙酚替諾福 韋不是人尿昔二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT） 1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否 是其他UGT酶的抑制劑。下表2中總結(jié)了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間 的藥物相互作用信息（"V表示增加，"I”表示降低，"”表示無(wú)變化"b.i.d.”表 示每日兩次，"s.d.”表示單次給藥，"qd”表示每日一次；"IV”表示靜脈方式）。所 述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開(kāi)展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片 時(shí)可能出現(xiàn)的藥物相互作用。詳

16、見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！舅幬镞^(guò)量】如果發(fā)生藥物過(guò)量，則必須監(jiān)測(cè)患者是否有毒性跡象（參見(jiàn)不不良反應(yīng)】）。富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過(guò)量的治療需要采取_般支持性措施，包括監(jiān)測(cè)生命體征以 及觀察患者的臨床狀態(tài)。替諾福韋可通過(guò)血液透析有效清除，提取系數(shù)約為54%。尚不清楚腹膜透析是否能夠 去除替諾福韋?！舅幚矶纠怼克幚碜饔米饔脵C(jī)制：丙酚替諾福韋是替諾福韋的一種亞磷酰胺藥物前體（2L脫氧腺昔一磷酸類(lèi) 似物）。丙酚替諾福韋通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體0ATP1B1和0ATP1B3進(jìn)入 原代肝細(xì)胞。在原代肝細(xì)胞內(nèi)丙酚替諾福韋主要通過(guò)短酸酯酶1進(jìn)行水解以形成替諾福韋。細(xì)胞內(nèi)替諾福韋隨后經(jīng)過(guò)磷酸化，形成藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物

17、二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助HBV逆轉(zhuǎn)錄酶整合嵌入病毒DNA（這會(huì)導(dǎo)致DNA鏈終止），從而抑制HBV復(fù)制。替諾福韋對(duì)乙型肝炎病毒和人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV-1和HIV-2 ）有特異性活性?；?于包括線粒體DNA分析在內(nèi)的多項(xiàng)試驗(yàn)，二磷酸替諾福韋是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶（包 括線粒體DNA聚合酶Y）的一種弱抑制劑，且在體外無(wú)線粒體毒性跡象?？共《净钚栽?HepG2細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)一組代表基因型A-H的HBV臨床分離株的抗病 毒活性。丙酚替諾福韋的EC50（ 50%有效濃度）值范圍為34.7至134.4 nM , EC50總 體平均值為86.6 nMo HepG2細(xì)胞中的CC50 （

18、 50%細(xì)胞毒性濃度）> 44400 nMo耐 藥性在對(duì)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者進(jìn)行的匯總分析中，針對(duì)出現(xiàn)病毒學(xué) 突破（HBV DNA < 69 IU/mL之后連續(xù)2次隨訪的HBV DNA > 69 IU/mL z或相對(duì)于 最低值HBVDNA增加1.0 loglO或以上）的患者、HBVDNA > 69 IU/mL的患者（僅 第96周）或在第24周或之后提前停藥時(shí)HBV DNA > 69 IU/mL的患者，執(zhí)行了配對(duì)基 線和治療。交叉耐藥性在HepG2細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)一組含核昔（酸）逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑突變的分離株的抗病毒活性。表達(dá)與拉米夫定耐藥

19、性相關(guān)的rtV173Ls rtL180M 和rtM204V/I取代的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感（EC50變化倍數(shù) 2 ）。表達(dá) 與恩替卡韋耐藥性相關(guān)的rtL180M、rtM204V + rtT184Gs rtS202G或rtM250V取代 的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感。表達(dá)與阿德福韋耐藥性相關(guān)的rtA181T. rtA181V 或rtN236T單突變的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感；但是，表達(dá)rtA181V + rtN236T的HBV分離株顯示對(duì)丙酚替諾福韋的敏感性降低（EC50變化倍數(shù)為3.7 ）。 尚不清楚這些取代的臨床相關(guān)性。非臨床毒理學(xué)在大鼠和犬中進(jìn)行的非臨床研究顯示骨骼

20、 和腎臟是主要的毒性靶器官。在替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預(yù)計(jì)暴露量的四 倍時(shí)，在大鼠和犬中觀察到BMD降低這一骨骼毒性。在丙酚替諾福韋和替諾福韋暴露量 分別約是丙酚替諾福韋給藥后預(yù)計(jì)暴露量的4和17倍時(shí)，在犬眼部出現(xiàn)了極輕微的組織 細(xì)胞浸潤(rùn)。在常規(guī)遺傳毒性分析中丙酚替諾福韋無(wú)致突變性或致染色體斷裂性。與富馬酸 替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋給藥后，大鼠和小鼠中的替諾福韋暴露量較低，所以僅使用 富馬酸替諾福韋酯進(jìn)行了致癌性研究和大鼠圍產(chǎn)期-產(chǎn)后研究。使用替諾福韋酯（富馬酸鹽 形式）進(jìn)行的致癌可能性常規(guī)研究與使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）或丙酚替諾福韋進(jìn)行 的生殖和發(fā)育常規(guī)研究顯示對(duì)人類(lèi)

21、無(wú)特殊危害。在大鼠和兔中進(jìn)行的生殖毒性研究顯示對(duì)交 配、生育力、妊娠或胎仔參數(shù)無(wú)影響。但是，在母體毒性劑量下的圍產(chǎn)期-產(chǎn)后毒性研究中, 富馬酸替諾福韋酯降低了幼仔的活力指數(shù)和體重。對(duì)小鼠進(jìn)行的長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究顯 示，十二指腸腫瘤發(fā)病率較低，認(rèn)為這可能與在600 mg/kg/天的高劑量下胃腸道藥物局 部濃度較高相關(guān)。尚未確定小鼠腫瘤形成的機(jī)制及對(duì)于人類(lèi)的潛在相關(guān)性?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】藥物治療組:全身用抗病毒藥物，核昔和核昔酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑;ATC代碼:J05AF13。 吸收向空腹?fàn)顟B(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋片后，約在給藥后 0.48小時(shí)觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于3期海夕卜CHB受試者群體藥代動(dòng)力 學(xué)分析，丙酚替諾福韋（N = 698）和替諾福韋（N = 856）的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為 0.22 pg-hr/mL和0.32 pg hr/mL0丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18 和0.02 pig/mL。相對(duì)于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚 替諾福韋暴露量增加65%?；?期中國(guó)大陸CHB受試者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，丙酚 替諾福韋（N = 180）和替諾福韋（N = 225）的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分