冠心病中醫(yī)辨證分型與內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血小板活化的相關(guān)性研究-醫(yī)藥學(xué)論文論著

1、冠心病中醫(yī)辨證分型與內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血小板活化的相關(guān)性研究-醫(yī)藥學(xué)論文/論著【摘要】 【目的】通過(guò)觀察冠心病各中醫(yī)證型患者在血管假性血友病因子（vWF）、高敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、P選擇素（CD62P）等方面的差異，研究冠心病中醫(yī)證型與內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、血小板活化的關(guān)系?！痉椒ā繉⒐谛牟』颊?186 例分為心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型、氣陰兩虛型及陽(yáng)氣虛衰型，另選正常對(duì)照組 30 例，檢測(cè)各組血中 vWF、hsCRP、CD62P 水平。【結(jié)果】冠心病各中醫(yī)證型患者血中 vWF 水平均高于正常對(duì)照組（P0.05 或 P0.01），但各證型間比較差異無(wú)顯著性意義（P0.05）；

2、冠心病各中醫(yī)證型 CD62P 水平比較，陽(yáng)氣虛衰型顯著高于心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型及氣陰兩虛型（P0.05 或 P0.01）；各中醫(yī)證型中陽(yáng)氣虛衰型患者 hsCRP 水平顯著高于心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型、氣陰兩虛（P0.05 或 P0.01）；各中醫(yī)證型中陽(yáng)氣虛衰型患者 hsCRP 異常率最高（73.3%），經(jīng)卡方檢驗(yàn)，與心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型、氣陰兩虛型比較有顯著性差異（P0.05 或 P0.01）。【結(jié)論】冠心病各中醫(yī)證型內(nèi)皮損傷比較差異無(wú)顯著性意義，炎癥反應(yīng)及血小板活化與陽(yáng)氣虛衰證型關(guān)系最為密切?！娟P(guān)鍵詞】 冠狀動(dòng)脈疾病/中醫(yī)病機(jī)； 內(nèi)皮損傷； 炎癥反應(yīng)；

3、 血小板活化內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血小板活化是冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究選取臨床常見(jiàn)的冠心病中醫(yī)辨證分型及反映內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血小板活化的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，探討兩者之間的相關(guān)性，從而為中醫(yī)藥防治冠心病提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。1 研究資料1.1 研究對(duì)象 選自 2005 年 1 月至 2006 年 12 月廣西中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院柳州市中醫(yī)院心內(nèi)科門診和住院的冠心病患者 186 例，其中心絞痛 149 例，心律失常 20 例，急性心肌梗塞 9 例，陳舊性心肌梗塞 8 例；其中 80 例患者經(jīng)行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈狹窄病變。冠脈造影（采用 Jud kins 法)顯示左前降支、回

4、旋支及右冠脈 3 支血管中至少 1 支血管病變的狹窄50%。另選取廣西中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院柳州市中醫(yī)院心內(nèi)科門診健康體檢者 30 例為正常對(duì)照組。1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合 1979 年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床命名標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合專題組提出的缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)冠心病的診斷。1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中藥新藥臨床研究發(fā)表原則1及臨床實(shí)際情況，辨證為：（1）心血瘀阻型：胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧，唇舌紫暗，脈細(xì)澀；（2）痰阻心脈型：胸悶如窒而痛，或痛引肩背，氣短喘促，體胖多痰，身體困重，舌苔濁膩，脈滑；（3）心腎陰虛：胸悶胸痛，心悸盜

5、汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，舌紅少津，脈沉細(xì)數(shù)；（4）氣陰兩虛型：胸悶隱痛，時(shí)作時(shí)止，心悸氣短，倦怠懶言，頭暈，失眠多夢(mèng)，舌紅少苔，脈弱而細(xì)數(shù)；（5）陽(yáng)氣虛衰型：胸悶氣短，甚則胸痛徹背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮腫，腰酸無(wú)力，面色蒼白，唇甲淡白或青紫暗，脈細(xì)或沉細(xì)欲絕。凡具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥具有 2 項(xiàng)及舌脈支持者，即可診斷。1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合 WHO 缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)中醫(yī)辨證，證型較單純者為首選對(duì)象，兩型并見(jiàn)，但有一主型者為次選對(duì)象。1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均排除心肌炎、心肌病、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病，結(jié)締組織病、腫瘤、肝硬化、近期手術(shù)或創(chuàng)傷，及急慢性感染、肝

6、腎功能異常者；急性白血病、急性腦血管意外、肺動(dòng)脈高壓、支氣管哮喘、vWF 德氏?。唤?1 周內(nèi)服用阿斯匹林、潘生丁等影響血小板藥物及他汀類降脂藥者；中醫(yī)辨證兩型兼見(jiàn)無(wú)主次之分或三型并見(jiàn)證型復(fù)雜者不入選。2 研究方法2.1 冠心病危險(xiǎn)因素調(diào)查 對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行統(tǒng)一冠心病主要危險(xiǎn)因素的問(wèn)卷調(diào)查（包括年齡、性別、吸煙史以及高血壓、糖尿病、高脂血癥等病史）；對(duì)已戒煙超過(guò) 10 年以上者列入未吸煙者中；一般體檢包括身高、體質(zhì)量和血壓的測(cè)量等。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（A,BMI）：A,BMI=m 體質(zhì)量/h2 身高（m-2）。各中醫(yī)證型的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)及高血壓、糖尿病史及吸煙史等冠心病主要危險(xiǎn)因素比較，差異

7、均無(wú)顯著性意義（P0.05），具有可比性。見(jiàn)表 1。表1 各中醫(yī)證型組冠心病危險(xiǎn)因素比較2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定 高敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）采用免疫透射濁度法，使用芬蘭 ORION 公司藥盒及日本 HITACHI7170 型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)30 例正常對(duì)照組 hsCRP 的檢測(cè)結(jié)果，中位數(shù) 0.15 mg/L，95%可信區(qū)間在0.031.95mg/L，故本研究以1.95mg/L 為 hsCRP 升高，1.95mg/L 為正常。P 選擇素（CD62P）采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)方法，使用美國(guó) BD 公司 FASSCclibur流式細(xì)胞儀，藻紅蛋白（PE）標(biāo)記小鼠抗人 CD62P Ig2

8、a 及 PE 標(biāo)記小鼠抗人Ig2a 試劑（美國(guó) PharMingen 公司產(chǎn)品）檢測(cè)。血管假性血友病因子（vWF）采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）雙抗體夾心法原理測(cè)定，使用 Denley Dragon Wellscan MK2 全自動(dòng)酶標(biāo)儀，vWF ELISA 試劑盒由上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司提供。2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料的多組間比較用方差分析。由于 hsCRP 含量不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和 5%95%的區(qū)間表示，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后近似正態(tài)分布，進(jìn)行方差分析比較。計(jì)算各中醫(yī)證型中 hsCRP 水平升高的患者例數(shù)，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較。所有數(shù)據(jù)均輸入電腦，使用 SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)

9、行統(tǒng)計(jì)分析處理。3 結(jié)果3.1 冠心病各中醫(yī)證型血中 vWF、CD62P、hsCRP 水平比較 表 2 結(jié)果表明，冠心病各中醫(yī)證型血中 vWF 水平均高于正常對(duì)照組（P0.05 或 P0.01），但各型間兩兩比較均無(wú)顯著性差異（P0.05）。冠心病各中醫(yī)證型血中 CD62P水平均高于正常對(duì)照組（P0.01）。各型間比較，陽(yáng)氣虛衰型顯著高于心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型及氣陰兩虛型（P0.05 或 P0.01），心血瘀阻型及痰阻心脈型高于心腎陰虛型及氣陰兩虛型（P0.05），而心血瘀阻型與痰阻心脈型之間，心腎陰虛型與氣陰兩虛型之間差異無(wú)顯著性意義（P0.05）。冠心病各中醫(yī)證型血中 hsCR

10、P 水平均高于正常對(duì)照組（P0.05 或P0.01）。各型間比較，陽(yáng)氣虛衰型患者 hsCRP 水平顯著高于心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型、氣陰兩虛型（P0.05 或 P0.01），其他各組之間兩兩比較均無(wú)顯著性差異 （P0.05）。表 2 冠心病各中醫(yī)證型血中vWF、CD62P、hsCRP 水平比較 P0.05，P0.01，與正常對(duì)照組比較；P0.05，P0.01，與陽(yáng)氣虛衰型比較3.2 冠心病各中醫(yī)證型 hsCRP 異常率比較 表 3 結(jié)果顯示，各中醫(yī)證型中陽(yáng)氣虛衰型患者 hsCRP 異常率最高（73.3%），經(jīng)卡方檢驗(yàn)，與心血瘀阻型、痰阻心脈型、心腎陰虛型、氣陰兩虛型比較有顯著性差異（

11、P0.05 或 P0.01）。其他各組兩兩比較均無(wú)顯著性差異（P0.05）。表 3 冠心病各中醫(yī)證型 hsCRP 異常率比較 P0.05，P0.01，與陽(yáng)氣虛衰型比較4 討論金匱要略謂胸痹之病機(jī)為陽(yáng)微陰弦。陽(yáng)微陰弦一是指脈象，一是言病機(jī)。脈之寸部屬陽(yáng)，候胸中之??；尺部屬陰，候下焦邪實(shí)。陽(yáng)微乃上焦陽(yáng)氣不足，胸陽(yáng)不振；陰弦為下焦陰邪有余，沖犯陽(yáng)位之證。陽(yáng)虛邪盛，邪正相得，即可發(fā)生胸痹之病。故陽(yáng)微陰弦、本虛標(biāo)實(shí)為胸痹基本病機(jī)，陽(yáng)虛在胸痹的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，胸陽(yáng)不足可致陰寒阻滯、痰飲阻遏、瘀血痹阻；而痰濁瘀血等陰邪又能損傷陽(yáng)氣，故陽(yáng)虛亦是胸痹發(fā)展至后期的重癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血清 hsCRP 的增高

12、是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且血清hsCRP 檢測(cè)增加了血總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇預(yù)測(cè)心臟事件危險(xiǎn)性的價(jià)值，并獨(dú)立于肥胖、高血脂、吸煙等其他危險(xiǎn)因素，是較敏感的心血管預(yù)測(cè)因子。有關(guān) hsCRP 與急性冠脈綜合征的關(guān)系的研究表明2，在嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛患者血清 hsCRP 明顯增高，且增高程度與隨后發(fā)生的心臟事件明顯相關(guān)。vWF 主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞，一旦內(nèi)皮細(xì)胞受損，合成和釋放 vWF 增加。內(nèi)皮細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，則血漿中 vWF 水平越高。vWF 具有加速血小板吸附、聚集，介導(dǎo)血小板釋放相關(guān)因子，干擾纖溶過(guò)程，促進(jìn)血管平滑肌纖維化、動(dòng)脈粥樣斑塊及血栓形成，且與疾病的輕重呈正相關(guān)。流行病學(xué)

13、研究3結(jié)果顯示心肌梗死患者的血漿 vWF 水平高于健康對(duì)照組，并且較高的血漿 vWF 水平被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)高危因素，并被建議作為血管內(nèi)皮細(xì)胞損害的標(biāo)志物4-5。CD62P 即血小板內(nèi)顆粒膜糖蛋白（GMP140），又稱 P選擇素（Pselectin），屬于粘附分子選擇素家族。它主要由血小板、巨噬細(xì)胞、活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，其生物學(xué)功能為介導(dǎo)活化血小板或內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞粘附，并在炎癥、血栓形成中起重要的作用5。本研究結(jié)果表明，反映內(nèi)皮損傷的指標(biāo) vWF 在冠心病各中醫(yī)證型中均有升高，與正常對(duì)照組比較均有顯著性差異（P0.05），但各型之間比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明在冠心病中醫(yī)分型的各

14、組中，均存在一定程度的內(nèi)皮損傷。各型之間無(wú)差異，可能與各證型間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血脂、高血壓、糖尿病及吸煙史的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有關(guān)。各中醫(yī)證型 CD62P 水平較正常對(duì)照組有顯著性增高，心血瘀阻型與痰阻心脈型較心腎陰虛型與氣陰兩虛型有顯著性增高，而以陽(yáng)氣虛衰型最為明顯，說(shuō)明血小板活化在冠心病陽(yáng)氣虛衰證型中程度最高。陽(yáng)氣虛衰型冠心病患者，血清 hsCRP 水平顯著高于其他各型，提示在各證型中，陽(yáng)氣虛衰型的炎癥反應(yīng)最強(qiáng)烈。 hsCRP 升高率在陽(yáng)氣虛衰型中達(dá)73.3%，與其他各型比較均有顯著性差異，提示冠心病陽(yáng)氣虛衰型患者未來(lái)可能發(fā)生冠脈事件的危險(xiǎn)性顯著高于其他各證型。本研究還表明，心腎陰虛

15、型及氣陰兩虛型患者血小板活化表達(dá)最低，與其他各型比較有顯著性差異，炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷程度亦相對(duì)較低，其原因尚不明確。有研究證明，氣虛陰虛為主的冠心病患者，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中自發(fā)性心絞痛或以神經(jīng)官能癥為主的不典型心絞痛患者多見(jiàn)。因病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。綜上所述，陽(yáng)微是貫穿整個(gè)冠心病病程的主要病機(jī)，陽(yáng)氣虛衰為各型發(fā)展的最后階段，危險(xiǎn)性最高，故中醫(yī)治療上應(yīng)始終顧護(hù)胸陽(yáng)，不可一味祛邪而傷正。依據(jù)中醫(yī)辨證論治，可進(jìn)一步研究益氣溫陽(yáng)法是否能降低血中 hsCRP、CD62P、vWF 水平，進(jìn)而干預(yù)內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血小板活化等環(huán)節(jié)，從而提高中醫(yī)藥治療冠心病的療效。【參考文獻(xiàn)】1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局中

16、藥新藥臨床研究發(fā)表原則S北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：69-702Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et alCreactive proteinfrequently colocalizes with the terminal complement complex in theintima if early atherosclerotic lesions of human coronary arteriesJArterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18:13863Wiman BPlasma levels of tissue plasminogenactivator/plasminogen activator imhibitor1 complex and vonWillebrand factor are significant risk markers for recurrentmyocardial infarction in the Stockholm Heart