膽堿受體阻斷藥

1、 第七章第七章 膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 Cholinoceptor Blocking Drugs 膽堿受體阻斷藥 對膽堿受體對膽堿受體親和力強親和力強，能與乙酰膽堿或其擬似，能與乙酰膽堿或其擬似藥競爭結(jié)合受體，藥競爭結(jié)合受體，無內(nèi)在活性無內(nèi)在活性。分類分類: M受體阻斷藥：平滑肌解痙藥。受體阻斷藥：平滑肌解痙藥。 天然的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿等；天然的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿等； 人工合成代用品：后馬托品和普魯本辛等。人工合成代用品：后馬托品和普魯本辛等。 N受體阻斷藥受體阻斷藥: N1受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻斷藥（美加明）；受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻斷藥（美加明）； N2受體阻

2、斷藥：骨骼肌松弛藥（筒箭毒堿等）。受體阻斷藥：骨骼肌松弛藥（筒箭毒堿等）。第一節(jié)第一節(jié) M膽堿膽堿受體阻斷藥受體阻斷藥 一、一、 阿托品類生物堿阿托品類生物堿 阿托品阿托品( (atropine) ) 阿托品是從顛茄植物中分離出的生物堿，為消旋莨菪阿托品是從顛茄植物中分離出的生物堿，為消旋莨菪堿，其左旋體不穩(wěn)定但作用強，右旋體為東莨菪堿。堿，其左旋體不穩(wěn)定但作用強，右旋體為東莨菪堿。體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服吸收迅速，分布于全身各組織，口服吸收迅速，分布于全身各組織，1小時后作用達(dá)到小時后作用達(dá)到高峰，持續(xù)高峰，持續(xù)34小時。肌注小時。肌注15分鐘作用達(dá)高峰?？赏高^分鐘作用達(dá)高峰?？赏高^血血-腦屏

3、障；能通過胎盤到達(dá)胎兒血液。主要經(jīng)腎臟排出，腦屏障；能通過胎盤到達(dá)胎兒血液。主要經(jīng)腎臟排出，約約60為原型，為原型，40為代謝物。為代謝物。藥理作用藥理作用 阿托品是阿托品是M-R的競爭性阻斷藥，阿托品可與的競爭性阻斷藥，阿托品可與M-R結(jié)合，結(jié)合，競爭性地拮抗競爭性地拮抗Ach或膽堿受體激動藥對或膽堿受體激動藥對 M-R的激動作用，的激動作用，但對但對M-R亞型的選擇性較低。亞型的選擇性較低。大劑量能擴(kuò)張血管、興奮大劑量能擴(kuò)張血管、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)及阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)及阻斷N受體受體。 作用廣泛，機體各器官對阿托品的敏感性不同，按作用廣泛，機體各器官對阿托品的敏感性不同，按高低順序依次為：高低

4、順序依次為： 腺體、眼、內(nèi)臟平滑肌、心臟、中樞神經(jīng)。腺體、眼、內(nèi)臟平滑肌、心臟、中樞神經(jīng)。 1）抑制腺體分泌）抑制腺體分泌 唾液腺和汗腺最敏感，唾液腺和汗腺最敏感，小劑量小劑量 (0.5mg)即能引起口即能引起口干和皮膚干燥。其次為淚腺及呼吸道腺體（分泌減少），干和皮膚干燥。其次為淚腺及呼吸道腺體（分泌減少），較大劑量較大劑量也能減少胃液分泌。也能減少胃液分泌。2）眼）眼 正好與毛果蕓香堿相反。正好與毛果蕓香堿相反。 阻斷瞳孔括約肌和睫狀肌上的阻斷瞳孔括約肌和睫狀肌上的M受體，使瞳孔括約肌和受體，使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，引起擴(kuò)瞳、眼壓升高及調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌松弛，引起擴(kuò)瞳、眼壓升高及調(diào)節(jié)麻痹 。

5、 擴(kuò)瞳：擴(kuò)瞳：因阻斷因阻斷M受體，松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺受體，松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺 素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌的功能占優(yōu)勢而擴(kuò)瞳。素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌的功能占優(yōu)勢而擴(kuò)瞳。 升高眼內(nèi)壓：升高眼內(nèi)壓：因瞳孔擴(kuò)大，虹膜向周邊方向退縮，使前因瞳孔擴(kuò)大，虹膜向周邊方向退縮，使前 房角間隙變窄，房水流通不暢，導(dǎo)致眼壓升高。房角間隙變窄，房水流通不暢，導(dǎo)致眼壓升高。 調(diào)節(jié)麻痹：調(diào)節(jié)麻痹：使睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶被拉緊，使睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶被拉緊， 晶狀體變扁，其折光度減小，故視近物模糊、視遠(yuǎn)物晶狀體變扁，其折光度減小，故視近物模糊、視遠(yuǎn)物 清楚，此為調(diào)節(jié)麻痹。清楚，此為調(diào)節(jié)麻

6、痹。3）平滑肌作用）平滑肌作用 松弛內(nèi)臟平滑肌，松弛內(nèi)臟平滑肌，與功能狀態(tài)有關(guān)。對處于與功能狀態(tài)有關(guān)。對處于痙攣狀態(tài)的平滑肌作用顯著。對胃腸、膀胱平滑痙攣狀態(tài)的平滑肌作用顯著。對胃腸、膀胱平滑肌作用較好，對輸尿管、膽管、支氣管作用較弱，肌作用較好，對輸尿管、膽管、支氣管作用較弱，對子宮平滑肌作用更弱。對括約肌取決于功能狀對子宮平滑肌作用更弱。對括約肌取決于功能狀態(tài)。態(tài)。4）心臟作用）心臟作用 低劑量時，可阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維低劑量時，可阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維M1受受體，抑制負(fù)反饋，使體，抑制負(fù)反饋，使ACh釋放增加，心率輕度、釋放增加，心率輕度、短暫減慢；短暫減慢； 中高劑量時，可阻斷竇房結(jié)

7、中高劑量時，可阻斷竇房結(jié)M2受體，解除迷受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，使心率加快；也能拮走神經(jīng)對心臟的抑制作用，使心率加快；也能拮抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的房室傳導(dǎo)阻滯和心律抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。失常。5）血管和血壓血管和血壓 小劑量（治療量）小劑量（治療量）-無明顯影響。無明顯影響。因大多數(shù)阻因大多數(shù)阻力血管無膽堿能神經(jīng)支配。力血管無膽堿能神經(jīng)支配。 大劑量大劑量-能直接擴(kuò)張血管，血壓下降，解除小能直接擴(kuò)張血管，血壓下降，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，此作用與阻斷血管痙攣，改善微循環(huán)，此作用與阻斷M受體無受體無關(guān)。關(guān)。用于治療感染性休克：解除微血管痙攣，增用于治療

8、感染性休克：解除微血管痙攣，增加組織有效灌注，改善微循環(huán)。加組織有效灌注，改善微循環(huán)。6）中樞神經(jīng)系統(tǒng)）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 低劑量：低劑量：對對CNS作用不明顯；作用不明顯； 較大劑量較大劑量(1-2mg)：興奮延髓和大腦；：興奮延髓和大腦； 更大劑量：更大劑量：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄等；妄等； 中毒劑量中毒劑量(10mg以上以上)：可產(chǎn)生明顯中樞中毒：可產(chǎn)生明顯中樞中毒癥狀。表現(xiàn)為癥狀。表現(xiàn)為 產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動興奮、產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥、抽搐。以至驚厥、抽搐。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1）解除平滑肌痙攣）解除平滑肌痙攣 可用于緩解各種內(nèi)臟絞可用于

9、緩解各種內(nèi)臟絞痛，對胃腸道絞痛及膀胱刺激癥，如尿頻、尿急痛，對胃腸道絞痛及膀胱刺激癥，如尿頻、尿急等療效較好；對膽絞痛、腎絞痛療效較差，需合等療效較好；對膽絞痛、腎絞痛療效較差，需合用哌替啶等鎮(zhèn)痛藥。用哌替啶等鎮(zhèn)痛藥。2）抑制腺體分泌）抑制腺體分泌 用于全身麻醉前給藥，以用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道。也用于嚴(yán)重的盜汗和流涎癥。呼吸道。也用于嚴(yán)重的盜汗和流涎癥。3）眼科）眼科 虹膜睫狀體炎：虹膜睫狀體炎：散瞳是首要措施。散瞳是首要措施。 用用0.5-1阿托品溶液滴眼，可松弛瞳孔括約肌和睫阿托品溶液滴眼，可松弛瞳孔

10、括約肌和睫狀肌，能使其充分休息，狀肌，能使其充分休息，有利于緩解疼痛和充血水腫，促有利于緩解疼痛和充血水腫，促使炎癥消退。使炎癥消退。也可防止虹膜與晶狀體粘連。常與縮瞳藥交也可防止虹膜與晶狀體粘連。常與縮瞳藥交替滴眼。替滴眼。 檢查眼底：檢查眼底：減少神經(jīng)對晶狀體的影響，有利于準(zhǔn)確驗減少神經(jīng)對晶狀體的影響，有利于準(zhǔn)確驗光。因擴(kuò)瞳作用能持續(xù)光。因擴(kuò)瞳作用能持續(xù)12周，視力恢復(fù)較慢。周，視力恢復(fù)較慢。 用于驗光配鏡：因作用持續(xù)時間較長，其調(diào)節(jié)麻痹作用于驗光配鏡：因作用持續(xù)時間較長，其調(diào)節(jié)麻痹作用可持續(xù)用可持續(xù)23天，現(xiàn)已少用。兒童驗光時仍用。天，現(xiàn)已少用。兒童驗光時仍用。4）抗緩慢型心律失常）抗緩

11、慢型心律失常 用于治療因迷走神經(jīng)過度興奮所致用于治療因迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇性心動過緩、竇房阻滯和房室阻滯。的竇性心動過緩、竇房阻滯和房室阻滯。也用于竇房結(jié)功能也用于竇房結(jié)功能低下引起的室性異位節(jié)律。低下引起的室性異位節(jié)律。 5）抗休克）抗休克 大劑量：治療中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴發(fā)大劑量：治療中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴發(fā)性流腦等所致的感染性休克，能擴(kuò)張血管，解除小血管痙攣性流腦等所致的感染性休克，能擴(kuò)張血管，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。，改善微循環(huán)。也可用于出血性休克。也可用于出血性休克。伴心動過速和高熱者伴心動過速和高熱者不宜用。不宜用。 6）解救有機磷酸酯類中毒）解救有機磷酸酯類中毒

12、 可迅速解除可迅速解除M樣中毒癥狀。需樣中毒癥狀。需早期、足量、反復(fù)應(yīng)用，達(dá)到早期、足量、反復(fù)應(yīng)用，達(dá)到“阿托品化阿托品化”。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 阿托品選擇性低，作用廣泛，當(dāng)利用其某一作用為治療阿托品選擇性低，作用廣泛，當(dāng)利用其某一作用為治療作用時，其他作用便成為副作用。作用時，其他作用便成為副作用。常見不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)：口干、視物模糊、心率加快、皮膚干燥、口干、視物模糊、心率加快、皮膚干燥、 排尿困難等。排尿困難等。中毒：中毒：上述癥狀加重，并出現(xiàn)中樞興奮癥狀，重者出現(xiàn)中上述癥狀加重，并出現(xiàn)中樞興奮癥狀，重者出現(xiàn)中 樞抑制。樞抑制。解救：解救：外周癥狀可用毛果蕓香堿或新斯的明，中樞興奮

13、癥外周癥狀可用毛果蕓香堿或新斯的明，中樞興奮癥 狀可用地西泮或短效巴比妥類藥對抗。狀可用地西泮或短效巴比妥類藥對抗。禁用：禁用：青光眼、排尿困難，前列腺肥大患者；青光眼、排尿困難，前列腺肥大患者；慎用：慎用：心動過速患者。心動過速患者。東莨菪堿東莨菪堿(scopolamine)外周作用似阿托品。外周作用似阿托品。特點：特點：抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹作用較強；有較強的中樞抗膽堿作用，大劑量可引起麻痹作用較強；有較強的中樞抗膽堿作用，大劑量可引起麻醉，但對呼吸中樞有興奮作用；還有防暈止吐及抗震顫麻醉，但對呼吸中樞有興奮作用；還有防暈止吐及抗震顫麻痹作用。痹作用。 主要

14、用于：主要用于：麻醉前給藥，優(yōu)于阿托品。麻醉前給藥，優(yōu)于阿托品。 防暈止吐，用于暈車、暈船等暈動病；對妊娠嘔吐及放防暈止吐，用于暈車、暈船等暈動病；對妊娠嘔吐及放 射病嘔吐有止吐作用。射病嘔吐有止吐作用。 帕金森病，可改善患者的流涎、肌震顫等癥狀。此作用帕金森病，可改善患者的流涎、肌震顫等癥狀。此作用 與阻斷紋狀體與阻斷紋狀體M受體，對抗中樞受體，對抗中樞Ach有關(guān)。有關(guān)。不良反應(yīng)及禁忌證同阿托品。不良反應(yīng)及禁忌證同阿托品。 山莨菪堿山莨菪堿(anisodamine) 其人工合成品為其人工合成品為 654-2。 藥理作用似阿托品，但較弱。特點：對內(nèi)臟平滑肌的解藥理作用似阿托品，但較弱。特點：對

15、內(nèi)臟平滑肌的解痙作用及解除血管痙攣作用選擇性較高。痙作用及解除血管痙攣作用選擇性較高。 主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌痙攣。不良反應(yīng)較主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌痙攣。不良反應(yīng)較輕，禁忌證同阿托品。輕，禁忌證同阿托品。2. 阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品( (了解了解) )1）擴(kuò)瞳藥）擴(kuò)瞳藥 臨床常用的有后馬托品臨床常用的有后馬托品(homatropine)、托吡卡胺、托吡卡胺(tropicamide) 等均為短效等均為短效M受體阻斷藥，用于擴(kuò)瞳檢查眼底和驗光。受體阻斷藥，用于擴(kuò)瞳檢查眼底和驗光。 2）解痙藥）解痙藥 丙胺太林丙胺太林(propantheline，普魯本辛，普魯本辛)

16、對胃腸對胃腸M受體選擇受體選擇性較高。主要用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、泌尿道痙攣及妊娠嘔性較高。主要用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、泌尿道痙攣及妊娠嘔吐。不良反應(yīng)較輕。吐。不良反應(yīng)較輕。第二節(jié)第二節(jié) N膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥一、一、N1膽堿受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻斷藥。膽堿受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻斷藥。 如：美卡拉明如：美卡拉明( (美加明，美加明，mecamylamine) )、樟磺咪樟磺咪芬芬( (trimetaphan camsilate) )等，等，副作用多，作用強度不副作用多，作用強度不易控制。為抗高血壓藥物，現(xiàn)已少用。易控制。為抗高血壓藥物，現(xiàn)已少用。二、二、N2膽堿受體阻斷藥：

17、又稱骨骼肌松弛藥，是一類能膽堿受體阻斷藥：又稱骨骼肌松弛藥，是一類能與神經(jīng)肌肉接頭處與神經(jīng)肌肉接頭處N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，使骨骼肌松弛的藥物。根據(jù)肌松藥的作用方式不同，分使骨骼肌松弛的藥物。根據(jù)肌松藥的作用方式不同，分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥。主要用作全身為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥。主要用作全身麻醉的輔助藥。麻醉的輔助藥。1. 非去極化型肌松藥（競爭型肌松藥）非去極化型肌松藥（競爭型肌松藥） 小劑量小劑量競爭性阻斷競爭性阻斷N2膽堿膽堿受體受體的興奮，減少的興奮，減少離子通道開放的頻率。離子通道開放的頻率。 大劑量大劑量藥物通過作用于

18、突觸前膜，干擾藥物通過作用于突觸前膜，干擾Ach釋放。釋放。 部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制Ach釋放。釋放。 本類藥物的阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮本類藥物的阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮抗?？?。筒箭毒堿（d-tubocurarine）箭毒是南美印地安人用箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈。四肢麻痹不能動彈。因用竹筒裝，故稱筒箭因用竹筒裝，故稱筒箭毒，筒箭毒的主要成分毒，筒箭毒的主要成分為為筒箭毒堿筒箭毒堿。筒箭毒堿。筒箭毒堿是從箭毒中提取的生物是從箭毒中提取的生物堿。堿。右旋體

19、有活性，競右旋體有活性，競爭性阻斷爭性阻斷N2受體，使骨受體，使骨骼肌松弛。骼肌松弛。藥理作用藥理作用 肌松肌松，不同部位肌松速度不同，不同部位肌松速度不同，順序是順序是：眼：眼頭部肌肉頭部肌肉頸部頸部四肢四肢軀干軀干肋間肌肋間肌膈肌。膈肌。劑量加大可阻斷神經(jīng)劑量加大可阻斷神經(jīng)節(jié)及促進(jìn)組胺釋放，導(dǎo)致血壓下降、支氣管痙攣等。節(jié)及促進(jìn)組胺釋放，導(dǎo)致血壓下降、支氣管痙攣等。 本類藥物的本類藥物的N2受體阻斷作用可被受體阻斷作用可被AChE抑制劑（如新斯抑制劑（如新斯的明）所拮抗，故中毒時可用新斯的明解救。的明）所拮抗，故中毒時可用新斯的明解救。吸入性全麻藥吸入性全麻藥能增強其作用。能增強其作用。 臨

20、床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要用于外科麻醉輔助用藥。主要用于外科麻醉輔助用藥。用量過大可累及膈肌，引用量過大可累及膈肌，引起呼吸肌麻痹而致呼吸停止，臨床現(xiàn)已較少使用。起呼吸肌麻痹而致呼吸停止，臨床現(xiàn)已較少使用?？捎眯滤箍捎眯滤沟拿鹘饩龋匾獣r進(jìn)行人工呼吸。的明解救，必要時進(jìn)行人工呼吸。 支氣管哮喘、重癥肌無力患者禁用。支氣管哮喘、重癥肌無力患者禁用。肌松作用比筒箭毒堿強；肌松作用比筒箭毒堿強；無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，也不促使組胺釋放無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，也不促使組胺釋放 故不引起血壓下降及支氣管收縮，哮喘故不引起血壓下降及支氣管收縮，哮喘病人也可使用；病人也可使用；阻斷阻斷M受體，抑制受體，抑制NA的再攝取的再攝

21、取 較大劑量可引起心動過速與不同程度的較大劑量可引起心動過速與不同程度的血壓上升。血壓上升。泮庫溴銨2. 去極化型肌松藥去極化型肌松藥 與與N2受體結(jié)合能持續(xù)興奮受體，導(dǎo)致運動終板受體結(jié)合能持續(xù)興奮受體，導(dǎo)致運動終板持續(xù)去極化，漸失去興奮性，致肌松。持續(xù)去極化，漸失去興奮性，致肌松。 肌松作用有二個時相（詳細(xì)機制仍不清楚）：肌松作用有二個時相（詳細(xì)機制仍不清楚）： 相阻斷（去極化）：相阻斷（去極化）：與后膜上與后膜上N2膽堿受體結(jié)膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，離子通道開放合，使受體興奮，離子通道開放后膜去極化后膜去極化短短暫的肌肉收縮。暫的肌肉收縮。 相阻斷（脫敏阻斷）：相阻斷（脫敏阻斷）：持續(xù)去

22、極持續(xù)去極膜離子通膜離子通道長期關(guān)閉道長期關(guān)閉對對Ach不反應(yīng)。不反應(yīng)。琥珀膽堿琥珀膽堿 (succinylcho1ine，司可林，司可林 sco1ine)藥動學(xué)藥動學(xué) 口服不吸收，靜注口服不吸收，靜注1分鐘后見效，維持時間短，分鐘后見效，維持時間短，靜滴可延長作用時間。進(jìn)人體后迅速被血漿假性膽堿酯酶靜滴可延長作用時間。進(jìn)人體后迅速被血漿假性膽堿酯酶水解，約水解，約2以原型從腎排泄，其余以代謝物形式從尿中排以原型從腎排泄，其余以代謝物形式從尿中排出。出。藥理作用藥理作用 琥珀膽堿可與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的琥珀膽堿可與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的N2受受體結(jié)合，產(chǎn)生與體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似而更為持久的去極化作用，使終相似而更為持久的去極化作用，使終板板N2受體不再對受體不再對 ACh產(chǎn)生反應(yīng)，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞產(chǎn)生反應(yīng)，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞使骨骼肌松弛。肌松前有短暫的肌束顫動。與膽堿酯酶抑使骨骼肌松弛。肌松前有短暫的肌束顫動。與膽堿酯酶抑制藥有協(xié)同作用。制藥有協(xié)同作用。 效果：效果：頸部四肢舌、咽喉、咀嚼肌。頸部四肢舌、咽喉、咀嚼肌。 I相阻斷：相阻斷：琥珀膽堿與琥珀膽堿與 N 受體結(jié)合并激活該受受體結(jié)合并激活該受體體離子通道開放離子通道開放Na+內(nèi)流內(nèi)流終板膜去極化，出終板膜去極化