GLP-1類似物藥物進(jìn)展

1、GLP“類似暢藥暢進(jìn)畏截止 20150921, by Spring Ye胺爲(wèi)血擄素樣肽fglucagon-like peptide, GLP；是小腸表皮細(xì)胞農(nóng)食楊剌激情況下 分沁的單肽類腸促胰島素，包括GLP-1. GLP2兩種類熨。其中GLP-2 A有促進(jìn)小腸生 長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃排空.增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜 金癥；而GLPJ具冇促進(jìn)腹島素分沁，保護(hù)験島B細(xì)胞，抑制胺爲(wèi)血埸素分泌，抑制胃 排空.舉低食欲的藥理作用，臨床可用于二型稅尿病和肥胖癥的治療。人體具冇生楊涵 性的GLP-1主要是GLP-1 (7-36)眺腰和GLP-1 (7-37),夭然GLP-1可彼二肽

2、疑肽酶IV fdipeptidyl peptidase-IV, DPP-IV)迅速水解夾話(半衷期小于5 min),不具有臨床使 用價(jià)值，因此對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)修飾.掩蓋DPPIV的結(jié)合延長(zhǎng)半哀期并鋒證療效是 該類藥楊研發(fā)的主要方向。一、 已上市GLP-1類似物目11已上市的5個(gè)GLP-1類似楊(表1)包括艾農(nóng)坪肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly).利竝魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk).利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand).阿必魯肽(Tanzeum, by GSK)A杜拄魯肽(T

3、rulicity, by Lilly)：1.艾癟坪肽(Exenatide)艾癟那肽C商醃名Byetta J是弟一個(gè)上市的GLP-1類似揚(yáng)，由Amylin和Lilly公司 于1995年開(kāi)始聯(lián)合研發(fā)，2005年4月莪得FDA的扯拔上市。艾農(nóng)那肽嫄于從蜥埸唾 液中分離出的GLP-1類似楊Exendin-4,與GLP-1丸約有53%的冋嫄性。由于其N端弟 二住由Gly代T GLP-1中Ala,不後DPPIVPMf,而相對(duì)夭然GLPJ而言具冇較長(zhǎng)的 半哀期和較強(qiáng)的生楊話性，臨床使用頻率為每日2次。Astra Zeneca收購(gòu)Amylin取得 艾癟那肽的全球開(kāi)發(fā)確隹權(quán)后，開(kāi)發(fā)了其圾絆混懸制劑Bydureo

4、n Pen.并于2014年莪 得FDA枇準(zhǔn)。Bydureon給藥頻卒為一別一次，大丸減圾患者注射痛苦。24別隨機(jī). 開(kāi)放標(biāo)簽臨床試a驗(yàn)證朗，一周使用一次Bydureon對(duì)椅化血紅養(yǎng)創(chuàng)(HbAlc丿的吟低齒 度達(dá)1.6%,優(yōu)于一目?jī)纱巫⒅x的艾衣那肽(0.9%丿。另外，以色刃的Oramed公司正 心開(kāi)發(fā)艾農(nóng)坪肽的d服制劑ORMD-0901,目前處于1/2期臨床，迨應(yīng)癥為2型據(jù)尿病。2.利牲魯肽(LiraglutideJ利拉魯肽(商呢名Victoza/Saxenda丿由Novo Nordisk 1996年開(kāi)始研發(fā)，2009年 最早于丹衣上市。利拉魯肽是人GLP1(737)鏈上34住Lys彼Arg取代

5、，疫26佞的Lys 上接入經(jīng)十頭烷酸修飾的谷気眺胰。經(jīng)脂肪連修飾后的，增加了與創(chuàng)蛋自之冋的親和力， 從而吟低了彼DPP-IV的水解速率和腎請(qǐng)除率，延長(zhǎng)生楊半哀期列1115h,每天只烤 一次皮下注謝給藥,丸丸提爲(wèi)了患者的順應(yīng)性。臨原數(shù)據(jù)顯示.利拉魯肽舉低HbAlc 的槪度可達(dá)刊1.1%15%。2014年12月25日，F(xiàn)DA扯拔了利柱魯肽用于肥孵迨應(yīng)癥， 毎目使用劑量為為于其用于II空掠尿病的劑量l8mg。臨床數(shù)攜顯示，連繪54 周服用利竝魯肽可減吏約6.4 kg (6%).3利司那肽(Lixisenatide)利司那肽(商為名LyxumiaJ由出國(guó)Sanofi Aventis和Zealand公司

6、共同開(kāi)發(fā)，于 2013年和繼獲政洲和日本扯準(zhǔn)。利司坪肽A艾農(nóng)那肽結(jié)構(gòu)上去掉38佞的Pro,并磁39 佞的Ser接了 6個(gè)Ly。經(jīng)過(guò)倏缽，半表期柯對(duì)艾癟即肽有所延長(zhǎng).最爲(wèi)可達(dá)6.5小肘， 可每目一次皮下注軸。A中國(guó)倉(cāng)魚卵巢癌細(xì)胞糸中，利斯那肽對(duì)GLP-1受體桌和力較天 然GLPJ為出約4倍。與艾癟那肽和比，莊保持療颯的惰況下延長(zhǎng)半哀期，聲低不良反 應(yīng)發(fā)生率。4.阿必魯肽(AlbiglutideJ阿必魯肽(商為名EperzanJ是由GlaxoSmithKline研發(fā)的毎用一次皮下注対的長(zhǎng) 效GLP-1類似場(chǎng)，2014年首丸疫歡洲上市。阿必魯肽是GLP-1 (7-36；鏈8伐上的 Ala格換成了 G

7、ly,冉將兩條經(jīng)修飾過(guò)的GLP-1肽鏈融今疫一個(gè)含有585個(gè)戎疑的血請(qǐng) 令卷勺上，這樣賦予其長(zhǎng)達(dá)5天的半哀期。阿處魯肽的階扮效果比西格列汀及艾癟坪肽 更好，但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管庵險(xiǎn)丸犬限制其臨床使用。5杜竝魯肽fDulaglutidej杜拄魯肽(商醃名TrulicityJ是由Eli Lily研發(fā)的毎用一次皮下注軸的長(zhǎng)st GLP-1類 似楊，2014年經(jīng)FDA枇準(zhǔn)上市。杜竝魯肽是GLP-1 (737)鏈上8佞上的Ala 換 成了 Gly, 22伐的Gly辱換成了 Glu, 36 4i上的Arg棒換成了 Gly,再通過(guò)偶聯(lián)林馳合 列重殂G4免疫自養(yǎng)創(chuàng)(含227個(gè)気屋酸Fc片段丿

8、的二肽鏈的229 i的賴気酸上.平 均生楊半哀期長(zhǎng)達(dá)90小對(duì)。2014年2月的臨床結(jié)果表朗.Dulaglutide的療效不次于 Liraglutide是看個(gè)療效上不次于Liraglutide的大分孑GLP-1類似場(chǎng)。除上述GLP-1奏似楊之外'由Novo Nordisk公司開(kāi)發(fā)的崇馬魯肽fSemeglutide) 由于其較好的療效及更長(zhǎng)的半哀期而rJr泛關(guān)注。崇馬魯肽是毎別一次度下注射的云 效GLPJ類似祝 古前還處于臨屎三期階段。崇馬魯肽是GLP-l(7-37)鏈上8住的Ala 眷換成Aib, 34 的Lys棒換成Arg, 26住.的Lys接上十八焼酸脂肪鏈。與利竝魯肽相 比，索馬魯

9、肽的脂肪鏈燙云，疏水性增加，但是索馬魯肽經(jīng)過(guò)短鏈的PEG修飾，親水 性丸丸增強(qiáng)。不但可以與自蛋自緊窗結(jié)合，掩蓋DPP-4酹水解住履，還能舉低腎排C出 延長(zhǎng)生楊半哀期，達(dá)刊長(zhǎng)循環(huán)的效果。崇馬魯肽椅尿病迨應(yīng)癥臨屎汛按中發(fā)下劑量囲為 0.051.6 mgo臨原前數(shù)據(jù)1表朗，索馬魯肽fO.38 nMJ與GLP-1受體體外親和力為 利柱魯肽C0.11 nM丿的1/3,但弟48屆柏林EASD年度會(huì)議公布的臨床數(shù)據(jù)顯示索馬 魯肽利量傢賴性吟低HbAlc和減輕體重，比利拄誓肽更有效，而且索馬魯肽具冇更好 的耐受性。經(jīng)12周的治療.0.8 mg 1.6 mg崇馬誓肽紐HbAlc分別下階1.45%和 1.69%o

10、二、d服GLP-1類似物FDA扯準(zhǔn)了利拄魯肽用于肥群迨應(yīng)癥，使其成為堆一上市的減肥針但注射劑的形 丸對(duì)于其長(zhǎng)期使用也有很大限制.因此近期對(duì)GLP-1 o服制劑的開(kāi)發(fā)成為熱點(diǎn)。目前進(jìn) 入臨床研克的d服GLPJ類似楊(表1丿包括：1. D服索馬魯肽服索馬魯肽(Novo Nordisk)包括 OG-217SC, NN9924, NN9925, NN9928 等， 加入瑚料 SNAC (Sodium N-8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)幫助其 d 服吸收， 柯對(duì)發(fā)下生楊利用度約2.5%,使用頻率改為每町一次。d服崇馬魯肽的2期臨屎使用 利量2.5-40 mg,目前

11、將開(kāi)始3期臨床.計(jì)劃劑量為*7J4mg°2. 其它其它處于活躍狀態(tài)臨床洪臉的d服GLP-1湊似楊藥楊候苑分子主要是TransTech Pharma 的 TTP-054. Oramed 公司的 ORMD-0901 以及 Cadila Healthcare 的 ZYOG-1 81前分別處于臨床2期.1/2期及1期。其中ORMD-0901為艾疲那肽的d服制劑.使 用Oramed公司特有的POD技術(shù)制成膠囊利型，該技術(shù)也Oramed公司用來(lái)開(kāi)發(fā)d 服肢島素制劑。三.GLPJ類似楊與胰.島素聯(lián)用一項(xiàng)糸統(tǒng)性回顧和meta分析研兜2發(fā)現(xiàn)，GLP-1 體激動(dòng)劑與晟礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治 療可顯著降低2空髓尿

12、病患者HbAlc水平，改*血掠牲制.并減輕體重，且不引起低 血様發(fā)生庵險(xiǎn)增加。這科聯(lián)仝治療方雜丸服了晟礎(chǔ)餐時(shí)治療方親淮.控制HbAlc.低血?dú)? 以及減重方而的不足。近年己有藥企對(duì)GLPJ湊似楊與験島素聯(lián)用(表1丿進(jìn)行蚩試。全球看個(gè)長(zhǎng)效胰島素和GLP1受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑是Novo Nordisk公司將刑柱魯 肽與Insulin degludec (徳谷験島素丿復(fù)方而得的ldeglira(NN9068),兼具吟親和減肥 功效，目前已獲次翌妣準(zhǔn)。臨屎數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于晟礎(chǔ)胰.島素跆療控制不佳的2型埸尿病 患者，Xultophy使埸化血紅蛋自fHbAlcj水平顯著吟低1.9%,冋肘伴隨平均2.7公 斤的

13、體重減輕，而低血樋紈卒與其預(yù)裝長(zhǎng)效胰島素筆Tresiba媲美。但淮.1型煽尿病患 者中.將利拉魯肽添加列胰.島素中會(huì)增加治療引發(fā)的低血続風(fēng)險(xiǎn)。另外，Sanofi正疫開(kāi)發(fā)利司即肽與Insulin glargine (甘新胰島素丿的尋比復(fù)方？醃 LixiLan,目前處于臨床3期。對(duì)于LixiLa n的臨*數(shù)據(jù)，目前離無(wú)朗確報(bào)道。這類復(fù)方確實(shí)有更好的療數(shù)及安全性，但其最丸的缺點(diǎn)是復(fù)方中的GLP-1與胰.島素 均為現(xiàn)冇治療藥楊中炭貴的科類，其為昂的價(jià)格可能會(huì)令較多患者望而卻步。多考丈秋1. Lau J. Bloch P, Schaffer L、Pettersson L Spetzler J, Kofo

14、ed J. Madsen K. Knudsen LB、 McGuire J. Steensgaard DB、Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM. Nielsen FS. Thygesen P, Reedtz-Runge SL Kruse T. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK. Zinman B. Retnakaran R

15、. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014,384(9961):2228-34.Word資料表1已上卞及幽廉GLPJ藥楊最丸校捉情給藥遼棧及気直鳥(niǎo)名/別名開(kāi)發(fā)亦司彩臨床狀態(tài)對(duì)作用聯(lián)用精況ByettaAmylin/Lilly其圏,2005S.C.,每四両次2.4 h/BydureonAmylin/

16、Lilly美圏,2012S.C.,每周一次/疼心。區(qū)吐，/艾癟那肽DUROS-exenatideIntarcia/Servier臨屎3期/SR ExanatidePeptr on臨屎2期/Victoza丹表，20091.8 mg疼心嘔吐， 胰腺炎；甲與degludec腹鳥(niǎo) 素的復(fù)方IDegLira 于2014年獲歐翌 處準(zhǔn)；更丁毎日一 次給藥；送用于T2DM利柱魯肽SaxendaNovo Nordisk美圏,2014S.C.,每町一次1115h3 mg狀腺C細(xì) 胞楊（動(dòng)楊 誤型丿安全性與與glargine炭島索利司那肽LyxumiaSano fi/Zealand映翌,2013S.C.,每61次0.56.5 h0.01-0.02mg丈癟那肽 柯?lián)羧致缘膹?fù)方LixiLan處 于臨床3期；度下好毎N T次給藥阿必魯肽Eperza nGlaxoSmithKline政盟，2014S.C.,每周一次5d3050 mg心血管風(fēng) 險(xiǎn)/杜柱魯肽TrulicityEli Lily其國(guó),2014S.C.,每周一次90 h0.75 mgd.