藥劑學(xué) 第七章半固體制劑之軟膏劑

1、軟膏劑 概述概述 軟膏劑的基質(zhì)與附加劑軟膏劑的基質(zhì)與附加劑 軟膏劑的處方設(shè)計(jì)軟膏劑的處方設(shè)計(jì) 軟膏劑的制備與處方舉例軟膏劑的制備與處方舉例 軟膏劑的質(zhì)量檢查與釋放度軟膏劑的質(zhì)量檢查與釋放度評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 軟膏劑軟膏劑（ointments）系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的均勻的半固體外用制劑。 乳膏劑乳膏劑（creams）系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻的半固體外用制劑。（乳膏劑按基質(zhì)不同， 可分為水包油型乳膏劑與油包水型乳膏劑） 糊劑糊劑（pastes）系指大量的固體粉末(一般 25以上)均勻地分散在適宜的基質(zhì)中所組成的半固體外用制劑。（糊劑可分為單相含水凝膠性糊劑和脂肪糊劑） 概

2、述一般軟膏劑的質(zhì)量要求有：一般軟膏劑的質(zhì)量要求有：具有良好的外觀，均勻、細(xì)膩，涂布于皮膚上具有良好的外觀，均勻、細(xì)膩，涂布于皮膚上無(wú)粗糙感無(wú)粗糙感粘稠度事宜，隨外部環(huán)境變化很小，易于涂布，粘稠度事宜，隨外部環(huán)境變化很小，易于涂布，且不熔化且不熔化性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)酸敗、異臭、變色、變硬及油水性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)酸敗、異臭、變色、變硬及油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象分離等變質(zhì)現(xiàn)象有良好的安全性，不引起皮膚刺激反應(yīng)、過(guò)敏有良好的安全性，不引起皮膚刺激反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，并符合衛(wèi)生學(xué)要求反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，并符合衛(wèi)生學(xué)要求用于創(chuàng)面的軟膏劑應(yīng)無(wú)菌用于創(chuàng)面的軟膏劑應(yīng)無(wú)菌軟膏劑主要由藥物和基質(zhì)組成，此外還可根據(jù)需要加入保

3、濕劑、防腐劑、增稠劑、稀釋劑、抗氧劑及透皮促進(jìn)劑等附加劑?；|(zhì)是軟膏劑的賦形劑和藥物的載體，對(duì)軟膏劑的質(zhì)量與藥物的療效有重要影響， 它能影響藥物的釋放及在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散。理想的基質(zhì)應(yīng)該是：理想的基質(zhì)應(yīng)該是：無(wú)刺激性、過(guò)敏性，無(wú)生理活性，不妨礙皮膚的正常生理；無(wú)刺激性、過(guò)敏性，無(wú)生理活性，不妨礙皮膚的正常生理；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和附加劑不發(fā)生配伍變化；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和附加劑不發(fā)生配伍變化；稠度適宜，稠度適宜，潤(rùn)滑，易于涂布；具有良好的釋藥性能；潤(rùn)滑，易于涂布；具有良好的釋藥性能；具有吸水性，能吸收傷口分泌物；具有吸水性，能吸收傷口分泌物；易洗除，不污染衣服。易洗除，不污染衣服。理想的基質(zhì)難于尋求，

4、在實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)治療目的與藥物性質(zhì)，理想的基質(zhì)難于尋求，在實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)治療目的與藥物性質(zhì)，將基質(zhì)混合使用或加入附加劑改善，調(diào)制成較為理想的軟膏基質(zhì)。將基質(zhì)混合使用或加入附加劑改善，調(diào)制成較為理想的軟膏基質(zhì)。常用的軟膏基質(zhì)可分為：油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)和乳膏基質(zhì)三常用的軟膏基質(zhì)可分為：油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)和乳膏基質(zhì)三類。類。軟膏劑的基質(zhì)與附加劑（一）油脂性基質(zhì)（一）油脂性基質(zhì) 油脂性基質(zhì)是一大類疏水性物質(zhì)，包括烴類、類脂類、油脂類及硅酮類等。這類基質(zhì)的特點(diǎn)是：無(wú)刺激性，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，減少水分的蒸發(fā)，促進(jìn)皮膚水合作用，軟化皮膚，防止干裂。釋藥性能差，疏水性強(qiáng)，不易洗除，不適用

5、于有多量滲出液的創(chuàng)面；主要用于對(duì)水不穩(wěn)定藥物，一般不單獨(dú)使用，常加入表面活性劑或制成乳膏基質(zhì)以克服其疏水性。 烴類基質(zhì)是從石油中得到的多種烴的混合物，其中大部分為飽和烴。 （1）凡士林凡士林（vaselin） 又稱軟石蠟(soft paraffin)，是由多種性狀不同、相對(duì)分子質(zhì)量不同的烴類組成的半固體混合物，熔距 3860，凝固點(diǎn) 4851之間。有黃、白二種，后者為經(jīng)漂白而成。凡士林性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)刺激性，能與較多藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的抗生素等藥物。 凡士林有適宜的粘稠性與涂展性，可單獨(dú)作軟膏基質(zhì)，涂在皮膚上可形成封閉性油膜，保護(hù)皮膚與傷面，并能減少皮膚水分的蒸發(fā)，促進(jìn)皮膚水合作用，使

6、皮膚柔潤(rùn)，防止干裂。但凡士林油膩性大，在皮膚表面形成的油膜妨礙水性分泌物排出和熱的散發(fā)，而且凡士林吸水性差，僅能吸收約 5%的水份，不能吸收較大量的水性分泌物，故不適用于急性且有多量滲出液的患處。凡士林能與蜂蠟、石蠟、硬脂酸、植物油等融合，加入適量羊毛脂、膽固醇和一些高級(jí)脂肪醇類能增加其吸水性， 可在調(diào)配基質(zhì)時(shí)加以應(yīng)用，如在凡士林中加入 15羊毛脂可吸收水分達(dá) 50。凡士林通常作為乳膏劑的油性成分，加入適量非離子型表面活性劑制成乳膏基質(zhì)以增加其吸水性。（2）石蠟（paraffin）與液狀石蠟（liquid paraffin） 石蠟為固體飽和烴混合物，熔距 5065，能溶于揮發(fā)油、礦物油與大多數(shù)

7、脂肪油。液狀石蠟為液體飽和烴混合物，在制備軟膏的過(guò)程中常用于藥物粉末的加液研磨，以利于藥物與基質(zhì)的混合。兩者均能與多數(shù)脂肪油或揮發(fā)油混合，主要用于調(diào)節(jié)軟膏稠度。 類脂是高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物， 物理性質(zhì)與脂肪類似， 但化學(xué)性質(zhì)比脂肪穩(wěn)定， 具有一定的吸水性能，常與油脂性基質(zhì)合用，提高油脂性基質(zhì)的吸水性能。（1）羊毛脂 （lanolin, wool fat）與羊毛醇 通常指羊毛上的脂肪性物質(zhì)，是混合物，主要為膽固醇類的棕櫚酸酯及游離的膽固醇類和其它脂肪醇。 羊毛脂為淡黃色粘稠微有特臭的半固體， 熔距為 3642，具有良好的吸水性, 能與 2 倍量的水均勻混合，并形成 W/O

8、 型乳膏基質(zhì)。羊毛脂的性質(zhì)與皮脂接近，有利于藥物滲透進(jìn)皮膚，但因黏性太大而很少單獨(dú)用作基質(zhì)，常與凡士林合用(1:9)，以改善凡士林的吸水性與滲透性含有 30%水分的羊毛脂稱為含水羊毛脂， 實(shí)際工作中為取用方便常用含水羊毛脂。 羊毛脂經(jīng)皂化分離后可得到羊毛醇，其成分為含膽固醇與三萜醇的混合物，進(jìn)一步分離可得純凈的 W/O 型乳化劑膽固醇。在凡士林中加入5%的羊毛醇后其吸水性大大增加，且使軟膏具有抵抗弱酸破壞能力，加入鯨蠟醇和硬脂醇后可進(jìn)一步提高軟膏的穩(wěn)定性。 油脂是從動(dòng)、植物中得到的高級(jí)脂肪酸甘油酯及其混合物。植物油是不飽和脂肪酸甘油酯，常用的有麻油、花生油和棉子油。植物油穩(wěn)定性也較差，貯存過(guò)程

9、中易氧化、酸敗，可加抗氧劑及防腐劑。植物油在常溫下為液體，常用于調(diào)節(jié)蠟類基質(zhì)的稠度。 氫化植物油是植物油在催化作用下加氫而成的飽和或近飽和的脂肪酸甘油酯，較植物油穩(wěn)定，不易酸敗，可用作軟膏基質(zhì)。 二甲基硅油（dimethicone）又名硅油或硅酮，是有機(jī)硅氧化物的聚合物。本品是一種無(wú)色或淡黃色的透明油狀液體，無(wú)臭，無(wú)味，粘度隨分子量增大而增大。本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)皮膚無(wú)刺激性和過(guò)敏性，易涂布，不妨礙皮膚的正常生理，不污染衣服。本品優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力使其具有良好的潤(rùn)滑作用，常在乳膏中作潤(rùn)滑劑以及用于制備防護(hù)性乳膏來(lái)保護(hù)免受水溶性刺激物（如酸、堿等）的刺激。 二甲硅油對(duì)藥物的釋放和穿透性

10、較豚脂、羊毛脂和凡士林快及好。 但本品對(duì)眼有刺激性， 不宜用作眼膏基質(zhì)。（二）水溶性基質(zhì)（二）水溶性基質(zhì) 水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子材料溶解于水中而制成的半固體軟膏基質(zhì)。此類基質(zhì)易于涂布，對(duì)皮膚無(wú)刺激性，無(wú)油膩性，易洗除，釋藥較快，可吸收組織分泌液，可用于濕潤(rùn)的或糜爛的創(chuàng)面，有利于分泌物的排除；也常用于腔道粘膜或防油保護(hù)性軟膏的基質(zhì)。缺點(diǎn)是潤(rùn)滑性較差，水分容易蒸發(fā)導(dǎo)致基質(zhì)變硬，且容易霉變，必須加入保濕劑和防腐劑。水溶性基質(zhì)主要為聚乙二醇， 原水溶性基質(zhì)中具有凝膠性質(zhì)的基質(zhì)，如卡波姆（carbomer） 、纖維素衍生物、甘油明膠（glycerogelatin） 、淀粉甘油（starc

11、h glycerite） 、海藻酸鈉（sodium polymannuronate）等，納入凝膠劑的范疇。 聚乙二醇聚乙二醇 （polyethylene glycol, PEG） 是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚，PEG后的數(shù)字表示高分子的平均相對(duì)分子質(zhì)量，藥劑中常用的平均相對(duì)分子質(zhì)量為3006000。PEG隨著相對(duì)分子質(zhì)量的增大，黏度也增大，由液體逐漸過(guò)渡到蠟狀固體。PEG700以下以下是液體，PEG 1000 和 PEG 1500 是半固體， 平均分子量在 2000 至 6000 是固體。固體 PEG 與液體 PEG 適當(dāng)比例混合可得稠度適宜的半固體的軟膏基質(zhì)。此類基質(zhì)

12、易溶于水，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易霉變，缺點(diǎn)是其吸水性較強(qiáng)，用于皮膚常有刺激感，久用可引起皮膚脫水干燥，PEG不適用于遇水不穩(wěn)定的藥物基質(zhì)，且與季胺鹽類、山梨糖醇、羥苯酯類與某些酚類藥物有配伍變化。（三）乳膏基質(zhì)（三）乳膏基質(zhì) 乳膏基質(zhì)過(guò)去稱乳劑型基質(zhì)，按中國(guó)藥典對(duì)軟膏劑、乳膏劑的定義，乳膏劑已從軟膏劑中單列出來(lái)，故乳膏基質(zhì)已經(jīng)成為乳膏劑的專用基質(zhì)。與乳劑相似，乳膏基質(zhì)由水相、油相和乳化劑組成。乳膏基質(zhì)稠度適宜，容易涂布，對(duì)皮膚或黏膜無(wú)刺激性，能與水或油混合，易于洗除，不妨礙皮膚分泌物的分泌和水分的蒸發(fā)，對(duì)皮膚的正常功能影響較小。 乳膏基質(zhì)的形成原理與乳劑相似，在一定溫度下，加熱熔融的油相與水相借助

13、乳化劑的作用形成乳劑，最后在室溫下形成半固體的基質(zhì)。乳膏基質(zhì)類型分為水包油（O/W）型與油包水（W/O）型。O/W型乳膏基質(zhì)與雪花膏類護(hù)膚品類似，含水量較高，油膩性小，容易涂布和洗除，在日用化妝品行業(yè)應(yīng)用廣泛。此類基質(zhì)藥物的釋放與對(duì)皮膚的滲透性比W/O型基質(zhì)或油脂性基質(zhì)快，但由于外向?yàn)樗?，貯藏時(shí)容易霉變，常需加防腐劑；同時(shí)為了防止水分揮發(fā)而使軟膏變硬，常需加入保濕劑。 W/O型乳膏基質(zhì)與冷霜類護(hù)膚品相似，油膩性比油脂性基質(zhì)小，比O/W型基質(zhì)大，而且水分從皮膚表面蒸發(fā)時(shí)有緩和的冷卻作用。選用乳膏基質(zhì)需要注意的是，遇水不穩(wěn)定的藥物（如金霉素、四環(huán)素等）不宜使用乳膏基質(zhì)。當(dāng)O/W型乳膏基質(zhì)用于分泌物

14、較多的病灶（如濕疹）時(shí)，其吸收的分泌物可重新進(jìn)入皮膚而使炎癥惡化。通常乳膏基質(zhì)適用于亞急性、慢性、無(wú)滲出液的皮膚破損和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水皰和膿瘡。1.O/W1.O/W型乳化劑型乳化劑常為鈉、鉀、銨的氫氧化物及硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機(jī)堿與硬脂酸等脂肪酸作用生成的新生皂，HLB 一般在 1518，一般作為 O/W型基質(zhì)的乳化劑。 一價(jià)皂的乳化能力與脂肪酸的碳原子數(shù)有關(guān)， 碳原子數(shù)在 1218 之間，乳化能力隨碳原子數(shù)增加而增加；碳原子數(shù)大于 18，乳化能力反而均降低， 故含 18 個(gè)碳原子的硬脂酸為最常用的脂肪酸， 用量約為基質(zhì)總量的 10%25%，但其中僅一部分（約 15%2

15、5%）與堿反應(yīng)生成肥皂，未皂化的硬脂酸作為油相，被乳化分散成乳粒，凝固后增加基質(zhì)的稠度。用硬脂酸制成的 O/W 型乳膏基質(zhì)不顯油膩感，涂布于皮膚上水分蒸發(fā)后留有一層硬脂酸薄膜而具保護(hù)性， 但單用硬脂酸為油相制成的乳膏基質(zhì)潤(rùn)滑作用小， 故常加入適當(dāng)?shù)挠椭栽先绶彩苛?、液狀石蠟調(diào)節(jié)基質(zhì)的稠度和涂展性。 一價(jià)皂作乳化劑的基質(zhì)應(yīng)避免用于酸、 堿類藥物制備軟膏。 特別是忌與含鈣、鎂離子類藥物配伍，否則形成不溶性皂而破壞其乳化作用。且一價(jià)皂為陰離子型乳化劑，忌與陽(yáng)離子型乳化劑及陽(yáng)離子型藥物如硫酸新霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸丁卡因、醋酸氯己定等配伍。新生皂反應(yīng)中堿性物質(zhì)的選擇，對(duì)乳膏基質(zhì)的質(zhì)地有較大影響，

16、如以新生鈉皂為乳化劑制成的乳膏基質(zhì)較硬； 以鉀皂為乳化劑制成的基質(zhì)較軟，有軟肥皂之稱；以新生成的胺皂為乳化劑的基質(zhì)較為細(xì)膩、有光澤，在應(yīng)用中可注意選擇。例：有機(jī)胺皂為主要乳化劑的 O/W 型乳膏基質(zhì) 處方：硬脂酸 120g 單硬脂酸甘油酯 35g 凡士林 10g 羊毛脂50g 液狀石蠟 60g 三乙醇胺 4g 甘油 50g 羥苯乙酯 1.5g 純化水 加至1000g制法：取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、液狀石蠟、羊毛脂，在水浴上加熱至75使熔化（作為油相）；另取三乙醇胺、羥苯乙酯 、甘油加入純化水中溶解，加熱至相同溫度（作為水相），攪拌下將水相緩緩加入油相中，直至乳化完全，冷凝即可。月桂醇硫

17、酸鈉（sodium lauryl sulfate）又稱十二烷基硫酸鈉，外觀白色或淡黃色結(jié)晶，為陰離子型 O/W 型乳化劑。本品 HLB 為 40，常與其它 W/O 型輔助乳化劑如十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯等配合使用，以調(diào)整 HLB 至乳化所需的范圍。在處方中的常用量為 0.5%2%。本品可與酸堿性藥物、鈣鎂離子配伍，但不宜與陽(yáng)離子型表面活性劑或陽(yáng)離子型藥物同用， 否則會(huì)形成沉淀而失效， 加入 1.5%2%的氯化鈉可使之失去乳化作用。本品使用時(shí)的 pH 應(yīng)大于 4 和小于8，以 pH 67 為宜。 例：十二烷基硫酸鈉為主要乳化劑的 O/W 型乳膏基質(zhì) 處方：硬脂醇 220g 白凡士林 250

18、g 十二烷基硫酸鈉 10g 丙二醇 120g 羥苯甲酯 0.25g 羥苯乙酯 0.15g 純化水加至 1000g 制法：取硬脂醇與白凡士林在 75水浴上加熱至熔化（作為油相），保溫；另取十二烷基硫酸鈉、丙二醇、羥苯甲酯與羥苯乙酯，溶于純化水中，加熱至與油相同一溫度（作為水相），攪拌下緩緩加入油相中，攪拌至冷凝，得 O/W 型乳膏基質(zhì)。 注釋：處方中十二烷基硫酸鈉為主要乳化劑，硬脂醇既是油相，又起輔助乳化劑和穩(wěn)定的作用，并可調(diào)節(jié)基質(zhì)的稠度。油相中的白凡士林有潤(rùn)滑作用，可以防止基質(zhì)水分蒸發(fā)，在皮膚上形成的油膜，有利于角質(zhì)層水合，所用的量不影響油相藥物釋放。羥苯甲酯、羥苯乙酯為防腐劑，丙二醇是保濕劑

19、，對(duì)羥苯甲酯、 羥苯乙酯有較大的溶解量，防止其向油相轉(zhuǎn)移。 即吐溫類，HLB 在 10.516.7之間，為 O/W 型乳化劑；為非離子型表面活性劑，無(wú)毒、中性，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)粘膜與皮膚比離子型乳化劑刺激性小?？蓡为?dú)用作乳膏基質(zhì)的乳化劑，但為調(diào)節(jié) HLB 而常與其他乳化劑合用，以使基質(zhì)更加穩(wěn)定。能與酸性鹽、電解質(zhì)配伍，但與堿類、重金屬鹽、酚類及鞣質(zhì)均有配伍變化。聚山梨酯類能與某些酚類、羧酸類藥物如間苯二酚、麝香草酚、水楊酸等作用，使乳劑破壞；還能抑制一些防腐劑的作用，如與羥苯酯類、苯甲酸、季銨鹽類等復(fù)合而使之部分失活，但可通過(guò)適當(dāng)增加防腐劑用量予以克服。例：聚山梨酯為主要乳化劑的 O/W 型乳膏基

20、質(zhì) 處方：硬脂酸 120g 白凡士林 120g 單硬脂酸甘油酯 85g 甘油 75g 聚山梨酯-80 30g 山梨酸 2g 油酸山梨坦16g 純化水加至 1000g 制法：取硬脂酸、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、油酸山梨坦在水浴上加熱加熱75使熔化（作為油相），80保溫；另取聚山梨酯-80、甘油、山梨酸溶于純化水，并加熱至 80（作為水相）；在攪拌下將油相加入水相，攪拌至冷凝，即得。 注釋：處方中聚山梨酯-80（Tween-80）為主要乳化劑，油酸山梨坦用以調(diào)節(jié)適宜的HLB值，起穩(wěn)定作用；單硬脂酸甘油酯作為油相，為弱的W/O型乳化劑，可增加基質(zhì)穩(wěn)定性；甘油為保濕劑，山梨酸為防腐劑。硬脂酸、白凡士林

21、為油相，可調(diào)節(jié)稠度。 1）平平加-O 平平加-O（peregol-O）是以十八（烯）醇聚乙二醇-800 醚為主要成份的混合物，HLB 為 15.9，是一種 O/W 型非離子型表面活性劑。本品在冷水中的溶解度比熱水大，性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸、堿和電解質(zhì)的能力強(qiáng)，對(duì)皮膚無(wú)刺激。一般用量為 5%10%。單獨(dú)使用本品不能制得穩(wěn)定的乳膏基質(zhì)，為增加基質(zhì)穩(wěn)定性，可與其它乳化劑與輔助乳化劑配合使用。 注釋：本基質(zhì)可與含羥基或羧基的化合物形成復(fù)合物，故不宜與苯酚、間苯二酚、麝香草酚、水楊酸、苯甲酸等配伍，以免使形成的乳膏基質(zhì)受到破壞。 例：平平加-O 為主要乳化劑的 O/W 型乳膏基質(zhì) 處方：白凡士林 100g 液狀

22、石蠟 100g 硬脂醇 100g 平平加-O 25g 甘油 50g 羥苯乙酯 1g 純化水加至 1000g 制法：將油相成份白凡士林、硬脂醇、液狀石蠟在 75加熱至熔化，在攪拌下緩緩加入已加熱至相同溫度的平平加-O、甘油、羥苯乙酯水溶液中，攪拌至冷凝。2） 乳化劑-OP 為烷基酚聚氧乙烯醚類非離子型表面活性劑。 HLB 為 14.5，是 O/W 型乳化劑。用量一般為油相重量的 510。本品為棕黃色膏狀物，易溶于水，對(duì)皮膚無(wú)刺激性，性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸、堿，對(duì)鹽類較穩(wěn)定。常與其它乳化劑合用，制備 O/W 型基質(zhì)。本品能與含酚羥基的化合物復(fù)合，可能影響乳膏基質(zhì)的穩(wěn)定。例：乳化劑-OP 為主要乳化劑的 O

23、/W 型乳膏基質(zhì) 處方：硬脂酸 114g 蓖麻油 l00g 液體石蠟 114g 三乙醇胺 8ml 乳化劑-OP 3g 羥苯乙酯 1g 甘油 160ml 純化水加至 1000m1 制法：將硬脂酸、蓖麻油、液體石蠟等油相成分混合，甘油、乳化劑-OP、三乙醇胺、純化水等水相成分混合，分別加熱至 80；將油相逐漸加入水相中，攪拌至冷凝，即得 O/W 型乳膏基質(zhì)。 注解：處方中乳化劑-OP 為 O/W 型乳化劑，起主要作用，另有三乙醇胺與部分硬脂酸反應(yīng)生成的有機(jī)銨皂，為 O/W 型乳化劑，二者配合使用可使制得的 乳膏基質(zhì)更加穩(wěn)定。甘油起保濕作用。2.W/O2.W/O型乳化劑型乳化劑二價(jià)、三價(jià)的金屬（如鈣

24、、鎂、鋅、鋁等）氧化物與脂肪酸作用生成多價(jià)皂，其 HLB 6，作為 W/O 型乳化劑。以多價(jià)皂作乳化劑的基質(zhì)油相比例大而較粘稠，新生多價(jià)皂較易形成，基質(zhì)較穩(wěn)定，但耐酸性差。 例：多價(jià)鈣皂為主要乳化劑的 W/O 型乳膏基質(zhì) 處方：硬脂酸 12.5g 蜂蠟 5g 地蠟 75g 單硬脂酸甘油酯 17g 液狀石蠟 410ml 白凡士林 67g 雙硬脂酸鋁 10g 氫氧化鈣 1g 羥苯乙酯 1g 蒸餾水加至 1000g 制法：取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、地蠟在水浴 上加熱熔化，再加入液狀石蠟、白凡士林，雙硬脂酸鋁，加熱至 85，另將氫氧化鈣、羥苯乙酯溶于蒸餾水中，加熱至 85，逐漸加入油相中，邊加邊

25、攪，直至冷凝。 注解：處方中的氫氧化鈣為過(guò)飽和溶液，取上清液加至油相中，則氫氧化鈣與部分硬脂酸作用形成鈣皂，與處方中的鋁肥皂雙硬脂酸鋁一起作為 W/O 型乳化劑。單硬脂酸甘油酯 起輔助乳化作用。即司盤(pán)類，HLB 在 4.38.6 之間，為W/O 型乳化劑。二者均為非離子型表面活性劑，無(wú)毒、中性，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)粘膜與皮膚比離子型乳化劑刺激性小。 均可單獨(dú)用作乳膏基質(zhì)的乳化劑，但為調(diào)節(jié) HLB 而常與其他乳化劑合用，以使基質(zhì)更加穩(wěn)定。能與酸性鹽、電解質(zhì)配伍，但與堿類、重金屬鹽、酚類及鞣質(zhì)均有配伍變化。例：脂肪酸山梨坦為主要乳化劑的 W/O 型乳膏基質(zhì) 處方：?jiǎn)斡仓岣视王?120g 白凡士林 50g

26、 蜂蠟 50g 液狀石蠟 250g 石蠟 50g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯-80 10g 羥苯乙酯1g 純化水加至1000g 制法：將單硬脂酸甘油酯、白凡士林、蜂蠟、石蠟、液狀石蠟、油酸山梨坦加熱水浴加熱75熔化， 保溫在 80； 另將聚山梨酯-80 與羥苯乙酯溶于熱純化水， 并保持 80；在攪拌下將水相加入油相中，攪拌至冷凝。 注釋：處方中油酸山梨坦（span-80）為 W/O 型乳化劑，聚山梨酯-80 為 O/W型乳化劑。前者用量比后者大，故油酸山梨坦為主要乳化劑，二者合用的 HLB約為 7 左右，而且處方中油相的量大于水相，因此制得的是 W/O 型乳膏基質(zhì)。處方中單硬脂酸甘油酯與蜂蠟

27、中的蜂蠟醇均為弱的 W/O 型乳化劑，對(duì)基質(zhì)起穩(wěn)定作用和增稠作用。石蠟與白凡士林用于調(diào)節(jié)基質(zhì)稠度。鯨蠟醇 （cetyl alcohol） 又稱十六醇， 熔點(diǎn) 4550。硬脂醇（stearyl alcohol）又稱十八醇，熔點(diǎn) 5660。二者性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)刺激性，均不溶于水，但有一定的吸水性，吸水后形成 W/O 型乳膏基質(zhì)。十六醇和十八醇用于 O/W 型乳膏基質(zhì)中，起穩(wěn)定與增稠的作用。為單、雙硬脂酸酯的混合物，主要含單硬脂酸甘油酯。本品為白色蠟狀固體，熔點(diǎn)不低于55，HLB 為 3.8，乳化能力較弱，為 W/O型輔助乳化劑。本品不溶于水，能溶于熱乙醇、液狀石蠟、脂肪油與植物油中。常與一價(jià)皂、月桂醇

28、硫酸鈉等 O/W 型乳化劑合用，作乳膏基質(zhì)的穩(wěn)定劑與增稠劑，可以使產(chǎn)品滑潤(rùn)，用量為 3%15%。 （四）附加劑（四）附加劑軟膏劑、乳膏劑中除藥物和基質(zhì)外，還可根據(jù)需要加入一些附加劑，常使用的附加劑有保濕劑、防腐劑、增稠劑、抗氧劑、透皮促進(jìn)劑等。本章節(jié)中主要介紹用于軟膏劑的保濕劑、防腐劑和抗氧劑。 軟膏劑與乳膏劑處方中多含有水分，尤其是 O/W 型乳膏，其外相的水分易蒸發(fā)失散而使軟膏變硬，此時(shí)常需加入一些保濕（humectant）如甘油、丙二醇、山梨醇等，一般用量為 5 20。 軟膏劑與乳膏劑中的水分往往為制劑受到細(xì)菌或霉菌等微生物污染提供條件，添加防腐劑（antiseptic）能夠有效地防止微

29、生物污染而導(dǎo)致的制劑變質(zhì)。選擇防腐劑時(shí)應(yīng)注意各種防腐劑的作用機(jī)理不同、性質(zhì)不同和應(yīng)用范圍不同，可根據(jù)需要使用一種或選用幾種防腐劑混合使用， 選擇的防腐劑應(yīng)對(duì)皮膚組織無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏性、無(wú)毒性。除此之外，防腐劑與處方中成分不應(yīng)有配伍禁忌，在使用前應(yīng)了解防腐劑的抗菌譜， 最低抑菌濃度， 在乳膏劑中使用的防腐劑應(yīng)了解防腐劑在油/水兩相中的分配比例等。常用的防腐劑有羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯銨、溴化烷基三甲基銨、三氯叔丁醇等。 軟膏劑與乳膏劑的酸敗、 變色、 異臭等往往與制劑中的某種成分被氧化有關(guān)，加入一些抗氧劑（antioxidants）能夠提高軟膏劑和乳膏劑的穩(wěn)定性。 抗氧劑可以分

30、為水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑兩類， 選擇水溶性抗氧劑時(shí)應(yīng)注意抗氧劑使用的 pH 環(huán)境，如水溶性抗氧劑亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉適用于偏酸性環(huán)境，而硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉適用于偏堿性環(huán)境。水溶性抗氧劑也可使用 Vitamin C、半胱氨酸、蛋氨酸等，但 Vitamin C 的酸性較強(qiáng)，應(yīng)注意對(duì)制劑的pH 的影響。對(duì)可能發(fā)生酸敗的油脂性基質(zhì)和易氧化的脂溶性藥物應(yīng)選擇油溶性抗氧劑，如叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA） 、二丁甲苯酚（BHT） 、沒(méi)食子酸丙酯（PG） 、Vitamin E 等。在乳膏劑中應(yīng)考慮抗氧劑在油/水兩相中的分配比例，為提高防止氧化的效果也可以混合應(yīng)用兩種以上的抗氧劑，如 BHA 與 BHT

31、 結(jié)合使用，或?qū)⑺苄钥寡鮿┖陀腿苄钥寡鮿┙Y(jié)合使用。卵磷脂可用作維生素 E 抗氧的增效劑， 兩者與抗壞血酸棕櫚酸酯或沒(méi)食子酸丙酯等對(duì)油脂的穩(wěn)定具有更好的作用。使用抗氧劑還應(yīng)注意的是，抗氧劑不應(yīng)與處方中成分發(fā)生配伍禁忌，在使用時(shí)應(yīng)了解抗氧劑的常用濃度。除此之外，輔助抗氧劑通常與抗氧劑聯(lián)合使用，以增強(qiáng)抗氧化的效果。 如金屬離子絡(luò)合劑如依地酸（EDTA） 、枸椽酸、酒石酸、枸椽酸酯、二巰基乙基甘氨酸等。臨床上使用的軟膏劑主要用于治療皮膚局部疾病，如抗感染、消毒、止癢和麻醉等。軟膏劑處方設(shè)計(jì)的目標(biāo)是使藥物能順利從基質(zhì)中釋放，然后達(dá)到局部治療部位發(fā)揮療效，同時(shí)避免藥物通過(guò)皮膚吸收入體內(nèi)。藥物的性質(zhì)、相應(yīng)

32、軟膏基質(zhì)的選擇及附加劑的應(yīng)用均對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生很大的影響。軟膏劑的處方設(shè)計(jì) 1 1基質(zhì)對(duì)藥物的親和力基質(zhì)對(duì)藥物的親和力 藥物基質(zhì)的親和力與藥物的釋放速度成反比。藥物必須從基質(zhì)中釋放到皮膚， 才能透過(guò)皮膚吸收， 這就要求基質(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大，否則將影響到藥物的釋放，從而影響藥物的吸收。如醋酸氟輕松不溶于水，處方中以丙二醇作為溶劑制成O/W型乳膏，當(dāng)藥物完全溶解及其濃度近于飽和時(shí)，藥物的釋放速率最大。增加丙二醇的用量，可增大丙二醇與藥物的親和力，則藥物的釋放速率降低。在不同類型的基質(zhì)中，脂溶性藥物釋放的快慢一般為O/W型W / O型類脂類烴類 2 2基質(zhì)類型的選擇基質(zhì)類型的選擇 皮膚外層角蛋

33、白或其降解產(chǎn)物具有與水結(jié)合的能力， 稱為水合作用。它是影響藥物透過(guò)皮膚的重要因素之一。使用不同類型的基質(zhì)，對(duì)于皮膚水合作用有較大的影響，從而影響藥物透過(guò)皮膚。水合作用能引起角質(zhì)層細(xì)胞的膨脹，使角質(zhì)層結(jié)構(gòu)變得疏松， 提高藥物在角質(zhì)層的可通透性， 從而大大增加透過(guò)皮膚的藥物量，提高藥物的透皮速率。當(dāng)角質(zhì)層水含量由 10增加到 50以上時(shí)，滲透性可增加 45 倍。 通?；|(zhì)對(duì)角質(zhì)層的水合作用大小為烴類類脂類 W / O型O/W型，水溶性基質(zhì)的封閉性最差，由于其親水性強(qiáng)，無(wú)法阻止皮膚水分蒸發(fā)，反而可使角質(zhì)層脫水。 選擇基質(zhì)還應(yīng)考慮到疾病的要求。油脂性基質(zhì)能在皮膚上形成封閉的油膜，對(duì)皮膚有較好的保護(hù)和潤(rùn)

34、滑作用，但不易洗除；水溶性基質(zhì)易洗除，能與水性物質(zhì)或滲出液混合，藥物釋放快，可用于濕潤(rùn)的或糜爛的創(chuàng)面，但因其吸濕作用，不宜用于肥厚、苔蘚化的皮膚疾患，以免疾患處更加干燥。而對(duì)于釋藥快，易洗除的乳膏劑來(lái)說(shuō)，因?yàn)闀?huì)使吸收的分泌液重新透入皮膚而產(chǎn)生“反向吸收”導(dǎo)致癥狀惡化，所以不適用于分泌物較多的皮膚疾病。藥物的溶解度 油水分配系數(shù) 藥物相對(duì)分子質(zhì)量 乳化劑是影響乳膏質(zhì)量與穩(wěn)定性的主要因素，選擇乳化劑時(shí)可根據(jù)乳膏基質(zhì)類型選擇適宜 HLB 的乳化劑， 即要制備O/W型乳膏應(yīng)選用HLB值818的乳化劑，制備W / O型乳膏應(yīng)選用HLB值38的乳化劑。當(dāng) HLB 不適宜或?yàn)榱颂岣呷楦嗷|(zhì)的穩(wěn)定性時(shí)可以選用

35、混合乳化劑?；旌先榛瘎┑?HLB 可按乳劑的混合乳化劑 HLB 計(jì)算方法計(jì)算。 透皮促進(jìn)劑(Penetration enhancers)能夠通過(guò)不同的作用機(jī)理改變皮膚的通透性、 幫助藥物擴(kuò)散進(jìn)入皮膚， 明顯增加透過(guò)皮膚的藥物量和提高藥物的透皮速率，已在經(jīng)皮給藥制劑中廣泛使用。常用的透皮促進(jìn)劑有：有機(jī)溶劑類：乙醇、丙二醇、二甲基亞砜等月桂氮卓酮及其同系物揮發(fā)油：樟腦、薄荷醇、檸檬烯等脂肪酸：油酸、亞油酸等。在使用過(guò)程中，應(yīng)注意長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)角質(zhì)層有破壞作用或?qū)ζつw有刺激性等副作用。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)第九章經(jīng)皮給藥制劑中有關(guān)透皮促進(jìn)劑的介紹。 軟膏劑的制備方法有研和法、熔和法，乳膏劑的制備方法為乳化法。1研

36、和法研和法 基質(zhì)為油脂性的半固體和液體組成時(shí)， 在常溫下通過(guò)研磨，使基質(zhì)能與藥物均勻混合者可采用研和法。對(duì)熱不穩(wěn)定和不溶于基質(zhì)的藥物，可采用此法制備。 制備時(shí)， 一般采用等量遞加法將藥物與基質(zhì)混合， 研勻至取少許涂布于手臂上無(wú)顆粒感覺(jué)即得。此法適用于少量軟膏的制備，可用軟膏刀在陶瓷或玻璃的軟膏板上調(diào)制，當(dāng)有液體組分時(shí)可在乳缽中研磨制得；大量生產(chǎn)時(shí)采用機(jī)械研和法。軟膏劑的制備與處方舉例2熔和法熔和法 由熔點(diǎn)高的組分組成的軟膏基質(zhì)，在常溫下不能均勻混合，須用此法。制備時(shí)一般先將熔點(diǎn)較高的基質(zhì)如蜂蠟 （6267） 、 石蠟 （4858） 、 硬脂酸 （5560）等先熔化，再加入熔點(diǎn)較低的成分，最后加

37、入液體成分?；|(zhì)全部溶化混勻后，用多層紗布趁熱過(guò)濾去除雜質(zhì)。將藥物溶解或混懸其中，并不斷攪拌直至冷凝。也可通過(guò)膠體磨或三滾筒軟膏研磨機(jī)進(jìn)行研磨，使軟膏均勻、細(xì)膩、無(wú)顆粒感。采用熔和法時(shí)還需注意：冷卻速率不能太快，以免基質(zhì)中高熔點(diǎn)組分呈塊狀析出冷凝成膏狀后應(yīng)停止攪拌，以免帶入過(guò)多氣泡對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性成分應(yīng)在低于其分解或揮發(fā)的溫度時(shí)加入。3 3乳化法乳化法 此法適合于制備乳膏。 將處方中的油脂性和油溶性成分一起加熱至75左右成油溶液；另將水溶性成分加熱至 75左右成水溶液。相混合，室溫下攪拌至冷凝，質(zhì)量檢查再分劑量就成軟膏劑。兩相同時(shí)混合時(shí)，多數(shù)情況下連續(xù)相加到分散相中，如制備 O/W 型乳膏基質(zhì)時(shí)，水相在攪拌下緩緩加到油相內(nèi)，開(kāi)始時(shí)水相的量低于油相，先形成 W/O 型乳液，當(dāng)更多水加入時(shí)，乳液粘度繼續(xù)增加，直到W/O 型乳液水相的體積增加到最大限度，超過(guò)此限，乳液粘度降低，發(fā)生轉(zhuǎn)型而成為 O/W 型乳液，使內(nèi)相（油相）更細(xì)地分散，冷凝后形成 O/W 型乳膏基質(zhì)。 此法制得的軟膏均勻細(xì)膩