主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

1、122022-3-5第五章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子石艷春石艷春 鄭源強(qiáng)鄭源強(qiáng)32022-3-5知識(shí)要點(diǎn) MHC是參與免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)的是一個(gè)基因家族。MHC通過其編碼的MHC分子參與免疫細(xì)胞的發(fā)育分化、免疫細(xì)胞的識(shí)活化及免疫應(yīng)答。4學(xué)習(xí)目標(biāo)l通過本章學(xué)習(xí)，應(yīng)當(dāng)掌握MHC及其編碼分子的結(jié)構(gòu)、特征及其生物學(xué)功能。l了解MHC及其編碼分子與臨床的關(guān)系。5前前 言言6 * 組織相容性抗原組織相容性抗原/移植抗原：移植抗原： 代表個(gè)體組織特異性的抗原。代表個(gè)體組織特異性的抗原。 * 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原 (major histocompatibility antigen)：

2、引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原，引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原， 或稱或稱MHC分子分子 * 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex,MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因群。編碼主要組織相容性抗原的基因群。7 人類人類MHC = HLA復(fù)合體復(fù)合體 編碼產(chǎn)物：人類編碼產(chǎn)物：人類MHC 分子分子 HLA (human leukocyte antigen) 小鼠小鼠MHC =H-2復(fù)合體復(fù)合體 : 編碼編碼H-2抗原?？乖?。8* 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibili

3、ty complex, MHC): 是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群緊密連鎖的基因群,其編碼的產(chǎn)物是參與抗其編碼的產(chǎn)物是參與抗原提呈和原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。9 HLA復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂, 有有224個(gè)基因座，全長(zhǎng)個(gè)基因座，全長(zhǎng)3600kb。 按基因排列分布分為：按基因排列分布分為： MHC-、三類基因區(qū)。三類基因區(qū)。 按其產(chǎn)物的功能分為：按其產(chǎn)物的功能分為： 經(jīng)典經(jīng)典MHC-、類基因類基因 免疫功能

4、相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因 免疫無關(guān)基因免疫無關(guān)基因第一節(jié)第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體10MHC的基因結(jié)構(gòu)的基因結(jié)構(gòu)11DP DQ DR 補(bǔ)體補(bǔ)體 B C A HLA II類類 HLA III類類 HLA I 類類 Human MHC經(jīng)典的經(jīng)典的HLA基因基因121經(jīng)典經(jīng)典HLA類基因（類基因（ HLA-a基因基因 ） * 包括包括HLA-B、-C、-A三個(gè)基因座。三個(gè)基因座。2經(jīng)典經(jīng)典HLA類基因類基因 * 包括包括HLA-DP、-DQ、-DR三個(gè)亞區(qū)。三個(gè)亞區(qū)。 * 編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（、）分子。）分子。3. HLA 類基因類基因 *C4、Bf、C2及

5、及TNF等的編碼基因等的編碼基因13（一）高度多態(tài)性（一）高度多態(tài)性(polymorphism)1HLA多態(tài)性的形成機(jī)制多態(tài)性的形成機(jī)制 （1）復(fù)等位基因（）復(fù)等位基因（multiple allele） （2）共顯性遺傳）共顯性遺傳多態(tài)性多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基：指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型。因座位有兩種以上基因型。MHC的遺傳特征的遺傳特征14截止截止2012年年10月月1516172HLA多態(tài)性的意義多態(tài)性的意義 * 利于群體適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境改變，從而維持利于群體適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境改變，從而維持種群的種群的 生存。生存。 * 個(gè)體遺傳標(biāo)志個(gè)體遺傳

6、標(biāo)志可用于個(gè)體識(shí)別?？捎糜趥€(gè)體識(shí)別。 * 無關(guān)個(gè)體無關(guān)個(gè)體 1/109不利于尋找同種移植物不利于尋找同種移植物供者。供者。18（二）單體型遺傳（二）單體型遺傳 單體型單體型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段：連鎖于同一染色體片段上的等位基因組成，也稱單元型遺傳。上的等位基因組成，也稱單元型遺傳。 HLA單體型遺傳：?jiǎn)误w型遺傳：HLA復(fù)合體乃緊密連鎖的復(fù)合體乃緊密連鎖的基因群基因群, 其作為整體由親代遺傳給子代。其作為整體由親代遺傳給子代。 意義：可用于選擇移植供者意義：可用于選擇移植供者 血緣關(guān)系和親子鑒定。血緣關(guān)系和親子鑒定。19202122 連鎖不平衡：群體中各連鎖不平衡：群體中

7、各HLA等位基因非隨等位基因非隨機(jī)地組成單體型的現(xiàn)象。機(jī)地組成單體型的現(xiàn)象。 A1、B8 0.019（統(tǒng)計(jì)）（統(tǒng)計(jì)） 0.088（實(shí)際）（實(shí)際）（三）連鎖不平衡（三）連鎖不平衡23一、一、MHC分子的分布分子的分布 MHC類分子廣泛分布于體內(nèi)所有有核細(xì)胞表面，包括網(wǎng)織紅細(xì)胞和血小板。 MHC類分子主要分布于抗原提呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞）和活化的T細(xì)胞的表面。 MHC 類分子主要是一些存在于血清及其他體液中的可溶性分子。第二節(jié)第二節(jié) MHC編碼的分子編碼的分子24二、二、MHC分子的結(jié)構(gòu)分子的結(jié)構(gòu)251、經(jīng)典、經(jīng)典HLA-類分子的類分子的鏈鏈HLA-I類分子類分子分子結(jié)構(gòu)分

8、子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū) (2) Ig樣區(qū)樣區(qū) (3) 跨膜區(qū)跨膜區(qū) (4) 胞漿區(qū)胞漿區(qū)組織分布組織分布：所有有核細(xì)胞表面所有有核細(xì)胞表面262、經(jīng)典、經(jīng)典HLA-II類分子類分子分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū) (2) Ig樣區(qū)樣區(qū) (3) 跨膜區(qū)跨膜區(qū) (4) 胞漿區(qū)胞漿區(qū)組織分布組織分布：專職抗原提呈細(xì)胞專職抗原提呈細(xì)胞活化活化T細(xì)胞細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞等胸腺上皮細(xì)胞等 27抗原肽抗原肽-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物28MHC分子的肽結(jié)合槽分子的肽結(jié)合槽2930 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ)* 錨著位錨著位 與與MHC結(jié)合成復(fù)合物的

9、抗原肽往往帶有兩個(gè)或結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上專司與兩個(gè)以上專司與MHC分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的位點(diǎn)，分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的位點(diǎn)，稱為錨著位。稱為錨著位。* 錨著殘基錨著殘基 抗原肽該位置的氨基酸殘基稱為錨著殘基?？乖脑撐恢玫陌被釟埢Q為錨著殘基。3132錨著殘基錨著殘基錨著殘基錨著殘基“pocket”33MHC與抗原肽形成復(fù)合物與抗原肽形成復(fù)合物34Y：酪氨酸：酪氨酸 V：纈氨酸：纈氨酸 I：異亮氨酸：異亮氨酸 L：亮氨酸：亮氨酸 F：苯丙氨酸：苯丙氨酸35共有基序與錨著殘基共有基序與錨著殘基(MHC類分子類分子)36共有基序與錨著殘基共有基序與錨著殘基(MHC類分子類分子)3

10、7* 抗原肽與抗原肽與MHC分子相互作用及其意義：分子相互作用及其意義：1 ）抗原肽借助錨著殘基與）抗原肽借助錨著殘基與MHC分子抗原結(jié)合槽分子抗原結(jié)合槽結(jié)合；結(jié)合； 2）不同）不同MHC等位基因產(chǎn)物，其抗原結(jié)合槽存在等位基因產(chǎn)物，其抗原結(jié)合槽存在差異，從而決定其選擇性結(jié)合不同的抗原肽；差異，從而決定其選擇性結(jié)合不同的抗原肽； 3）能夠與同一型）能夠與同一型MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨分子結(jié)合的抗原肽，其錨著位和錨著殘基往往相同或相似。著位和錨著殘基往往相同或相似。38抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)1）相對(duì)選擇性：特定的）相對(duì)選擇性：特定的MHC分子憑借所需要的錨著

11、分子憑借所需要的錨著殘基選擇性結(jié)合抗原肽，使二者的結(jié)合具有一定程殘基選擇性結(jié)合抗原肽，使二者的結(jié)合具有一定程度的專一性。度的專一性。2）兼容性：一種類型的）兼容性：一種類型的MHC分子可識(shí)別并結(jié)合含有分子可識(shí)別并結(jié)合含有共同基序的一群抗原肽。共同基序的一群抗原肽。3）決定個(gè)體對(duì)抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異性）決定個(gè)體對(duì)抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異性 * 不同不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；提呈同一抗原分子的不同表位； * 同一同一MHC與不同抗原肽結(jié)合親合力不同。與不同抗原肽結(jié)合親合力不同。39三、三、MHC分子的免疫功能分子的免疫功能（一）抗原加工與提呈（一）抗原加工與提呈* MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇

12、性結(jié)合抗原肽分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽復(fù)合物抗原肽復(fù)合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。 404142（二）參與（二）參與T細(xì)胞分化發(fā)育及細(xì)胞分化發(fā)育及MHC限制性與限制性與中樞耐受中樞耐受1. 參與參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化、發(fā)育細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化、發(fā)育2. T細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用的MHC分子限制性分子限制性3. 參與中樞耐受的建立參與中樞耐受的建立43 T細(xì)胞在胸腺的分化細(xì)胞在胸腺的分化4445（三）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答（三）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免

13、疫應(yīng)答1、補(bǔ)體成分2、調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性3、參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控46 MHC的調(diào)控的調(diào)控NK細(xì)胞功能細(xì)胞功能47一、一、HLA與器官移植與器官移植 * 供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。二、二、HLA表達(dá)異常與臨床疾病表達(dá)異常與臨床疾病 * 多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺如； * 自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原。第三節(jié)第三節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)48三、三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián) * 攜帶某一HLA型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎)。四、四、HLA與法醫(yī)與法醫(yī) * HLA型別分析應(yīng)用于個(gè)體識(shí)別和親子鑒定。五、五、HLA的其他臨床意義的其他臨床意義 * HLA與輸血 * HLA與母胎關(guān)系49HLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián)502022-3-5本章小結(jié)與知識(shí)拓展本章小結(jié)與知識(shí)拓展 HLA表現(xiàn)為多基因性，即HLA復(fù)合體由經(jīng)